ELEKTRON TRANSPORT ZİNCİRİ VE OKSİDATİF FOSFORİLASYON Doç.Dr.REMİSA GELİŞGEN
OKSİDATİF FOSFORİLASYON Metabolik yakıt maddelerinin (glukoz, yağ asidleri, amino asidler gibi elektron vericileri) enzim katalizli oksidasyonu ile elde edilen elektronlar koenzim nükleotidleri olan NAD +, FMN, FAD gibi elektron taşıyıcılarına aktarılır. Oluşan indirgenmiş nükleotidler ( NADH + H +, FADH 2 ) elektronları mitokondride bulunan elektron transport zinciri (solunum zinciri) adı verilen bir grup özelleşmiş elektron taşıyıcılarına aktarırlar. Solunum zincirinde bir dizi kompleks üzerinden elektronlar moleküler oksijene taşınmakta ve moleküler oksijen suya indirgenmektedir.
Elektronlar, elektron transport zincirinde ilerledikçe serbest enerjilerinin büyük bölümlerini kaybederler. Elektron transportu, protonların (H + ) matriksten membranlar arası boşluğa taşınması ile birlikte gerçekleşir ve elektron transfer enerjisinin çoğu matriks dışına proton pompalamak için kullanılır. Bu membran boyunca bir proton gradientinin oluşmasına neden olur. Böylece elektron transfer enerjisi membran boyunca proton gradienti şeklinde korunur, depolanır. Elektronların NADH ve FADH 2 den moleküler oksijene aktarılması sırasında elde edilen ve proton gradienti şeklinde depolanan enerji yani proton motive kuvvet, ATP sentezi için gerekli olan enerjiyi sağlar. Bu olay oksidatif fosforilasyon olarak tanımlanır.
Mitokondri Membranlar arası boşluk ile ayrılmış iki membrandan oluşmaktadır. Mitokondri iç membranının çevrelediği bölge matriks adını alır. Dış membran: Küçük moleküller ve iyonlar serbestçe geçerler. Porin adı verilen proteinler tarafından oluşturulan transmembran kanallardan serbestçe girer ve çıkarlar.
İç membran : İç membran kıvrımları; krista adı verilen yapılar yüzey alanını artırır. Seçici geçirgenlik gösterir. ATP, ADP, piruvat gibi küçük moleküllerin çoğuna ve H +, Na +, K + gibi iyonlara karşı geçirgen değildir. İç membranı özel taşıyıcısı olanlar geçebilir. Elektron transport zinciri bileşenleri (kompleks I-IV) ADP-ATP translokazlar FoF 1 ATP sentaz ( kompleks V ) Piruvat ve yağ asitlerinin taşınmasında görevli proteinler Diğer taşıyıcı sistemler
Matriks : Piruvat dehidrogenaz kompleksi Sitrik asid siklusunun enzimleri Yağ asidi β- oksidasyon enzimleri Amino asid oksidasyon enzimleri DNA, ribozomlar Diğer birçok enzim ATP, ADP, Pi, Mg +2, Ca +2, K + NAD +, FAD Birçok çözünür metabolit
Elektronlar ortak elektron alıcılarına akar Oksidatif fosforilasyon elektronların elektron transport zincirine girişleriyle başlar. Bu elektronların çoğu dehidrogenaz aktivitesi ile açığa çıkmaktadır. Spesifik substratlarına etki eden dehidrogenazlar açığa çıkardıkları elektronları (indirgeyici eşdeğerleri) ortak elektron alıcılar olan; nikotinamid nükleotidleri (NAD +, NADP) veya flavin nükleotidlere (FMN veya FAD) aktarırlar.
NAD-bağımlı dehidrogenazlar: α ketoglutarat dehidrogenaz, M Malat dehidrogenaz, M ve S Piruvat dehidrogenaz, M Gliseraldehid 3-fosfat dehidrogenaz, S Laktat dehidrogenaz, S β- Hidroksiaçil-KoA dehidrogenaz, M
NADP-bağımlı dehidrogenaz: Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz, S NAD veya NADP- bağımlı dehidrogenazlar: Glutamat dehidrogenaz, M İzositrat dehidrogenaz, M ve S
NADH ve NADPH, dehidrogenazlardan serbestçe ve geri dönüşümlü olarak ayrılabilir. Suda çözünen elektron taşıyıcılarıdır. NAD + -bağımlı dehidrogenazlar substratlarından 2 H atomu çıkarır bunlardan biri hidrid iyonu olarak NAD aktarılır, diğeri ortama H + olarak salınır. NADH yıkım reaksiyonlarından aldığı elektronları kendisinin solunum zincirine giriş noktasına kadar taşır. NADH 2e- NADH dehidrogenaz kompleksi (Kompleks I) NADPH ise genellikle anabolik reaksiyonlara elektron sağlar. NADH ve NADPH mitokondri iç membranını geçemez, fakat elektronlar membranı mekik sistemleri ile geçerler.
Flavinli dehidrogenazlar (Flavoproteinler) Yapısında çok sıkı bazen kovalent bağlı flavin nükleotid: FMN veya FAD içerir. Okside flavin nükleotid bir elektron alır (semikinon formu oluşur) veya iki elektron alabilir (FMNH 2 veya FADH 2 oluşur). Flavin nükleotid, flavoproteinin aktif bölgesinin bir kısmıdır, elektron transfer reaksiyonunda yer alan bir ürün veya reaktan değildir. Flavoproteinler bir ya da iki elektron transferi yapabilir. Süksinat dehidrogenaz ( FAD, Fe-S ) Açil KoA dehidrogenaz ( FAD, Fe-S ) Gliserol-3-fosfat dehidrogenaz ( FAD )
NAD ve flavoproteinler dışında elektron transport zincirinde 3 tipelektron taşıyan molekül fonksiyon yapmaktadır: Ubikinon (hidrofobik kinon ) Sitokromlar (Hemoprotein, hem demiri içerir) Demir-sülfür proteinleri (Hem dışı demir içerir)
Demir-sülfür proteinleri: Demir hem yapısında bulunmaz. 1 elektronun transfer edildiği reaksiyonlarda görev alırlar. Genellikle iyi elektron vericidirler. Kompleks I, II ve III Fe-S proteinleri içerirler. Flavoproteinlere ve sitokrom b ye eşlenikdir.
Ubikinon (Koenzim Q veya Q) Uzun izoprenoid yan zincire sahip, yağda eriyen bir benzokinondur. Plastokinon ( bitki kloroplastlarında ), menakinon (bakterilerde) ubikinon benzeri yapılardır. Ubikinon mitokondrial lipidlerin bir yapıtaşıdır. Yapı olarak E ve K vitaminlerine benzer. Solunum zincirinin tek lipid yapılı komponenti Ubikinon ( Q ) bir elektron alarak semikinon radikali (QH ) veya iki elektronla Ubikinol e (QH2) dönüşebilir.
Ubikinon Flavoproteinler gibi, iki elektron vericisiyle bir elektron alıcısı arasında kavşak gibi görev yapan bir taşıyıcıdır. Küçük ve hidrofobik olduğundan mitokondri iç membranının lipid çift tabakasından serbestçe geçebilir. İç membranın hareketli elektron taşıyıcısıdır. Hem elektron hem de proton taşıyabilir, bu nedenle proton hareketi ile eşleşen elektron akışında önemli bir rol oynar. Solunum zincirinde, daha sabit flavoprotein komplekslerinden indirgeyici ekivalanları toplayıp sitokromlara taşır. ( hareketli yapısı nedeniyle )
Sitokromlar Prostetik grup: demir içeren Hem Porfirin Fe 2+ / Fe 3+ Demir içeren Hem gruplarından dolayı görünür ışıkta karekteristik absorbsiyon gösteren proteinlerdir. porfirin halkasının konjuge çift bağ sistemi Mitokondride ışık absorbsiyon spektrumundaki fark ile ayırt edilebilen 3 tip sitokrom bulunmaktadır. a, b ve c tipi sitokromlar. İndirgenmiş sitokromlar (Fe 2+ ) görünür bölgede 3 absorbsiyon bandı verir. Sitokrom tip a, b ve tip c nin bazıları iç mitokondri membranının integral proteinleridir. Sitokrom c ise iç membranın dış yüzeyinde yer alır, suda çözünen tek sitokromdur, hareketlidir.
Sitokromların prostetik grupları b tipi sitokromlar Demir protoporfirin IX (Hemoglobin, miyoglobin) a tipi sitokromlar Hem A Pirol halkalarından bir tanesine izoprenoid bir zincir bağlı c tipi sitokromlar Hem C Pirol halkalarının iki tanesi tiyoeter bağları ile proteine (sistein ) kovalan bağlı
Elektron transport zinciri bileşenleri : Piruvat, yağ asidleri ve amino asidlerin yıkılımı ile oluşan Asetil CoA, mitokondri matriksinde sitrik asid siklusuna katılmakta ve sitrik asid siklusunda oluşan NADH ve FADH 2 iç mitokondrial membranda bulunan elektron transport zincirine indirgeyici ekivalanları aktarmaktadır.
İç mitokondrial membranda bulunan elektron transport zincirinde 4 ayrı elektron taşıyıcı kompleks yer almaktadır. Her biri zincirin bir yerinde elektron transferini katalizler Kompleks I : ( NADH : ubikinon oksidoredüktaz veya NADH dehidrogenaz ) NADH ubikinon Kompleks II : ( süksinat dehidrogenaz veya süksinat : ubikinon oksidoredüktaz ) Süksinat ubikinon Kompleks III : ( sitokrom bc1 kompleksi veya ubikinon : sitokrom c redüktaz) Ubikinon sitokrom c Sitokrom b ve c1 ile hem yapısında olmayan Fe-S proteininden ( Rieske demir kükürt proteini ) oluşur. Kompleks IV : (sitokrom oksidaz veya sitokrom aa3 ) Sitokrom c O 2 F o F 1 ATP Sentaz : Kompleks V, ATP Sentezi
Zincirin organizasyonu Mitokondrial elektron transport zinciri, birbiri ardı sıra fonksiyon yapan elektron taşıyıcıları serisidir, çoğu prostetik grupları ile bir ya da iki elektron alabilen ve verebilen integral proteindir. Elektronlar daha düşük redüksiyon potansiyeline ( E o ) sahip olan taşıyıcıdan daha yüksek redüksiyon potansiyeli olan taşıyıcıya doğru akış gösterirler. Elektronegatif 2e- daha elektro pozitif Elektron transport zinciri komponentleri ( elektron taşıyıcıları ) standart redüksiyon potansiyelleri ( E o ) ne göre sıralanması: NADH Q sitokrom b sitokrom c 1 sitokrom c sitokrom a sitokrom a 3 O 2
Mitokondrial elektron transport zincirinin protein komponentleri enzim kompleksi kütle alt birim sayısı prostetik grup(lar) (kda) I. NADH dehidrogenaz 850 42 FMN, Fe-S II. Süksinat dehidrogenaz 140 5 FAD, Fe-S III. Ubikinon : sitokrom c 250 11 Hemler, Fe-S oksidoredüktaz sitokrom c* 13 1 Hem IV. Sitokrom oksidaz 160 13 Hemler ; CuA, CuB *sitokrom c bir enzim kompleksi parçası değildir. Kompleks III ve IV arasında serbestçe hareket eden, suda çözünür bir proteindir.
Elektron transport zincirinde elektronların akışı : Elektron transportu, oksidasyon-redüksiyon reaksiyonlarını kapsar. ΔGº = - n F ΔEº Kompleks I ( NADH : ubikinon oksidoredüktaz, NADH dehidrogenaz ) FMN içeren flavoprotein ve en az 6 demir-sülfür merkezi bulunur. Elektron transport zincirine Kompleks I üzerinden giren NADH dan elektronlar, ubikinona aktarılmaktadır. NADH-ubikinon oksidoredüktaz : 1. NADH tan bir hidrid iyonunun ubikinona ekzergonik transferi ve bir protonun matriksden transferi NADH + H + + Q NAD + + QH 2 2. Matriksden 4 protonun membranlar arası boşluğa endergonik transferi
Kompleks I, elektron transfer enerjisi tarafından yönetilen bir proton pompası gibi çalışır. Matriks (-), membranlar arası boşluk (+) yüklü hale gelir. NADH + H FMN Fe-S ubikinon ( koenzim Q veya Q ) Kompleks I Ubikinol ( QH 2, tam indirgenmiş form ) mitokondri iç membranında kompleks I den kompleks III e doğru diffüze olur, kendi Q ya oksitlenirken H + da dışarı çıkar. Amital ( barbitürat ) Rotenon ( bitkisel insektisid ) Piericidin A ( antibiyotik ) tarafından inhibe edilir. Elektronların Fe-S merkezlerden ubikinona akışını engellemektedirler.
Kompleks II ( süksinat dehidrogenaz veya süksinat: Ubikinon oksidoredüktaz ) Sitrik asid siklusundaki membrana bağlı tek enzimdir. Kompleks I den daha küçük ve basittir. 2 tip prostetik grup içerir; FAD ve 4 demir atomlu bir Fe- S merkezi En az 4 farklı protein bulunur. Sitrik asid siklusu ara metaboliti olan süksinattan elektronları FAD ye sonra Fe-S merkezler üzerinden ubikinon a aktarır. Oksaloasetat ve malonat suksinattan, kompleks II ye elektron akışını engeller. Karboksin ve thenoilfluoroaseton ( TTFA ) kompleks II den, Q ya elektron akışını engeller.
Mitokondrideki dehidrogenazların diğer substratları, elektronları solunum zincirine kompleks II üzerinden değil, ubikinon basamağından aktarırlar: Açil KoA dehidrogenaz: substratından elektronları FAD a elektron transfer eden flavoprotein solunum zinciri ubikinonu Gliserol-3-fosfat dehidrogenaz : substratları gliserol ve gliserol-3-fosfat Mitokondri iç membranının dış yüzünde bulunan bir flavoprotein Elektronları solunum zincirinde ubikinona aktarır. Bu elektron taşıyan enzimlerin her birinin etkisiyle redükte ubikinon (QH 2 ) havuzu dolar. QH 2, elektron transport zincirinde, sonrasında yer alan kompleks III ile tekrar oksitlenir.
Kompleks III ( sitokrom bc1 kompleksi veya ubikinon : sitokrom c oksidoredüktaz ) Kompleks III, hem proteinleri olan sitokrom b ( 2 Hem : b H ve bl) ve sitokrom c1 ile hem yapısında olmayan Fe-S proteininden ( Rieske demir kükürt proteini ; 2 Fe 2S) oluşur. Kompleks I, kompleks II ve diğer mitokondriyal dehidrogenazlar aracılığı ile gelen elektronları alan ubikinon ubikinole indirgenir. Kompleks III ubikinolden elektronları sitokrom c ye aktarırken, matriksten membranlar arası boşluğa protonların transferini de sağlar ( proton pompası ) ve bir proton gradienti oluşturur. Q siklusu Kompleks III, BAL ( dimerkaprol ) ve Antimisin A tarafından inhibe edilir.
Sitokrom c Mitokondri iç membranının dış kısmında membranlar arası boşlukta bulunan suda çözünür bir hem proteinidir. Enzim kompleksi parçası değildir. Kompleks III ve IV arasında serbestçe hareket eder. Tek hemi ile, kompleks III den bir elektron aldıktan sonra kompleks IV e gider ve enzimdeki bakır merkeze elektronu verir.
Kompleks IV ( sitokrom oksidaz veya sitokrom aa3 ) Solunum zincirinin son basamağında elektronları sitokrom c den moleküler oksijene taşırken, oksijeni de suya indirger. 13 alt birim Sitokrom oksidaz 2 Hem grubu ( hem a ve hem a3 ) ve üç Cu +2 içeren 13 alt birimli kompleks bir enzimdir. Cu +2 iyonları, Cu A / Cu A ve Cu B şeklinde iki merkez halinde bulunurlar. Hem a3 ve Cu B Bu kompleks üzerinden her dört elektronun geçişi için enzim matriksden dört H+ alarak, O2 yi 2 H2O ya çevirir.bu redoks reaksiyonunun enerjisini de geçirdiği her bir elektron için membranlar arası boşluğa bir proton pompalamak için kullanır. Kompleks I den III e redoks aracılıklı proton transportu ile üretilen elektrokimyasal potansiyele katkı sağlar.
O 2 ninbu 4 e - lu indirgenmesi ; bir elektronun taşındığı durumlarda görülen H 2 O 2 veya OH serbest radikali gibi ara ürünler salınmadan oluşmalıdır. Bu ara ürünler, hücresel bileşenlerde hasar yapar. Ara geçiş ürünleri, suya tam dönüşüm oluncaya kadar komplekse sıkıca bağlı tutulur. Sitokrom oksidazın moleküler oksijene affinitesi çok yüksektir. Zincirdeki tek geri dönüşümsüz reaksiyon Kompleks IV, CO, CN, H2S ve azid tarafından inhibe edilir.
Elektronların kompleks I, III ve IV üzerinden aktarılması sırasında protonlar matriksten membranlar arası boşluğa pompalanmakta ve iç membranda bir proton gradienti oluşmaktadır. Matriks negatif, membranlar arası boşluk pozitif olduğu için voltaj farkı oluşur. elektrik potansiyeli ve ph gradienti elektrokimyasal potansiyel farkı
Elektron transportu, membrandan protonların transferiyle birlikte olur.elektron transfer enerjisinin çoğu matriks dışına proton pompalamak için kullanılır. Kompleks I, III, IV : proton pompası Oksijene her elektron çifti aktarımında, Kompleks I, 4 H + Kompleks III, 4 H + Kompleks IV, 2 H + pompalanır. İç membran boyunca elektrokimyasal proton gradienti Böylece elektron transfer enerjisi membran boyunca proton gradienti şeklinde korunur.
Oksidatif Fosforilasyon Elektron transport zincirinde elektronların oksijene taşınması doğrudan ATP sentezi ile sonuçlanmaz. Kemiosmotik Hipotez, Peter Mitchell Elektronların elektron transport zincirinde taşınması ile oluşan serbest enerji, ADP + Pi tan ATP oluşumunda nasıl kullanılır? Proton akışı ile fosforilasyon eşleşme mekanizması? NADH ve diğer oksitlenebilen substratlardan gelen elektronların elektron transport zinciri boyunca akışı sırasında oluşan enerjinin çoğu protonların matriksten membranlar arası boşluğa pompalanmasına yol açar. Matrikse göre membranlar arası boşluğun proton ( H + )konsantrasyonundaki artış ile mitokondri iç membranı boyunca bir elektrokimyasal proton gradienti oluşur.
Elektrokimyasal Gradient : ph gradienti (proton konsantrasyonundaki fark,kimyasal gradient ) Elektrik gradienti ( membran potansiyelindeki fark ; matriks (-) membranlar arası boşluk (+) ) İç membran protonlara geçirgen değildir.protonlar protona spesifik kanallardan ( ATP sentaz kompleksinin Fo birimi ) matrikse gradientleri yönünde tekrar geri döner. Elektrokimyasal gradientte mevcut, depolanan enerji, yani protonmotive kuvvet protonları matrikse doğru bir proton kanalından geçirirken, serbestleşen enerji ile Fo ya bağlı F 1 ATP sentaz da ATP sentezini gerçekleştirir. Protonların matrikse hareketinin oluşturduğu güç ( proton motive kuvvet ) Fo-F1 ATP sentaz tarafından katalizlenen ATP sentezi için enerji sağlar. FoF1 ATP sentaz enzim kompleksinin aktivitesi proton gradientine bağlıdır.
FoF1 ATP sentaz ve ATP sentezi Mitokondri iç membranında yer alan ATP sentaz ( kompleks V ) enzim kompleksi, ADP + Pi dan ATP sentezini katalizlemektedir. F- tipi bir ATPaz Fo ve F 1 birimlerinden oluşur. Fo kompleksi : İç mitokondri membranı kaplayan integral bir proteindir. Proton kanalını oluşturur. a, b,c olarak adlandırılan üç farklı alt birim ( toplam 10-14 alt birim ) protonların membranlar arası boşluktan matrikse dönüşü Fo ve F 1 birbirlerine bağlıdır.
F 1 kompleksi: ATP sentazın, ADP + Pi dan ATP sentezini katalizleyen birimi Fo ya bağlı periferal bir membran proteini olup, matrikse doğru uzanan küre şeklinde bir yapı F 1 aynı zamanda ATPaz aktivitesine de sahiptir. F 1 birimi, 3 β 3 γδε şeklinde beş farklı alt birim ( toplam dokuz alt birim ) içeren bir kompleks β alt birimleri katalitik aktivite gösterir. 3 β alt biriminin her biri ATP sentezi için bir katalitik bölgedir. Aktivitesi için proton gradienti gereklidir. protonların matrikse hareketinin oluşturduğu güç, Fo a bağlı F 1 kompleksi tarafından katalizlenen ATP sentezi için enerji sağlar.
1 mol ATP sentezi için 4 H + gerekir. 1 mol NADH ın oksidasyonu ile matriks dışına pompalanan 10 H +, 2,5 mol ATP sentezini gerçekleştirir. Solunum zincirine Q üzerinden giren 1 mol FADH 2 nin oksidasyonu ile matriks dışına pompalanan 6 H +, 1,5 mol ATP sentezini gerçekleştirebilir. ADP + Pi ATP ΔGº : 7,3 kcal / mol 3 mol ATP sentezi : 2,5 x 7,3 : 18,5 kcal / mol 1 mol NADH ın tamamen oksidasyonu ile 52 kcal / mol ATP sentezi için kullanılan enerjinin ( 18,5 kcal / mol ) geri kalanı metabolitlerin mitokondri membranından taşınması gibi hücresel olaylarda kullanılır.
Oksidatif Fosforilasyonu Etkileyen Bazı Maddeler Elektron transferininin inhibisyonu Siyanür (CN), azid ( N 3- ) Hidrojen sülfür (H 2 S) sitokrom oksidaz ( kompleks IV ) Karbonmonoksit (CO) Antimisin A sitokrom b den sitokrom c1 e elektron transferi (kompleks III ) Rotenon Amital Fe-S den ubikinona elektron transferi ( kompleks I ) Pierisidin A
ATP sentazın inhibisyonu Oligomisin Venturisidin Fo ve CFo ünitelerinin inhibisyonu Disiklohekzilkarbodiimid Fo ve CFo dan proton akışının (DCDD) engellenmesi
Elektron transferi ile fosforilasyon arasındaki kenetlenmenin bozulması Dinitrofenol *FCCP hidrofobik H + taşıyıcıları Valinomisin K + ionoforu Termogenin kahverengi yağ dokusunda mitokondri iç membranında H + geçiren por lar oluşturur. *FCCP : siyanid-p-triflorometoksifenilhidrazon
ATP -4 -ATP -3 değişiminin engellenmesi Atraktilozid Bongkrekik asid Adenin nükleotid translokaz
Mekik sistemler: Mitokondri iç membranı NADH a geçirgen değildir. İç membranda NADH için özel bir taşıyıcı yoktur. Sitozolde glikolizden gelen NADH ın, solunum zinciriyle tekrar NAD + a oksitlenmesi nasıl gerçekleşir? Sitozolik NADH ın mitokonrideki oksidasyonu için mekik sistemleri gereklidir. İndirgeyici ekivalanlar mitokondri iç membranından geçemez. Özel mekik sistemleri dolaylı olarak indirgeyici eşdeğerleri sitozolik NADH tan mitokondriye taşır.
Malat-aspartat mekiği ( karaciğer, böbrek, kalp mitokondrilerinde aktif ) sitozolik malat dehidrogenaz ( NAD + -bağımlı ) Mitokondrial malat dehidrogenaz ( FAD-bağımlı ) Bu mekik sistemi ile NADH dan, solunum zinciri ve en son oksijene aktarılan elektron çifti ile 2,5 ATP elde edilir. Gliserol 3- fosfat mekiği ( iskelet kası, beyin ) Sitozolik gliserol 3-fosfat dehidrogenaz ( NAD + -bağımlı ) Mitokondri iç membranının dış yüzeyine bağlı gliserol 3-fosfat dehidrogenaz ( FAD-bağımlı ) Bu mekik NADH tan indirgeyici eşdeğerleri ubikinon aracılığı ile kompleks III e aktarır.kompleks I i atlar. NADH tan 1 elektron çifti başına 1,5 ATP sentezlenir.
Mitokondri ile ilgili genetik bozukluklar Mitokondri, nükleer ve mitokondrial DNA( dairesel çift sarmal) tarafından kodlanan proteinleri içerir. Mitokondrial genom ( mt DNA ) anneden kalıtımla geçer. İnsan mitokondri kromozomu 37 gen içerir, bunların 13 tanesi solunum zinciri proteinlerinin alt birimlerini kodlar. Geriye kalanı, mitokondrinin protein sentezlemesi için gereken rrna ve trna moleküllerini kodlar. Nükleer DNA ya oranla 10 kat daha fazla mutasyon görülen mt DNA daki değişiklikler oksidatif fosforilasyondaki defektler ile ilişkili Sinir sistemi, karaciğer, böbrek ve kalp oksidatif fosforilasyona önemli derecede bağımlı ve mitokondrial gen mutasyonlarına en yatkın organlar
MELAS ( Mitokondrial miyopati, ensefalopati, laktik asidoz, inme ) Elektron transport zincirinde yer alan Kompleks I ( NADH : ubikinon oksidoredüktaz ) veya sitokrom oksidazın kalıtsal eksikliği mitokondrial ensefalomiyopati Leber in herediter optik nöropatisi ( LHON sendromu ) Santral sinir sistemini etkiler. LHON, NADH : ubikinon oksidoredüktazı kodlayan gendeki tek baz mutasyonudur. NADH tan ubikinona kısmen bozuk elektron transferi Yeterince ATP oluşamaz ve optik sinirde meydana gelen hasar erken yaşlarda görme kaybına neden olur. Nöroretinal dejenerasyon İki taraflı görme kaybı Sitokrom b yi kodlayan mitokondrial gendeki tek bir baz mutasyonu da LHON ye yol açar.
MERRF ( Miyoklonik epilepsi ve bozuk-kırmızı lif hastalığı) Lösin için spesifik trna yı ( lösil-trna) kodlayan mitokondri geninde bir mutasyon Kas titremesi ile karakterizedir. MERRF li bireylerde iskelet kası lifleri anormal yapılı mitokondrileri içerir. Leigh Sendromu Kompleks I,II,IV de oluşan bozukluklar Kearn-Sayre sendromu Mitokondrial DNA da delesyon
Mitokondri iç membranındaki transport sistemleri Adenozin nukleotid translokaz ATP sentaz Fosfat translokaz
Oksidatif fosforilasyonun kontrolü NADH, O 2, ADP, Pi yeterli olmalı Oksidatif fosforilasyonun hızını belirleyen en önemli faktör ADP düzeyleridir. Oksidatif fosforilasyon hızının ADP konsantrasyonu ile düzenlenmesi : solunumun kontrolü