YAĞ ASİTLERİNİN OKSİDASYONU

Transkript

1 YAĞ ASİTLERİNİN KSİDASYNU Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN G.Ü. Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

2 YAĞ ASİTLERİNİN ADİPSİTLERDEN MBİLİZASYNU Adrenalin Glukagon İnsülin reseptör Adenilat siklaz G protein ATP c-amp ADP ATP Protein Kinaz Aktif enzim Hormona Duyarlı Lipaz-P Hormona Duyarlı Lipaz

3

4 ADİPSİTLERDE Hormona Duyarlı Lipaz-P Monoaçilgliserol lipaz TAG DAG MAG GLİSERL YAĞ ASİDİ Enerji ihtiyacı olan dokular (beyin, eritrosit, adrenal medulla ve sinir dokusu hariç) Karaciğer Kapiller YA-Albumin Gliserol

5

6 KAPİLLER SİTPLAZMA lipoproteinler YA YA albümin YA [1] L P L [2] YA YA [3] FABP FABP YA [4] Açil-KoA FABP A C S [5] Karnitin taşıyıcısı MİTKNDRİ asetil-coa TCA [7] -oksidasyon [6] açil-koa Yağ hücreleri Hücre membranı YA = yağ asidi LPL = lipoprotein lipaz FABP = yağ asidi bağlayıcı protein ACS = Açil KoA sentetaz Figure 1. yağ asitlerinin yıkımı

7 -KSİDASYN Hücrelerin Mitokondri veya Peroksizom larında enerji gereksinimine bağlı olarak yağ asitlerinin oksidasyonla yıkımıdır. Reaksiyonlar karbon atomu üzerinden yürümektedir. Yağ asitlerinin aktivasyonu Aktif yağ asitlerinin, Karnitin aracılığıyla mitokondri membranlarından matrikse aktarılması gerekir.

8 Mitokondride -oksidasyon: Hücre sitozolünden mitokondriye taşınmadan önce yağ asitlerinin aktive olması gerekmektedir. Yağ asidi açil KoA sentetaz (Tiyokinaz) Yağ asidi + ATP Yağ asidi Açil-KoA + AMP+Pi Aktif yağ asidi

9

10 Aktivasyon sonrası mitokondriye taşınma karnitine bağımlıdır HS-CoA YA~CoA YA~Karnitin Açil transferaz I Karnitin + N(CH 3 ) 3 CH 2 H-C-H YA FA~Karnitin HS-KoA YA~KoA Translokaz Karnitin Açil transferaz II CH 2 C - Karnitin

11 ATP + KoA AMP + PP i palmitat palmitoil-koa Stoplazma ACS [1] CPT-I [2] Dış Mİtokondri Membranı palmitoil-koa KoA Membranlar arası boşluk Karnitin Palmitoil-Karnitin Figure 2. Palmitat ın palmitoil KoA ya aktivasyonu palmitoil karnitin oluşumu ACS: Açil KoA Sentetaz CPT: Karnitin palmitoil transferaz

12 CPT-I palmitoil-koa KoA Membranlar arası boşluk Karnitine palmitoil-karnitin CAT [3] İç mitokondri membranı Matriks Karnitin CPT-II [4] palmitoil-karnitin palmitoil-koa KoA Figure 2. palmitoil-karnitin in Karnitin-açilkarnitin translolokaz (CAT) ile mitokondriye alımı.

13 palmitat ATP + KoA AMP + PP i palmitoil-koa Stoplazma ACS [1] CPT-I [2] Dış mitokondri membranı palmitoil-koa KoA Membranlar arası boşluk Karnitin palmitoil-karnitin CAT [3] İç mitokondri membranı Matriks Karnitin CPT-II [4] palmitoil-karnitin palmitoil-koa KoA

14 DYMUŞ YAĞ ASİTLERİNİN KSİDASYNU CH 3 (CH 2 )n CH 2 CH 2 C S-KoA Yağ asidi açil KoA Açil KoA dehidrojenaz FAD FADH 2 CH 3 (CH 2 )n CH CH C S-KoA Trans 2 -enoil KoA

15 CH 3 (CH 2 )n CH CH C Trans 2 -enoil KoA S-KoA Enoil KoA hidrataz H 2 H CH 3 (CH 2 )n CH H 2 C C S-KoA L- - hidroksi açil KoA

16 H CH 3 (CH 2 )n CH H 2 C C S-KoA L- - hidroksi açil KoA -hidroksi açil KoA dehidrojenaz NAD + NADH+ H + CH 3 (CH 2 )n C H 2 C C S-KoA -keto açil KoA

17 CH 3 (CH 2 )n C H 2 C C S-KoA -keto açil KoA Açil KoA Asetiltransferaz(Tiyolaz) HS-KoA CH 3 (CH 2 ) n-1 CH 2 CH 2 C S-KoA Yağ asidi(n-1) açil-koa CH 3 C S-KoA Asetil-KoA

18

19 İç mitokondri membranı PalmitoilKarnitin Karnitin translokaz Solunum zinciri matrix 6 defa oksidasyon Palmitoilkarnitin Palmitoll-KoA FAD oksidasyon FADH 2 hidratasyon H 2 oksidasyon NAD + NADH parçalanma KoA 1.5 ATP 2.5 ATP CH 3 -(CH) 12 -C-S-CoA + Acetyl CoA TCA 2 C 2

20 Doymuş Yağ Asitlerinin Enerji Hasabı Palmitoil-KoA + 7 KoA + 7 FAD + 7 NAD H 2 8 asetil KoA + 7 FADH NADH + H + Palmitoil KoA nın -oksidasyonu ile; 8 Asetik KoA x 10 ATP = 80 (TCA dan) 7 FADH 2 x 1.5 ATP = NADH+H x 2.5 ATP = ATP Toplam = 106 ATP - 2 ATP Aktivasyon için

21 DYMAMIŞ YAĞ ASİTLERİNİN KSİDASYNU H 3 C C S-KoA Linoleik Asit 3 Asetil KoA 3 - oksidasyon H 3 C C S-KoA 3 cis 6 cis dienoil KoA

22 H 3 C C S-KoA 3 cis 6 cis dienoil KoA Enoil-KoA izomeraz H 3 C 2 trans 6 cis dienoil KoA C S-KoA

23 H 3 C C S-KoA 2 trans 6 cis dienoil KoA 1 - oksidasyon 1 Asetil KoA H 3 C C S-KoA 4 cis dienoil KoA

24 H 3 C C S-KoA 4 cis dienoil KoA Açil KoA dehidrojenaz FAD FADH 2 CH 3 CH 2 CH 2 H H H CH 2 CH 2 C C C C C S-KoA H 2 trans 4 cis dienoil KoA

25 CH 3 CH 2 H H H CH 2 CH 2 CH 2 C C C C C H S-KoA 2 trans 4 cis dienoil KoA 2,4 Dienoil KoA Redüktaz NADPH+H NADP + CH 3 CH 2 CH 2 H H H CH 2 CH 2 C C C C C H H H S-KoA 3 trans enoil KoA

26 CH 3 CH 2 CH 2 H H H CH 2 CH 2 C C C C C H H H 3 trans enoil KoA S-KoA Enoil KoA izomeraz H H H CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C CH C C H H C 2 trans enoil KoA S-KoA -KSİDASYN

27 TEK KARBN SAYILI YAĞ ASİTLERİNİN KSİDASYNU Doğal olarak oluşmuş birçok lipit, çift sayıda karbon atomuna sahip yağ asidi içermesine karşın, bazı bitki ve deniz organizmalarının lipitleri tek karbon sayılı yağ asidi içermektedir. Düşük miktardaki üç karbonlu propiyonat, bazı ekmeklere ve tahıllara küf inhibitörü olarak eklenir ve böylece propiyonat insan diyetine girer. Dahası, sığırlar ve diğer geviş getiren hayvanlar, yüksek miktarda propiyonatı işkembede, karbohidratların fermentasyonu sırasında oluşturur. Böylece, oluşan propiyonat absorblanarak kana geçer ve karaciğer ve diğer dokular tarafından oksitlenir.

28 Son Ürün; Propionil KoA ve Asetil KoA dır. Propionil KoA Karboksilaz Propionil KoA D-Metil malonil KoA HC 3-, ATP Biotin, Mg + AMP+PPi+H +

29 Metil malonil KoA Epimeraz D-metil malonil KoA L-metil malonil KoA L-metil malonil KoA Metil malonil KoA Mutaz Koenzim B 12 (Deoksiadenozilkobalamin) Süksinil KoA TCA

30

31 Metil Malonil KoA Mutaz Yetersizliği: metilmalonik asidemi metilmalonik asidüri Büyüme güçlüğü ve mental gerilik Protein defekti varsa tedavi edilemez Koenzim defekti varsa yüksek doz Vitamin B 12 verilir Propionil KoA Karboksilaz Yetersizliği: Propionik asidemi Propionik asidüri Propionil KoA+ AA 2-Metil sitrat İDRAR

32 ÇK UZUN ZİNCİRLİ YAĞ ASİTLERİNİN KSİDASYNU Hayvan hücrelerinde yağ asitlerinin oksitlenmesinin büyük kısmı mitokondri matriksinde olmasına karşın, belirli hücrelerde peroksizomlar da yağ asitlerini asetil-koa'ya oksitleyebilen enzimlere sahiptir. Farklı olarak; İlk basamakta oluşan redükte FAD elektronlarını doğrudan oksijene aktararak H 2 2 oluşturmaktadır. Enerji ATP ye dönüştürülmez ısı enerjisine dönüştürülür. luşan H 2 2 peroksizomlarda katalaz enzimi ile zararsız hale getirilmektedir. Diyetle yüksek yağ alımı karaciğer peroksizim enzim düzeylerinin artırmaktadır.

33

34 - KSİDASYN Uzun zincirli yağ asitleri, 2-hidroksi yağ asitlerine döner, bu da 1 karbon atomunu kaybederek kısalır (beyin mikrozomlarında Monooksijenaz gösterilmiştir). Bu reaksiyon hidroksi yağ asitlerinin sentezi için de bir yoldur. NADPH+H, 2, Mg + NADP +, H 2

35 -Hidroksi yağ asidi Askorbat, Fe +2, 2 (ksidatif dekarboksilasyon)

36 Fitanik asit, fitol ün oksidasyon ürünüdür. Hayvansal yağda, inek sütünde bulunmaktadır. Fitol, klorofilin subünitesi olarak da bitkisel kaynaklıdır. FİTL H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 fitanik asit CH 3 CH Fitanat -hidroksilaz H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 CH H

37 H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 CH H Fitanat -oksidaz C 2 H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C CH İzobutiril KoA+ 3 Asetil KoA+ 3 Propionil KoA

38 Refsum hastalığı nda (Fitanat -hidroksilaz yetersizliği); tozomal resesif genetik bozukluk sunucu sinir sistemi etkilenir. Nadir görülen şiddetli bir hastalıktır. Fitanik asit dokular ve serumda birikir. Fitanik asit normal serum düzeyi: 1µg/ml yetmezlikte: serum YA nin %20 si karaciğer YA nin % 50 si Hayvansal yağlardan ve süt ürünlerinden yoksun bir diyet bazı refsum semptomlarını azaltabilir. Klorofilden yoksun diyetle beslenmek tedavi yöntemidir. Ancak hem yeşil sebzeleri hem de sütü kesmek gereklidir.

39 - KSİDASYN Endoplazmik retikulum da meydana gelir. murgalılarda karaciğer ve böbrek endoplazmik retikulumunda lokalize ve karbon atomlu yağ asitlerini substrat olarak kullanan mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazlarca gerçekleştirilir. Birinci basamakta ω karbonuna hidroksil grubu eklenir. Bu tepkimede, moleküler oksijen (0 2 ), sitokrom P 450' nin kompleks tepkimesiyle ve elektron vericisi olarak NADPH kullanılarak sağlanır. -oksidasyon H 3 C n(h 2 C) CH Karma fonksiyonlu oksidazlar H H 2 C n(h 2 C) CH Alkol dehidrojenaz H C n(h 2 C) CH Aldehit dehidrojenaz H C n(h 2 C) CH

40