KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ALTİGMİN 2 mg/ml oral çözelti, 120 ml 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Rivastigmin hidrojen tartarat 0.384 g (0.24 g Rivastigmin e eşdeğer) Yardımcı madde(ler): Sodyum sitrat dihidrat 0.307 g Sodyum benzoat 0.480 g Diğer yardımcı maddeler için 6.1 e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMU Oral çözelti Sarı renkte, akıcı, berrak çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonları Hafif ve orta derecedeki Alzheimer tipi demans hastalığının semptomatik tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Başlangıç dozu: Günde 2 defa 1.5 mg. Kolinerjik ilaçlara özellikle duyarlı olduğu bilinen hastalara günde iki defa 1 mg lık doz ile başlanmalıdır. Doz titrasyonu: Önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 1.5 mg dır. Bu doz, en az 2 hafta devam eden bir tedaviden sonra, iyi tolere edilirse doz günde 2 defa 3 mg a yükseltilebilir. Dozun daha sonra günde 2 defa 4.5 mg ve 6 mg a yükseltilmesi, her bir dozla minimum 2 haftalık tedavi sonrasında ve hastanın o dozu iyi tolere etmesinden sonra düşünülmelidir. Sayfa 1 / 13
Tedavi sırasında bulantı, kusma, karın ağrısı veya iştah azalması gibi advers etkiler gelişir ya da kilo kaybı görülürse, bir veya birkaç dozun alınmaması, bunları ortadan kaldırabilir. Advers etkiler devam ederse günlük doz, iyi tolere edilmiş bir önceki, doza indirilmelidir. İdame dozu: Günde 2 defa 1.5-6 mg; maksimal terapötik yarar sağlanabilmesi için hastaların, tolere ettikleri en yüksek dozu idame dozu olarak kullanmaları gerekir. Önerilen maksimal günlük doz: Günde 2 defa 6 mg. Uygulama şekli: ALTİGMİN sabah ve akşamları yemek ile birlikte olmak üzere günde 2 defa alınmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/ Karaciğer yetmezliği: Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Pediyatrik popülasyon: ALTİGMİN kullanımı çocuklarda tavsiye edilmemektedir. Geriyatrik popülasyon: Rivastigmin yaşlı hastalardaki biyoyararlanımı, gençlere kıyasla daha yüksektir ama Tedaviye yeniden başlanması: Genellikle daha yüksek dozlar kullanıldığında advers etkilerin insidans ve şiddeti artar. Tedaviye birkaç günden daha fazla süre ara verildiyse tedaviye tekrar en düşük günlük doz kullanılarak başlanmalı ve doz yukarıda belirtilen talimatlara göre ayarlanmalıdır. Kullanım talimatı: Şekil 1. 1. Oral doz şırıngası koruyucu kabından çıkarılır. Ve şişenin kapağı açılır. Sayfa 2 / 13
Şekil 2. 2. Şırınganın ucu şişede bulunan beyaz lastik tıpadan içeri yerleştirilir. Şekil 3. 3. Gerekli dozda çözelti şırıngaya çekilir. Şekil 4. 4. Çözeltiyi çektikten sonra şırıngada büyük hava kabarcıkları oluşmuşsa şırınga şişeden alınmadan önce piston birkaç defa ileri-geri hareket ettirilerek bu kabarcıkların gitmesi sağlanır. Dozlamayı etkilemeyeceğinden dolayı küçük hava kabarcıkları önemli değildir. Şekil 5. 5. ALTİGMİN Oral Çözelti şırıngadan direk olarak küçük bir bardak suya, soğuk meyve suyuna veya kolalı bir içeceğe boşaltılarak karıştırılır. Ve karışımın tamamı içilir. Sayfa 3 / 13
Şekil 6. 6. Kullanıldıktan sonra şırınganın dış kısmı temiz bir kağıt Mendil ile silinerek, koruyucu kabın içine yerleştirilir. 4.3. Kontrendikasyonlar Rivastigmine, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonun terkibinde bulunan komponentlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlığı olan bireylerde kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ALTİGMİN kullanımına kardiyovasküler advers etkiler eşlik etmez. Ancak hasta, sinüs sendromu veya şiddetli kardiyak aritmi vakalarında diğer kolinomimetiklerde olduğu gibi, ALTİGMİN kullanırken de dikkatli olmalıdır. Kolinerjik uyarı, mide asidi salgısının artmasına neden olabileceğinden (yapılan çalışmaların sonuçları ülseratif durumları akla getiren semptomlarda herhangi bir artış göstermemesine rağmen) mide rahatsızlığı bulunan hastalarda yine de dikkatli olmak gerekir. Daha önce solunum hastalığı geçirmiş olan veya tedavi sırasında solunum hastalığı bulunan vakalar da dahil olmak üzere, rivastigmin ile tedavi edilen hastalarda solunum sistemiyle ilgili yeni belirtiler ve semptomlar gelişmemiş, ya da mevcut belirti ve semptomlar şiddetlenmemiştir. Ancak diğer kolinomimetikler gibi ALTİGMİN de bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Akut bronşiyal astım hastalarının rivastigmin ile tedavisi konusunda herhangi bir deneyim yoktur. Kolinomimetikler üriner obstrüksiyonu ve konvülsiyonları şiddetlendirebilir. Böyle bir durum rivastigmin kullanımı sırasında gözlenmemiş olmakla birlikte yine de dikkatli olunması önerilir. Oral çözeltinin formülünde sodyum benzoat yer almaktadır. Benzoik asit deri, göz ve mukoz membran üzerinde orta derecede irritasyon oluşturabilir. Sayfa 4 / 13
Bu tıbbi ürün 149 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri Rivastigmin, başlıca esterazlar tarafından hidroliz yoluyla metabolize edilir. Sitokrom P450 izoenzimleri tarafından çok az metabolize edildiğinden rivastigmin, bu enzimlerin metabolize ettiği diğer ilaçlarla herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermez. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda rivastigmin ile digoksin, varfarin, diazepam, veya fluoksetin arasında hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Rivastigmin ile tedavi varfarinin protrombin zamanında uzamaya neden olmaz. Digoksin ve rivastigminin eş zamanlı kullanımını takiben kardiyak kondüksiyon üzerinde istenmeyen herhangi bir etki gözlenmemiştir. Alzheimer hastalığı vakalarında rivastigminin antasidler, antiemetikler, antidiyabetikler, merkezi etkili antihipertansifler, -blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, inotrop ilaçlar, antianginal ilaçlar, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar, östrojenler, analjezikler, benzodiazepinler ve antihistaminler gibi yaygın olarak reçete edilen ilaçlarla birlikte kullanılmasıyla, rivastigminin kinetiğinde herhangi bir değişiklik ya da klinik olarak anlamlı istenmeyen etkilerin gelişme riskinde herhangi bir artış görülmemiştir. Farmakodinamik etkileri dikkate alındığında rivastigmin, diğer kolinomimetik ilaçlarla birlikte verilmemelidir ve antikolinerjik ilaçların etkisini bozabilir. Bir kolinesteraz inhibitörü olarak rivastigmin, anestezi sırasında süksinilkolin-tipi kas gevşeticilerin etkilerini şiddetlendirebilir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsie Gebelik kategorisi B dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlarda yapılan çalışmalarda rivastigmin herhangi bir teratojen etki göstermemiştir. Ancak gebe kadınlardaki ilaç emniyeti saptanmış değildir ve gebe kadınlarda bu ilaç ancak, beklenen faydalar, fetusun görebileceği zararlardan fazla olduğu takdirde kullanılmalıdır. Gebelik dönemi: Rivastigmin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Sayfa 5 / 13
Hayvanlarda yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3.). Laktasyon dönemi: Rivastigminin anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, bu ilacı kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir. Üreme yeteneği/fertilite: Rivastigminin sıçanlarda 1.1 mg-baz/kg/gün e kadarki dozlarda fertilite veya üreme performansı üzerine etkisi olmamıştır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Rivastigmin hastalarda herhangi bir hareket fonksiyon bozukluğuna yol açmamıştır. Ancak Alzheimer hastalarının araç veya karmaşık makineleri kullanmaya devam edip edemeyeceğine doktorları tarafından değerlendirilerek karar verilmelidir. 4.8. İstenmeyen etkiler Advers etkiler genellikle hafif-orta şiddettedir ve genellikle, herhangi bir terapötik girişime ihtiyaç bırakmaksızın ortadan kaybolur. Genellikle yüksek dozlarda advers etkilerin sıklık ve şiddeti artmaktadır. En çok bildirilen advers ilaç reaksiyonları, gastrointestinal kanalda gelişir ve özellikle doz titrasyonu sırasında bulantı (%38) ve kusma (%23) görülebilir. Klinik çalışmalar sırasında kadın hastaların, gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları ve kilo kaybı açısından, erkek hastalara kıyasla daha elverişli oldukları dikkat çekmiştir. Rivastigmin in yan etkileri organ ve sistemler sınıflaması ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın ( 1/10), yaygın ( 1/100; <1/10), yaygın olmayan ( 1/1.000, <1/100), seyrek ( 1/10.000; <1/1.000, çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıdaki, Tablo 1 de listelenen advers olaylar, rivastigmin ile tedavi edilen Alzheimer demansı vakalarından derlenmiştir. Sayfa 6 / 13
Tablo 1 Enfeksiyon ve infestasyonlar Psikiyatrik bozukluklar olmayan olmayan Sinir sistemi bozuklukları Çok yaygın olmayan Seyrek Kardiyak bozukluklar Seyrek İdrar enfeksiyonu Ajitasyon Konfüzyon Uykusuzluk Depresyon Hallüsinasyonlar Göz kararması Baş ağrısı Somnolans Tremor Senkop Konvulsiyonlar Ekstrapiramidal semptomlar (Parkinson hastalığının kötüleşmesi dahil) Angina pektoris Aritmi ( örn: bradikardi, atrio-ventriküler blok, atrial fibrillasyon ve taşikardi) Vasküler bozukluklar Gastrointestinal bozukluklar Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Hipertansiyon Bulantı Kusma İshal İştah kaybı Karın ağrısı ve dispepsi Sayfa 7 / 13
Seyrek Hepato- biliyer bozukluklar Deride ve subkütan bozukluklar Seyrek Genel bozukluklar olmayan Tetkikler Mide ve duodenum ülserleri Gastrointestinal kanama Pankreatit Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme Terlemede artış Deri döküntüsü Bitkinlik ve asteni Kırıklık Kaza sonucu düşmek Kilo kaybı Tablo 2, Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalarda rivastigmin ile yapılan ve 24 haftada tamamlanan klinik bir çalışmada görülen ve rivastigmin grubunda, plasebo grubuna kıyasla daha fazla gelişen advers olayları göstermektedir. Tablo 3, aynı çalışmada görülen ve Parkinson hastalığının kötüye gidiyor olmasını temsil etmesi olası, önceden belirlenmiş olayların geliştiği hastaların sayılarını ve yüzdelerini vermektedir. Tablo 2 Parkinson hastalığına eşlik eden demans Rivastigmin n (%) Plasebo n (%) vakalarında gelişen ve rivastigmin grubunda %5 daha fazla görülen advers olaylar İncelenen hastaların toplam sayısı 362 (100) 179 (100) Advers olay gelişen hastaların toplam sayısı 303 (83.7) 127 (70.9) Bulantı 105 (29.0) 20 (11.2) Kusma 60 (16.6) 3 (1.7) İshal 26 (7.2) 8 (4.5) İştahsızlık 22 (6.1) 5 (2.8) Sayfa 8 / 13
Göz kararması 21 (5.8) 2 (1.1) Tablo 3 Parkinson hastalığına eşlik eden demans vakalarında önceden belirlenen ve Parkinson hastalığının kötüleşmesini yansıtıyor olabilecek advers olaylar İncelenen hastaların toplam sayısı Advers olay gelişen hastaların toplam sayısı Rivastigmin n (%) Plasebo n (%) 362 (100) 179 (100) 99 (27.3) 28 (15.6) Tremor 37 (10.2) 7 (3.9) Düşme 21 (5.8) 11 (6.1) Parkinson hastalığı (kötüleşmesi) 12 (3.3) 2 (1.1) Aşırı tükürük 5 (1.4) 0 Diskinezi 5 (1.4) 1 (0.6) Parkinsonizm 8 (2.2) 1 (0.6) Hipokinezi 1 (0.3) 0 Hareket bozukluğu 1 (0.3) 0 Bradikinezi 9 (2.5) 3 (1.7) Distoni 3 (0.8) 1 (0.6) Anormal yürüyüş 5 (1.4) 0 Kas rijiditesi 1 (0.3) 0 Denge bozukluğu 3 (0.8) 2 (1.1) Kas-iskelet sertliği 3 (0.8) 0 Rigor 1 (0.3) 0 Motor disfonksiyon 1 (0.3) 0 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Semptomlar: Hemen hemen bütün doz aşımı vakalarında hiçbir klinik belirti ya da semptom görülmemiş ve hastalar, rivastigmin kullanmaya devam etmiştir. Görülen belirtiler bulantı, kusma ve Sayfa 9 / 13
diyare olup bunların büyük bölümünde herhangi bir tedavi girişimine ihtiyaç duyulmamıştır. 46 mg rivastigmin alan bir hasta, konservatif tedaviyle 24 saat içerisinde tamamen iyileşmiştir. Tedavi: Rivastigminin plazmadaki yarı-ömrü 1 saat, asetilkolinesteraz inhibisyonunun süresi ise 9 saat kadar olduğundan, aşırı doz alan ve hiçbir semptom vermeyen hastaların sonraki 24 saat içerisinde hiç ALTİGMİN almaması önerilir. Şiddetli bulantı ve kusmaların eşlik ettiği doz aşımında, antiemetik bir ilaç kullanılabilir. Diğer advers olaylar karşısında da gerekli semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Çok yüksek doz aşımı durumunda atropin verilebilir. Bunun için başlangıçta önerilen atropin sülfat dozu, intravenöz olarak 0.03 mg/kg dır; daha sonraki dozlar, alınan klinik cevaba göre düzenlenir. Antidot olarak skopolamin kullanılması önerilmez. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ 5.1. Farmakodinamik özellikleri Farmakoterapötik grup: Antikolinesterazlar ATC kodu: N06DA03 Alzheimer hastalığında; bazal ön-beyinden serebral kortekse ve hippokampusa uzanan kolinerjik nöronal yollarda patolojik değişiklikler meydana gelir. Bunlar dikkat, öğrenme, bellek fonksiyonlarında ve diğer kognitif fonksiyonlarda rol oynar. Karbamat tipi bir beyin-selektif asetilkolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin, fonksiyonel bakımdan sağlam kolinerjik nöronlardan serbest kalan asetilkolinin parçalanmasını yavaşlatarak, kolinerjik sinir iletimini kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Yapılan çalışmalar rivastigminin, kortekste ve hippokampusta asetilkolin miktarını selektif olarak artırdığını göstermektedir. Rivastigmin, Alzheimer hastalığına eşlik eden ve kolinerjik sistem aracığıyla gelişen kognitif kusurlar üzerinde düzeltici etkiye sahiptir. Ayrıca kolinesteraz inhibisyonunun, amiloidojen ß-amiloid-prekürsör protein (APP) fragmanlarının ve dolayısıyla da Alzheimer hastalığının başlıca patolojik özelliklerinden biri olan amiloid plakların oluşumunu yavaşlatabildiğini gösteren bazı kanıtlar vardır. 5.2. Farmakokinetik özellikleri Rivastigmin enzimi geçici olarak inaktive eden, kovalan bağlı bir kompleks oluşturarak hedef-enzimiyle etkileşime girer. İnsanlarda 3 mg lık doz, beyin omurilik sıvısındaki Sayfa 10 / 13
asetilkolinesteraz aktivitesini, ilk 1.5 saat içerisinde % 40 oranında azaltır. Maksimal inhibisyon oluştuktan 9 saat sonra, enzimin aktivitesi başlangıçtaki düzeye döner. Alzheimer hastalığı olan hastaların beyin-omurilik sıvılarındaki asetilkolinesterazın rivastigmin tarafından inhibisyonu, test edilen en yüksek doz olan günde 2 defa 6 mg a kadar olan dozlarda, doza bağlı olarak değişkenlik göstermiştir. Emilim: Rivastigmin hızla ve tamamen emilir. Doruk plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 1 saat içerisinde ulaşır. İlacın hedef-enzimle etkileşimi sonucu biyoyararlanım artışı, doz artışından beklenenin 1.5 katı kadardır. 3 miligramlık dozdan sonraki mutlak biyoyararlanım % 36 dolayındadır. Rivastigmin oral çözeltinin besinlerle birlikte alınması absorpsiyonu (tmax) 74 dakikaya kadar geciktirir. Cmax değeri %43 azalırken, AUC değeri yaklaşık %9 oranında artar. Dağılım: Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık % 40) bağlanır. Kanbeyin engelini kolayca geçer ve zahiri dağılım hacmi 1.8-2.7 l/kg arasında değişir. Biyotransformasyon: Rivastigmin, öncelikle kolinesteraz enzimi ile hidrolize olur ve böylece hızlı ve geniş kapsamlı bir şekilde metabolize olarak karbamil grubunu kaybetmiş metabolitine dönüşür (plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1 saat). Bu metabolit in vitro çok düşük (<% 10) asetilkolinesteraz inhibisyonu gösterir. Hayvanlardaki ve in vitro çalışmalardan elde edilen bulgulara göre önemli sitokrom P450 izoenzimlerinin, rivastigmin metabolizmasında minimal yeri olduğu görülmüştür. İnsanlarda sitokrom P450 ile hiçbir ilaç etkileşimine rastlanmamıştır (Bkz. İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler). Eliminasyon: Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz. Metabolitler başlıca böbrek yoluyla atılır. Verilen dozun % 1 den daha küçük bir bölümü gayta ile atılır. Alzheimer hastalarında rivastigmin veya dekarbamil metaboliti vücutta birikmez. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Bu bölüm ile ilgili veri mevcut değildir. Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlı hastalar: Rivastigminin yaşlılardaki biyoyararlanımı gençlerdekinden daha yüksektir. Ancak 50-92 yaş grubundaki Alzheimer hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, biyoyararlanım yaşa bağlı olarak değişiklik göstermemiştir. Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Hafif- orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda sağlıklı deneklere kıyasla rivastigminin C max değeri yaklaşık %60 daha yüksek, AUC değeri iki katından daha fazladır. Sayfa 11 / 13
Böbrek bozukluğu olan hastalar: Rivastigminin orta şiddette böbrek yetersizliği olan hastalardaki C max ve AUC değerleri; sağlıklı deneklerdekinin iki katından daha fazladır; ancak rivastigminin C max ve AUC değerleri şiddetli böbrek bozukluğunda değişmez. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri ALTİGMİN 2 mg/ml oral çözeltinin içerdiği etkin madde(ler) olan rivastigmin tartarat, Türkiye ve Dünya nın çeşitli ülkelerinde yıllardır kullanılmakta olup, hakkındaki tüm bilgiler standart monografların ve vademekum bilgilerinin yer aldığı kitaplarda yer almaktadır. Kullanımları ile görülebilecek olumsuz etkiler ilgili bölümlerde yer almaktadır (4.4, 4.5, 4.8, 4.9). 6- FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sitrik asit (susuz) (Fine, F6000) Kinolin sarısı Deiyonize su (k.m.) 6.2. Geçimsizlikler Bulunmamaktadır. 6.3. Raf Ömrü Raf ömrü 24 aydır. 6.4. Özel saklama önlemleri 25 o C nin altındaki oda sıcaklıklarında nemden korunarak orijinal ambalajında saklanmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği 120 ml bal renkli cam şişe, çocuk emniyetli plastik kapak. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. Sayfa 12 / 13
7. RUHSAT SAHİBİ Deva Holding A.Ş. Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1 34303 Küçükçekmece-İSTANBUL Tel : 0212 692 92 92 Fax: 0212 697 23 10 8. RUHSAT NUMARASI 222/85 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 30.12.2009 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB ÜN YENİLENME TARİHİ Sayfa 13 / 13