ÇOCUKLARDA HIV ve AIDS. Prof.Dr.Solmaz Çelebi Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Transkript

1 ÇOCUKLARDA HIV ve AIDS Prof.Dr.Solmaz Çelebi Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

2 HIV VE AIDS İnsan bağışık yetmezlik virüsü (HIV- Human Immunodeficiency Virus) Edinsel bağışık yetmezlik sendromu etkeni (AIDS-Acquired Immunodeficiency Syndrome)

3 HIV VE AIDS 1982 ilk olarak AIDS terimi kullanıldı 1983 Virus izole edildi ve tiplendirildi 1980 lerin başı ve ortası İlk eylemler: sivil toplum örgütleri ortaya çıktı 1985 HIV antikor testi bulundu 1980 lerin ortası 50 den fazla ülke sınır kontrol önlemleri aldı 1987 İlk FDA onaylı ilaç, AZT 1980 lerin sonu WHO dünya AIDS haritası çıkardı

4 Tüm dünyada AIDS epidemisi Tüm dünyada 35 milyon HIV/AIDS li kişi var 2.1 milyon kişi ( i çocuk) yeni enfekte 1.5 milyon kişi AIDS nedeniyle ölüm

5 HIV enfeksiyonuna Global bakış

6

7

8 Çocuklarda AIDS e bağlı ölüm, Year This bar indicates the range

9

10

11

12 RETROVİRÜSLER Alt aile Virüs Diğer adları Onkovirüsler Lentivirüsler HTLV-I HTLV-II HIV-I HIV-2 İnsan T hücresi lösemi virüsü tip I veya ATLV-I İnsan T hücresi lösemi virüsü tip II HTLV-III veya LAV-1 HTLV-IV veya LAV2 Spumavirüsler İnsan köpüksü virüsü (Human foamy virus) İnsan spuma-retrovirüs, İnsan sinsityum virüsü (Human syncytium virus)

13 HIV-1 HIV-2 Virüsün kaynağı Şempanze SIV Sooty mangabey SIV Dağılım Tüm dünyada Batı Afrika,Hindistan Bulaşma Vertikal geçiş (ART siz) Cinsel ilişki,kan transfüzyonu,vertikal, kontamine iğne %25-35 <%4 Cinsel ilişki,vertikal, kan transfüzyonu,daha düşük geçiş oranı Klinik Klasik Aynı,progresyon daha yavaş

14 Konak hücrede çoğalabilmek için DNA genomuna ihtiyacı vardır nm çaplı lipid zarf Protein yapıdaki çekirdek, pozitif kutuplu, 7-11 kb iki adet,tek zincirli RNA içerir Çekirdekteki iki trna,proteaz,ters transkriptaz, integraz enzimleri Viral replikasyon Glikoprotein çıkıntılar Hedef hücre reseptor ve ko-reseptörleri ile etkileşir Virüs hücre içine girdikten sonra viral tek sarmallı RNA dan lineer Çift sarmallı DNA (provirüs) viral ters transkriptaz ile yapılır Integraz enzimi ile provirüs konak hücre genomuyla birleştirilir Bu enzim viral partikül üretimi içinde gereklidir

15 Gag geni çekirdek kabuk proteinini kodlar (p24),matriks proteini (p17) Pol geni polimeraz,rnaaz,entegraz,proteaz Env geni gp160 (gp120 ve gp41 oluşur) Tat geni aynı proviral DNA veya hücre DNA sında bulunan diğer genlerin transkripsiyonunun aktive edilmesi MHC sınıf I protein sentezini de baskılayarak sito-toksik T hücrelerinin HIV enfekte hücrelerin öldürme yeteneğini azaltır 6 düzenleyici gen VIF,TAT,VPR,REV,NEF,VPU (nonprimat retrovirüslerde bulunmaz,viral replikasyon ve patogenezde etkili proteinleri kodlarlar)

16 PATOGENEZ HIV CD4 reseptörü Virüs içeriğinin salınımı

17

18 PATOGENEZ CD4 hücrelerdeki azalma ve bozukluklar CD8 T hücrelerinde görülen bozukluklar B hücrelerinde görülen bozukluklar Sitokinlerin etkileri Monosit ve makrofajlarda görülen bozukluklar Doğal öldürücü hücrelerde görülen bozukluklar

19 HIV enfeksiyonu sırasında oluşan immünolojik bozukluklar T lenfositler CD4+ lenfositlerin fonksiyon kaybı (erken) CD4+ lenfosit sayısında azalma (geç) Mitojenlere proliferasyon cevabında azalma IL-2 ve IFN-gama sentezinde azalma İnositol yolu ile defektif sinyal iletimi Hücre içi Ca düzeyinin kronik artışı Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonunun azalması veya kaybı CD8 aracılığıyla oluşan sitotoksik cevabın bozulması

20 B Lenfositler Poliklonal aktivasyon Hipergamaglobulinemi (IgG,A,M ve D) Serum immün kompleks düzeyinde artış Otoantikor oluşumu Yeni antijenlere karşı azalan antikor cevabı IgG2 sınıf antikorlarında azalma IgE ile oluşan allerjik reaksiyonlarda artış

21 Diğer Anormallikler Antijen sunucu hücrelerin aktivitelerinin bozulması Anormal monosit/makrofaj fonksiyonu NK hücre fonksiyon kaybı IFN-alfa düzeylerinde artış Anti-lenfosit antikorların ortaya çıkması Beta-2 mikroglobulin ve alfa-1 antitripsin düzeylerinde artış Serum tiroglobulin düzeyinde azalma

22 Bulaş Yolları Kan ve kan ürünleri transfüzyonu Organ/doku transplantları yoluyla Kontamine iğne ucu Perinatal bulaşma Cinsel ilişki yoluyla

23 HANGİ DURUMLARDA BULAŞMAZ? HIV, açık havaya maruz kaldığında uzun süre yaşayamaz Isı, kuruluk, sabun, deterjan virüsü tahrip eder Aynı ortamı paylaşmakla, kalabalık mekanlarda bulunmakla Herkese açık tuvalet, sauna, havuz ve duşları kullanmakla Aynı tabağı, bardağı, çatalı, kaşığı kullanmakla Deri bütünlüğü bozulmamışsa Dokunmakla, yanak veya el öpmekle, Sarılmakla, kucaklaşmakla, el sıkışmakla Sivrisineklerin, böceklerin ısırmasıyla bulaşma olmaz

24 Bulaşma Yolları Enfekte çocukların büyük bir kısmı (%90) virüsü perinatal (vertikal) yolla alırlar Vertikal yolla bulaşma, gebelik, doğum sırasında ve anne sütü ile beslenme sırasında oluşur Tedavisiz,anne sütü almayanlarda perinatal geçiş %15 30 arasındadır (Avrupa ve ABD) Anne sütü ile beslenen Sahraaltı Afrika da perinatal geçiş %25-45 Anne sütü ile beslenme bulaşma riskini %5 20 artırır ABD ve Avrupa da profilaktik antiretroviral tedavi protokolü ile vertikal HIV-1 geçiş oranları <%2 ye düşürülmüştür

25 In utero transplasental yolla geçiş %25 45 Intrapartum maternal kanla geçiş %65 70 Postpartum anne sütü ile geçiş %12-15

26 Vertikal Geçişi Etkileyen Faktörler Yüksek maternal HIV RNA seviyesi (en önemli belirleyici faktör) Düşük maternal CD4+T-lenfosit sayısı Koryoamnionit Maternal vitamin A eksikliği ve malnütrisyon Eşlik eden cinsel yolla geçen hastalık varlığı Antiretroviral tedavi alıp almaması Annede ilerleyici AIDS olması Intrapartum kanama (uterin kontraksiyonlara bağlı maternofetal mikrotransfüzyonlar) Vajinal doğum (fetüs ya da bebeğin enfekte maternal sekresyonlara maruziyeti)

27 Vertikal Geçişi Etkileyen Faktörler İyatrojenik ya da başka yolla membran rüptürü (asendan enfeksiyon) Membran rüptür zamanının 4 saatten fazla olması Fetal skalp monitorizasyonu Epizyotomi Prematüritede risk, term yenidoğandan fazla Sezaryenla doğum geçiş riskini azaltır (HIV viral yük>1000 kopya/ml) CCR5 kemokin koreseptör eksikliği (%10 Avrupalılarda,%20 Aşkenazi Yahudilerinde ) koruyucudur

28 Maternal Geçiş ART yokluğunda vertikal geçiş %16-40 AZT profilaksisi ve HAART gebelerde kullanılması ile perinatal HIV geçişi %5-6 Viral yükün tespit edilebilirliği %2

29 Anne Sütü ile Geçiş Risk %14 serokonversiyon doğumdan önce ise Risk %29 serokonversiyon emzirirken oluşursa İlk 6 ay içinde en yüksek, sonrasında anne sütü ile beslenme olduğu sürece risk vardır Riski artıran faktörler; Mastit/meme absesi Yüksek plazma viral yükü Bebekta oral kandidiyazis Karışık beslenme (anne sütü dahil)

30 Formül mama kime önerilebilir? WHO AFASS ÖNERİLERİ United Nations SCN News May 1991 A-ffordable (UĞRAŞABİLİRSE) F-easible (OLANAKLARI VARSA) A-cceptable (KABUL EDERSE), S-ustainable (SÜRDÜREBİLİRSE) S-afe (GÜVENİLİRSE) Aksi takdirde sadece anne sütü önerilmeli karışık beslenme önerilmemelidir Use my picture if it will help, I don t want other people to make the same mistake.

31 Transfüzyon Yoluyla Bulaşma Kan ve kan ürünleriyle bulaşma oranı %90 ın üzerindedir Mart 1985 e kadar HIV antikor testleri mevcut olmadığından vericilerden alıcılara özellikle Hemofili hastalarına yüksek oranda bulaşmalar gerçekleşmiştir ABD de 8000 civarında hemofili hastasına 1985 e kadar HIV pozitif koagülasyon faktörü verilmiştir

32 Transfüzyon HIV antikor testi pozitifleşmemiş yeni enfekte olmuş kan vericileri problem yaratır (6-12 haftalık pencere dönemi)

33 Sağlık Personeline Bulaş Yolları Perkütan,mukoza membranı,kutanöz yaradan geçebilir Tükrük, gözyaşı,semen canlı HIV partikülleri taşır fakat nazokomiyal bulaştırıcılık yapmaz HIV kontamine kan taşıyan iğne ucu ile perkütan yaralanmada risk %0.3 olarak bildirilmiştir Kutanöz ve mukoza membranından geçiş riski %0.09 olarak bildirilmiştir Kutanöz geçiş için deri bütünlüğünün bozulması gerekir (egzema,deri çatlağı,abrazyon vb.) HIV idrar ve terde saptanamamıştır Dışkıdan izolasyonu oldukça zordur

34 YARA DEZENFEKTANLA TEMİZLENİR (ALKOL) KAYNAĞIN HIV ve HEPATİT B DURUMU <4 SAAT İÇİNDE! NEGATİF PROFİLAKSİYE GEREK YOK POZİTİF ART TEDAVİSİNİ 1 SAAT İÇİNDE BAŞLA (4 HAFTA DEVAM ET) (EN GEÇ 6 SAAT) 4-6 HAFTA,12 HAFTA,6 AY ELISA,WESTERN BLOT TESTİ YAP! Hızlı test yapılamazsa ya da kaynak HIV antikoru + ise ART başla. ART (ZDV) %79 oranında serokonversiyonu azaltır. Düşük risk ZDV+3TC,stavudin+3TC Yüksek risk ZDV+3TC+PROTEAZ İNH.(ATAZANAVİR,NEVFİNAVİR)

35 Temas sonrası Profilaksi için 2 ilaçlı Tedavi Öncelikli Zidovudin (Retrovir, AZT ) + Lamivudine (Epivir, 3TC) Zidovudin (Retrovir, AZT ) + Emtricitabine (Emtriva,FTC) Tenofovir (Viread,TDF) + Lamivudine (Epivir, 3TC) Tenofovir (Viread,TDF) + Emtricitabine (Emtriva,FTC) Alternatif Lamivudine (Epivir, 3TC) + Stavudine (Zerit,d4T) Emtricitabine (Emtriva,FTC) + Stavudine (Zerit,d4T) Lamivudine (Epivir, 3TC) + Didanosine (Videx, ddl) Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis; CDC, MMWR 2005

36 Temas sonrası Profilaksi için >3 ilaçlı Tedavi Zidovudine (Retrovir ) 2x300 mg / 3x200 mg + Lamivudine (Epivir ) 2x150 mg + Lopinavir/ritonavir (Kaletra ) 200/50, 2x2 tablet Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis; CDC, MMWR 2005

37 <18 AY ÇOCUKLAR AIDS TANI KRİTERLERİ HIV enfekte anneden doğan ya da HIV seropozitif olduğu düşünülen çocukta; *En az iki ayrı kan ya da doku örneğinde (kordon kanı hariç, maternal kan ile kontamine olmuştur) bir ya da daha fazla aşağıdaki testlerin + olması: HIV PCR,HIV antijeni (p24) YA DA 1987 CDC AIDS tanı kriterlerine uyan bulgu ve belirtiler YA DA HIV antikoru + olup;hücresel ve hümoral immun yetmezliği kanıtlanan (başka bir nedeni olmayacak) ve semptomları HIV enfeksiyonu ile uyumlu vakalar >18 AY ÇOCUKLAR Tekrarlanan ELISA ya da WESTERN BLOT ile HIV seropozitifliği YA DA. 18 aydan küçük çocuklar için bahsedilen kriterlerden herhangi birinin gerçekleşmesi *özellikle 2 hafta ve altında şu anda yapılan testlerin hiçbirinin duyarlılık ve özgüllüğü %100 değildir.

38 DNA PCR RNA PCR p24 Antijeni HIV enfekte bebeklerde hızlı, güvenilir bir test (özellikle <18 ay) Duyarlılık 2. günde %38, 2.haftada %93 >1 yaş duyarlılık %90-100, özgüllük % HIV enfekte anneden doğan bebekte doğumda, 4-6. haftada,8-16. haftada tekrarlanmalı Kord kanı kullanılmamalı Özgüllük DNA PCR ile eşit,duyarlılık eşit ya da daha fazla bulunmuştur Bebek ART alırken duyarlılık azalabilir Yüksek plazma HIV-1 RNA yükü olanlarda ART tedavisine rağmen RNA PCR duyarlılığı vardır HIV major çekirdek proteini İlk 6 ay duyarlılık düşük oranda (Uganda Çalışması %6-53) Antikorla bağlı p24 antijenini saptayamaz Duyarlılığı az olduğundan bebeklerde tanı için kullanımı önerilmez

39 TEST TÜRLERİ Duyarlılık Zaman Avantajlar Dezavantajlar Antikor testi (ELISA/Western blot) +++ Saat Duyarlı,takip için uygun p24 antijen testi + Saat Ucuz ve kantitatif Transplasental geçişli maternal antikorlar bebeklerde yanlış pozitif sonuçlara yol açar Düşük duyarlılık,hayatın ilk haftasında yanlış pozitif sonuçlar verir Immun kompleks ayrıştırılmış p24 testi ++ Saatler p24 testinden daha duyarlı, kantitatif Orta derecede duyarlı, tekrarı zor, hayatın ilk haftasında yanlış pozitif sonuç verir Kültür +++ Haftalar Duyarlı,özgüllük yüksek,antiviral duyarlılık ölçülebilir, genotipik ve fenotipik analiz yapılabilir Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) +++ Günler Duyarlılık kültürle aynı,daha hızlı, daha ucuz ve kantitatif Tamamlanması haftalar alır,eğitilmiş personel ihtiyacı,araştırmalarda kullanımı kullanımını sınırlar Yanlış pozitif sonuçlar,antiviral duyarlılık ve virus fenotipi hakkında sınırlı bilgi verir

40 Başlangıç Yaşı Annenin Durumu <2 hafta Maternal HIV durumu bilinmiyor Test Test Takvimi Yorumlar EIA/Western blot (annede ya da çocukta) Hemen Eğer pozitifse ileri inceleme yapılmalı Anne HIV pozitifse PCR (ya da kültür) Doğumda, 4 6 hafta, ve 8 12 (16) hafta testi tekrarla *anne sütü almayanlarda **anne sütü alanlarda süt kesildikten ancak 6 ay sonra testler negatif çıkarsa enfekte değildir PCR ve kültür eşit duyarlılıktadır. *Negatif PCR :4 6 haftada ve 8 12 haftada çocuğun enfekte olmadığının kanıtıdır 2 hafta-6 aylık Maternal HIV durumu bilinmiyor EIA/Western blot (annede ya da çocukta) Hemen Eğer pozitif ise bir sonraki adım çocuğun enfekte olup olmadığını değerlendirmektir Anne HIV pozitifse PCR (ya da kültür) İlk visitte, 4 6 aylıkken 4 hafta ara ile 2 PCR yapılmalı,4 ay ve üzerinde 1 kez yeterli

41 Başlangıç Yaşı 6-15 aylık Annenin Durumu Maternal HIV durumu bilinmiyor Test Test Takvimi Yorumlar EIA/ Western blot (annede ve çocukta) Hemen Test pozitifse bir sonraki aşamaya geç Anne HIV pozitifse EIA/ Western blot, ve PCR (ya da kültür) EIA/Western blot ve PCR/kültür hemen; her 3 ayda bir EIA negatif oluncaya kadar devam et EIA enfekte olmayan çocukta ortalama 10 aylıkken negatifleşir PCR PCP profilaksi ihtiyacı için ve ART için yapılmalı EIA/Western Blot negatifleşmezse (15-18 aya kadar) çocuk enfekte olmuştur >15 aylıksa Tüm riskli çocuklar EIA/ Western blot Öncelikle tarama sonra doğrulama için 2. kez yapılır EIA/Western blot >15 ay yeterlidir Pozitiflik enfeksiyonu gösterir LAB hatasını dışlamak için test tekrarlanmalıdır

42 13 Yaş Altı Çocuklarda Güncellenmiş CDC Pediatrik HIV Klinik Sınıflandırması KLİNİK KATEGORİLER Immunolojik Kategori N A B C Belirti ve Bulgu Belirti ve Bulgu Belirti ve Bulgu Belirti ve Bulgu YOK HAFİF ORTA AĞIR 1. Baskılanma yok N1 A1 B1 C1 2. Orta derecede Baskılanma N2 A2 B2 C2 3. Ciddi baskılanma N3 A3 B3 C3

43 13 Yaş Altı Çocuklarda Güncellenmiş CDC Pediatrik HIV İmmunolojik Sınıflandırma Immunolojik Kategori İMMUNOLOJİK KATEGORİLER (CD4 T Lenfosit) <12 AYLIK 1-5 YAŞ 6-12 YAŞ mm 3 % mm 3 % mm 3 % Baskılanma yok Orta derecede Baskılanma Ciddi baskılanma <750 <20 <500 <14 <200 <14

44 HIV Pediatrik Sınıflandırma: Klinik Kategoriler Kategori N: Bulgu yok ya da Kategori A dan 1 klinik bulgu var Kategory A: Aşağıdakilerin 2 tanesi (B ve C Kategori bulguları olmayacak) 1. Lenfadenopati (>=0.5 cm 2 bölgeden fazla,tek bölge ise bilateral) 2. Hepatomegali 3. Splenomegali 4. Dermatit 5. Parotit 6. Tekrarlayan ya da devam eden ÜSYE, sinusit ya da otitis media

45 Kategori B: Orta derecede semptomatik Anemi (<8 g/dl), nötropeni (<1000/ml) ya da >30 gün persiste eden trombositopeni (<100,000/ml) Bakteriyel menenjit, pnömoni, sepsis Orofarengeal kandidiasis >2 ay süren >6 ay çocuklar CMV enfeksiyonu <1 ayda başlayan Kronik ya da rekürren diyare Rekürren HSV stomatit (1 yıl içinde >2 epizod) HSV bronşiti,pnomoni ya da özofajiti (<1 aylık) Herpes zoster >1 dermatom ya da >2 episod, ya da dissemine varisella Toxoplazmoz <1 ay başlangıç Kardiyomiyopati, leiomyosarkom, nocardiosis, nefropati, 1 aydan uzun süren ateş

46 Kategori C: Ciddi Semptomatik (AIDS) Ciddi bakteriyel enfeksiyonlar: çok sayıda ya da rekürren (>2 kültür pozitif enfeksiyonlar 2 yıl içinde), pnömoni, menenjit, septisemi,kemik-eklem enf,iç organ ya da 3. boşluk enf) Kandida: pulmoner ya da özofageal Dissemine coccidioidomycosis, dissemine Histoplasmosis Ekstrapulmoner Cryptococosis, Crypotosporidiosis isosporiosis ile diyare >1 ay süren CMV hastalığı >1 aylık bebeklerde Ensefalopati, PML, malnütrisyon HSV: pnömoni, özofajit >1 aylık PCP, MTB milier ya da ekstrapulmoner, salmonella septisemi, Toxoplazmoz Dissemine atipik tuberküloz hastalığı Maligniteler: Kaposi sarkomu, lenfoma

47 KLİNİK BULGULAR Vertikal geçişli HIV enfeksiyonu genellikle asemptomatik seyreder, neonatal dönemde bulgu vermeyebilir Hastaların %15 inde hızlı progresyon olur,geri kalanı kronik progresif, bir kısmı da erişkin paterni gösterir Ortalama yaşam süresi 10 yıldır Düşük gelirli ülkelerde hastaların yaklaşık %45-90 ı üç yaşına kadar kaybedilir Çocuklar yıllarca asemptomatik kalabilir,örneğin 10 yaşında bir çocukta ya da adolesanda tespit edilmiş fırsatçı bir enfeksiyon sonrası AIDS tanısı konulabilir

48 KLİNİK BULGULAR Konjenital HIV sendromu: mikrosefali, frontal belirginleşme,burun kökünde düzleşme,üçgen filtrum,kısa burun, dudak kenarında kızarıklık Lenfadenopati,hepatosplenomegali,oral kandidiasis,parotit,büyüme geriliği,dermatit P.jirovecii pnomonisi ilk 1 yılda %50 hastada gözlenir

49 NÖROLOJİK BULGULAR KLİNİK BULGULAR Beyin gelişiminde bozukluk Gelişme geriliği Spastisite Patolojik refleksler Distoni Yürüme bozukluğu Konuşma bozukluğu RADYOLOJİK BULGULAR Serebral atrofi (%85 olguda) Bazal gangliyonlarda simetrik kalsifikasyon (%15 olguda) İlerleyici ensefalopati CDC kayıtlarına göre tüm HIV hastalarının %15 inde görülür BOS genelde N,hafif pleositoz,hafif protein Fransız çalışması <1 yaş ensefalopati erişkinden 30 kat Ensefalopati HIV in doğrudan MSS nin enfeksiyonuna bağlıdır Nöropatolojik olarak atrofi,subkortikal enflamasyon,multinükleer dev hücreler,vasküler kalsifikasyon

50

51

52

53 Lenfoid İnterstisyel Pnomoni/Pulmoner Lenfoid Hiperplazi Olguların %20 sinde görülür Klinik kategori B Generalize LAP,hepatosplenomegali eşlik edebilir Bilateral retikülonodüler ve interstisyel infiltrasyon, bazen hiler LAP olabilir Milier tb den:afebril, iyi görünümlü,interstisyel tutulumun daha fazla olması ile ayrılabilir Radyografik değişiklikler 2 ay ya da daha fazla sürer Patogenezden EBV sorumlu tutulmaktadır Spontan remisyon gösterebilir Viral solunum yolu hastalığı ile alevlenebilir Destek tedavisi,kortikosteroid tedavisi

54

55

56 -- PCP LIP KLİNİK AYIRIMI Bulgular LIP-PLH PCP Klinik Akut başlangıç Hayır Evet Ateş Hayır Evet Retraksiyonlar Geç Erken Ral Hayır Evet Hipoksi Geç Erken Çomak parmak Evet Hayır Parotis bezinde büyüme Evet Hayır BAL sıvısı Lenfositten baskın Evet Hayır Nötrofil baskın Hayır Evet

57 P.jirovecii Pnomonisi HAART den önce en sık görülen fırsatçı enfeksiyon >%50 olguda 3-6 ay arası görülür 1 yaşına kadar tanısı alanların %60 ında HIV enfekte hastaların %7-20 sinde PJP ilk başvuruda Düşük CD4 sayısı major risk faktörü LDH>1000 IU/L saptanır

58

59

60

61 Maligniteler Maligniteler %2 oranında görülür Non-Hodgkin lenfoma en sık (Burkitt/immunoblastik tip) EBV? C-myc onkogeni? MSS lenfoması (BT de toksoplazmozla karışır) Leiyomyosarkom (EBV?),leiyomyom (EBV?), Kaposi sarkomu genel populasyondan daha sık görülür Deri,oral mukoza,lenf nodlarını tutabilir

62

63 HEPATİT Bakteriler (MAIC,M.tb,Bartonella) Virüs (hepatit A,B,C,CMV,EBV,HSV,HIV,adenovirüs) Mantarlar (Candida,C.neoformans,H.capsulatum,P.jirovecii) Protozoonlar (T.gondi) Maligniteler (lenfoma,sarkom) İlaçlar (sulfonamidler,art, antimikobakteriyeller, ketokanazol,pentamidin)

64 Hıv enfeksiyonu Besin ihtiyacını artırır Kronik Diyare Fırsatçı Enfeksiyonlar Wasting Syndrom (Kilo kaybı kilo alamama) Malabsorbsiyon sendromları Oral lezyonlar HAART Nutrisyonel destek

65

66 KARDİYOVASKÜLER İleti defektleri Voltaj anormallikleri Disritmiler Ventriküler disfonksiyon Perikardiyal efüzyon Kardiyak arrest Zidovudin (kardiyomiyopati riskini 8.4 kat artırır) Miyokardit (adenovirüs,cmv)

67

68 RENAL Persistan proteinüri en sık Nefrotik sendrom,böbrek yetmezliği Fokal glomeruloskleroz,mezangiyal hipersellülerite İmmun kompleks depolanması Kortikosteroid,siklosporin

69 HEMATOLOJİK Anemi,nötropeni,lökopeni,trombositopeni Normositik,mikrositik,makrositik (zidovudin) anemi Demir eksikliği, kronik parvovirüs enfeksiyonu Lokopeni ilaçlar (AZT,TMP-SMX,gansiklovir) G-CSF fırsatçı enfeksiyonlar Trombositopeni üretim azalması,ömür kısalır,antiplatelet antikorlar, Tedavide: kortikosteroid,ivig,splenektomi,rituximab

70 DERMATOLOJİK Bakteriyel,viral,fungal,parazitik enfeksiyonlar Enflamatuar,egzamatoid,psöriatik,neoplastik, ilaç hipersensivite reaksiyonları görülür Seboreik dermatit Pruritik papüler erüpsiyon (PPE) derinin kronik lezyonu İlaçlar Kutanöz Kaposi Sarkomu

71

72

73

74

75

76 Parotis bezinde büyüme

77 HAART ÖNCESİ <13 YAŞ HIV ENFEKTE ÇOCUKLARDA ENFEKSİYON İNSİDANSI ENFEKSİYONLAR Olgular/100 Hastayılı Pneumocystis jirovecii pneumonia 6.4 Nontuberculous mycobacterial infection 2.6 Cytomegalovirus disease 2.4 Cryptosporidiosis 1.1 Otitis media 57.0 Upper respiratory infection 47.0 Sinusitis 15.0 Bacterial pneumonia 11.0 Bacteremia 8.2 Herpes zoster 5.0 Varicella 4.7 Urinary tract infection 3.7 Meningitis 1.1 Tuberculosis 1.0

78 ÇOCUKLARDA AIDS E BAĞLI HASTALIKLARIN ORANLARI Enfeksiyon % Pneumocystis jirovecii pneumonia 25 Rekurren bakteriyel enfeksiyon 18 Ösefagiyal ya da pulmoner kandidiyazis 12 CMV hastalığı 8 Mycobacterium avium complex enfeksiyon 7 HSV hastalığı 3 Cryptosporidiosis 2

79 MANTAR ENFEKSİYONLARI Candida Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Aspergillus Coccidioides immitis Özofagus ve pulmoner kandidiazis %2-10 oranında görülür Oral kandidiyazis her evrede görülebilir

80

81

82

83

84

85

86 Kan Akımı Enfeksiyonları HIV enfekte çocuklarda kan akımı enfeksiyonunun en sık nedeni S.pneumoniae dır <36 aylık HIV enfekte çocuklarda yapılan bir çalışmada pnomokoksik kan akımı enfeksiyonu epizodu 100 hasta yılında 11.3 olarak bulunmuştur Bu oran orak hücreli anemili çocuklara göre 3 kat daha fazla bulunmuştur

87 PNÖMONİ Perinatal geçişli HIV enfekte çocukların çoğu ilk olarak akciğer enfeksiyonu ile başvurur PJP,LIP/PLH, bakteriyel pnomoni en sık nedenlerdir S.pneumoniae,H.influenza tip B, K.pneumoniae, P.aeruginosa,M.tuberculosis,RSV,parainfluenza, influenza,adenovirus,cmv,hsv,mantarlar (Candida,C.neoformans,H.capsulatum))

88

89

90

91

92 MSS ENFEKSİYONLARI C.neoformans ileri evre HIV,CD4 KİBAS MİB olmayabilir Hücre sayımı,glukoz,protein normal olabilir Çini mürekkebi,antijen testi,kültür

93 JC virüsü Progresif multifokal lökoensefalopati yapar Konfüzyon, kişilik değişikliği, motor bozukluk, görme bozukluğu Tanıda gecikme birkaç ay içinde ölüme yol açar Sidofovir, HAART

94

95 SEREBRAL TOKSOPLAZMOZ Ateş,baş ağrısı,fokal nörolojik bulgu,konvülziyon,bilinç değişikliği BT,MR çok sayıda etrafı ödemli yuvarlak lezyonlar Çoğunlukla reaktivasyonla gelişir Serolojik testler çoğu kez yardımcı olmaz Ampirik tedaviye cevap vermezse biyopsi MSS lenfoması ile karışabilir

96

97

98 IMMÜN REKONSTÜTÜSYON INFLAMATUAR SENDROMU (IRIS) ART tedavisi sonrası immun sistemin toparlanması sonrası enfeksiyon alanında enflamatuar hücrelerin artışına bağlı olarak enflamatuar yanıt artar

99 HIV HASTALARINDA IRIS KRİTERLERİ Semptomlarda kötüleşme İnflamasyonda kötüleşme HAART başlangıcı ile ilişki olması Yeni bir enfeksiyonun ekarte edilmesi Semptomların başka bir hastalıkla ilişkili olmaması HIV RNA da <1 log 10 azalma CD4>25 hücre Biyopside granülom

100

101

102 Vertikal Geçiş (kısa latent periyot ve hızlı ilerleme) PCP (LIP-PLH İyi prognoz) AIDS tanı yaşı ve klinik prezentasyon KÖTÜ PROGNOZ ENSEFALOPATİ varlığı CD4 sayısında hızlı düşme,viral yük > kopya Erken başlangıçlı belirti ve bulgular

103 Antiretroviral Tedavi

104 Nükleozid (NRTI) ve Nükleotid (NtRTI) Revers Transkriptaz İnhibitörleri NRTI ler HIV tedavisinde birinci sınıf antiretroviral ilaçlardır Viral RNA DNA dönüşümünü inhibe ederler Tenofovir, bulundurduğu fosfat molekülü sayesinde NRTI lerin aktivasyonu için gerekli olan fosforilasyon basamağını atlar (NtNRTI) İlk basamak tedavide genellikle bu grup ilaçtan iki adet kullanılır

105 Nükleozid (NRTI) ve Nükleotid (NtRTI) revers transkriptaz inhibitörleri İsim Formülasyon Pediatrik Onay Abacavir (ABC) Solüsyon, tablet >3 ay Didanosine (ddl) Toz (solüsyon), kapsül >2 hafta Emtricitabine (FTC) Solüsyon, kapsül, FDC Tüm yaşlar Lamivudine (3TC) Solüsyon, tablet, FDC Tüm yaşlar Stavudine (d4t) Solüsyon, kapsül Tüm yaşlar Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Zidovudine (ZDV) Tablet, FDC Şurup, kapsül, tablet, FDC >12 yaş ve >35 kg Prematüreler dahil, tüm yaşlar

106 Nükleozid (NRTI) ve Nükleotid (NtRTI) Revers Transkriptaz İnhibitörleri Mitokondriyal DNA (mtdna) sentezini inhibe ederler Periferal nöropati Pankreatit Myopati Laktik asidoz Hepatosteatoz Kardiyomyopati Hızlı ilerleyen kas güçsüzlüğü

107 Nükleozid Analoğu Olmayan Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI) HIV-1 e karşı spesifik etkileri olup, HIV-2 ve diğer retrovirüslere etkili değillerdir Çok hızlı direnç gelişebilir Çarpraz direnç görülebilir Efavirenz Nevirapine Rilpivirine

108 Nükleozid analoğu olmayan revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTIs) İsim Formülasyon Pediatrik Onay Efavirenz (EFV) Kapsül, tablet, FDC >3 yaş Etravirine (ETR) Tablet HAYIR Nevirapine (NVP) Süspansiyon, tablet >15 gün (profilaksi için >0 gün) Rilpivirine (RPV) Tablet, FDC HAYIR

109 Nükleozid Analoğu Olmayan Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI) Hepatatoksisite yapabilirler Çocuklarda ciddi KC yan etki riski düşüktür Hipersensitivite (özellikle NVP) SSS yan etkileri (konfüzyon, halüsinasyon, kabuslar) EFV Gebelik Sınıf D

110 Proteaz İnhibitörleri (PIs) HIV proteaz enziminin inhibisyonu ile fonksiyonel viral proteinlerin sentezi ve virüsün zarflanması engellenir Direnç gelişimi çok yavaştır Ancak NNRTI lere göre çok daha fazla yan etkileri mevcuttur Vücud yağ dağılımında bozulma Lipodistrofi Hiperlipidemi DM, hiperglisemi

111 Proteaz inhibitörleri (PIs) İsim Formülasyon Pediatrik Onay Atazanavir (ATV) Kapsül >6 yaş Darunavir (DRV) Tablet >3 yaş Fosamprenavir (FPV) Süspansiyon, tablet >2 yaş Indinavir (IDV) Kapsül HAYIR Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Solüsyon, tablet >14 gün Nelfinavir (NFV) Süspansiyon, tablet >2 yaş Ritonavir (RTV) Solüsyon, kapsül, tablet >1 ay Saquinavir (SQV) Kapsül, tablet HAYIR Tipranavir (TPV) Solüsyon, kapsül >2 yaş

112 Proteaz İnhibitörleri (PIs) Sitokrom p450 sistemi tarafından metabolize edilip, aynı sistemi inhibe ederler Çoğu PI, CYP3A4 inhibisyonu ile etkilerinin arttırılması amacıyla, düşük doz ritonavir ile birlikte verilir RTV çoğunlukla booster etkisi için kullanılmaktadır Çocuklarda en sık lopinavir (LPV) RTV kombinasyonu kullanılmaktadır Diğer RTV kombinasyonlu verilen PI ler; Atazanavir (ATV), darunavir (DRV), fosamprenavir (FPV) ve tipranavir (TPV)

113 Giriş ve Füzyon İnhibitörleri İsim Formülasyon Pediatrik Onay Enfuvirtide (T-20) Enjeksiyon >6 yaş Maraviroc (MVC) Tablet HAYIR

114 İntegraz İnhibitörleri Raltegravir (RAL) bu grubun tek ilacı olmakla birlikte pediatrik kullanım onayı yoktur

115 KİME, NE ZAMAN, HANGİ TEDAVİYİ NASIL BAŞLAYALIM???

116 Karar vermeden önce. HIV hastalığının şiddeti ve hastalık ilerleme riski Çocuk yaş grubuna uygun doz bilgisi olan ve içilebilir ilaç bulabilme ARV rejimin, etkisi, karmaşıklığı, potansiyel kısa ve uzun vadede yan etkileri Başlangıç tedavisi seçiminin sonraki tedavi değişikliklerine etkileri Çocuğun ART öyküsü İlaç direnci varlığı Komorbid özellikler (TB, Hepatit B ve C gibi) ARV ilaçlar ile çocuğun kullandığı/kullanacağı diğer ilaçlarla potansiyel etkileşimleri

117 Bebek ve çocuklarda ART başlama önerileri (WHO) YAŞ Bebekler ve <24 aylık çocuklar aylık çocuklar 5 yaş ve daha büyük çocuklar %CD4 + Tümü Mutlak CD4 + sayısı Tümü 750 hücre/mm hücre/mm 3 (erişkinlerdeki gibi) Klinik Evre < 24 ay Hepsini tedavi et > 24 ay Evre 4 Hepsini tedavi et Evre 3 Evre 2 Evre 1 Hepsini tedavi et İmmunolojik Durum CD4 sayısı düşükse tedavi et CD4 sayısına bakamıyorsan tedavi başlama

118 Bebek ve çocuklarda ART başlama önerileri (ABD) Yaş Kriterler Öneriler <12 ay Klinik, immunolojik veya viral yüke bakılmaksızın Tedavi 1-3 yaş AIDS / CDC Klinik kategori C veya B Tedavi CD4 <1000 hücre/mm 3 veya <%25* CDC Klinik kategori N veya A VE CD hücre/mm 3 veya %25 Tedavi Tedavi için değerlendir** 3-5 yaş AIDS / CDC Klinik kategori C veya B Tedavi CD4 < 750 hücre/mm 3 veya <%25* CDC Klinik kategori N veya A VE CD4 750 hücre/mm 3 veya %25 Tedavi Tedavi için değerlendir** 5 yaş AIDS / CDC Klinik kategori C veya B Tedavi CD4 < 500 hücre/mm 3 veya <%25* CDC Klinik kategori N veya A VE CD4 500 hücre/mm 3 Tedavi Tedavi için değerlendir**

119 Bebek ve çocuklarda ART başlama önerileri (ABD) * CD4 sayısının belirlenmesinde veriler mutlaka ikinci bir test ile doğrulanmalıdır **HIV RNA kopya sayısının > 100,000 /ml olması tedavi başlama endikasyonunu kuvvetlendirir

120 Genel prensipler. İki NRTI/NtRTI + bir (NNRTI veya PI) Tedavinin ana amaçları; HIV RNA düzeylerini saptanamayacak düzeylere indirmek İmmun sistemi korumak / normale getirmek

121 Klinik ve laboratuvar takip CD4 sayısı tanıda ve 3-4 ay aralarla takip edilmeli Yeni bir klinik evre olayı gelişirse CD4 sayımı tekrar edilmeli ART öncesi viral yük tespiti bakılabilir Klinik veya immunolojik başarısızlık durumunda tedavi değişikliği öncesinde mutlaka viral yük bakılmalıdır Zidovudin içeren rejimlerde, tedaviye başladıktan 8 hafta sonra hemoglobin bakılmalıdır Büyüme, beslenme ve gelişme aylık değerlendirilmelidir Toksisite için laboratuvar değerlendirmesi semptoma yönelik yapılmalıdır

122 Takip başlangıcı Tedavi öncesi takip ART başlanması 1-2. hafta 4-8. hafta Her 3-4 ay Her 6-12 ay ARV değişimi Öykü/FM X X X X X X X X Hemog /BK X X X X X X Elektrolit X X X X X AST/ALT X X X X X X X Bilirübin X X X X BUN/Cr X X X X X Alb/T.prt X X X X Ca/P X X X X CD4 n/% X X X X X X HIV RNA X X X X X X X Direnç X Lipid prf X X X TİT X X X Uyum X X X X X X

123 6-12 ay aralıklarla; Tüberküloz için tarama HBsAg Adolesanlarda servikal ve anal pap-smear Vitamin D düzeyi, DXA (seçilmiş hastalarda) yapılması gerekmektedir Başarılı bir tedavide 8 12 haftada viral yük bir log azalır 6 ayda <400 kopya/ml düzeyine iner 12 ayda viral yük saptanamayacak düzeye düşer

124 Yan etkiler SSS Depresyon Nöropsikiyatrik semptomlar İntrakraniyal kanama Serebellar ataksi Dislipidemi Gastrointestinal sistem yan etkileri Bulantı/kusma Diyare Pankreatit Hematolojik yan etkiler Anemi Nötropeni LPV/r EFV, RAL TPV RAL PIs, NRTIs ve NNRTIs ZDV ve PIs (hepsinde olabilir) PIs, ddl ddl (özellikle d4t veya TDF birlikteliğinde) ZDV ZDV

125 Yan etkiler Hepatik Hepatik toksisite (AST/ALT, klinik hepatit) İndirekt hiperbilirübinemi Non-sirotik portal hipertansiyon Tüm ARV ler (özellikle NVP, TPV) IDV, ATV Tüm ARV ler (özellikle ddl, d4t ve ddl+d4t) Metabolik İnsülin direnci, asemptomatik hiperglisemi, DM Laktik asidoz Merkezi lipohipertrofi Fasyal, periferal lipoatrofi Renal Üro-nefrolitiazis Renal fonksiyon bozukluğu NRTI (d4t, ddl, ZDV) PI (IDV, LPV/r, ATV) NRTIs (özellikle d4t ve/veya ddl) PIs ve EFV d4t, ZDV IDV, ATV TDF, IDV

126 Yan etkiler İskelet sistemi Osteopeni / osteoporosis ART kombinasyonları (TDF, d4t, PIs) Osteonekrozis??? (HIV e bağlı da görülüyor olabilir) Periferik sinir sistemi (toksik nöropati) Cilt Döküntü SJS / EM / TEN Sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonu d4t, ddl Herhangi bir ARV yapabilir (NVP, EFV, ETR) Çoğu ARV (özellikle NNRTIs) ABC, NVP, ENF, ETR, RAL, MVC

127 Tedavi başarısızlığı Virolojik Başarısızlık Tam olmayan virolojik yanıt; 8-12 hafta sonrasında, HIV RNA kopya sayısında <1.0 log 10 azalma 6 ay sonra, HIV RNA >200 kopya /ml 12 ay sonra, en hassas testlerde HIV RNA saptanması Viral rebound İmmunolojik Başarısızlık Klinik Başarısızlık Tam olmayan immunolojik yanıt (tedavinin birinci yılında); < 5 yaşta, CD4 + oranında <%5 artış 5 yaşta, CD4 + sayısında <50 /mm 3 artış İmmunolojik düşüklük; CD4 + oranının tedavi öncesi değerlerin %5 altına veya >5 yaşındaki çocuklarda, mutlak CD4 + sayısının tedavi öncesi değerlerin altına düşmesi İlerleyici nörogelişimsel bozukluk Büyüme geriliği Ciddi veya tekrarlayan enfeksiyonlar

128 İntrapartum yaklaşımlar Antepartum ART, gebelik boyunca devam edilmelidir HIV RNA kopya sayısı > 400 kopya/ml gebelerde, aldığı tedaviye veya doğum şekline bakılmaksızın, IV zidovudine verilmelidir HIV RNA kopya sayısı doğuma yakın >1000 kopya/ml olanlarda, 38. GH da planlı sezaryen doğum önerilmektedir

129 İntrapartum yaklaşımlar Yapay membran rüptüründen Fetal skalp monitorizasyonundan Epizyotomi, forseps ve vakum kullanılmasından KAÇINILMALIDIR

130 Postpartum yaklaşımlar Anneye ve/veya bebeğe hızlı HIV testi yapılmalıdır Test pozitif ise hemen profilaktik ART ye başla Doğrulama testi olarak anneye veya bebeğe Western blot yapılmalı HIV doğrulama testi de pozitif gelirse bebeğe HIV DNA PCR testi yapılmalı

131 Bebek antiretroviral profilaksisi 6 haftalık Zidovudine (neonatal form) Gestasyonel yaşa göre uygun dozlarda mümkün olan en kısa zamanda tedavi başlanmalı (6 12 saat içinde) Doğum öncesinde herhangi bir ART almayan HIV pozitif kadınlardan doğan bebekler; Zidovudine 6 hafta + Nevirapine 3 doz (doğumda, 48. saat ve ikinci dozdan 96 saat sonra)

132 Zidovudin profilaksisi Gebelik süresince po 200 mg, günde 3 kez, ya da 300 mg, günde 2 kez Doğum esnasında* iv 2 mg/kg/doz /yükleme, 1 mg/kg/saat Doğumdan sonra (>35 hafta) Doğumdan sonra (>30-<35 hafta) po Po 4 mg/kg/doz, günde 2 kez (6 hafta) 2 mg/kg/doz, günde 2 kez (14 gün) ardından 3 mg/kg/doz, günde 2 kez (6 hafta) Doğumdan sonra (<30 hafta) iv po iv 1.5 mg/kg, günde 2 kez 2 m/kg/doz, günde 2 kez (28 gün) ardından 3 mg/kg/doz, günde 2 kez (6 hafta) 1.5 mg/kg, günde 2 kez * Maternal HIV RNA<400 kopya/ml, iv zidovudin ABD önerilmiyor

133 Başlangıçta yapılması gerekenler Tam kan sayımı Virolojik testler gün, 2.ay, 4-6. ay HIV pozitif anneden doğan tüm bebekler PCP için 4-6 haftalıkken profilaksi almaya başlamalıdır ve HIV enfeksiyonu ekarte edilene kadar devam edilmelidir Ekartasyon için; **birincisi 1. ay, ikincisi 4. ay olmak üzere en az iki negatif HIV DNA PCR testi VEYA ** 2 negatif antikor testi (6. aydan sonra)

134 Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi PATOJEN Profilaksi endikasyonları İLK SEÇENEK Pneumocystis jiroveci CD4<200/mm 3 TMP-SMX Mycobacterium avium complex (MAC) CD4 <50/mm 3 Rifabutin Toksoplazma enfeksiyonu CD4<200/mm 3 TMP-SMX Kandida enfeksiyonu Multiple tekrarlayan Flukonazol M.tuberculosis PPD> 5 mm Duyarlı INH HSV Multiple tekrarlayan Asiklovir CMV Yok - Pnömokok Tüm hastalar Pnomokok aşısı H.influenzae Ortak görüş yok Hib aşısı İnfluenza Tüm hastalar İnfluenza aşısı

135 TEŞEKKÜRLER