FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 RİSTART 6 mg KAPSÜL Her kapsül 6 mg Rivastigmin e eşdeğer Rivastigmin hidrojen tartarat içerir. Kapsül boyar maddesi olarak ; Titanyum dioksit, Sarı demir oksit ve Kırmızı demir oksit kullanılmıştır. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ : Farmakodinamik Özellikleri : Rivastigmin merkezi sinir sisteminde (MSS) kolinerjik aktiviteyi artırarak etkisini gösterir. Alzheimer hastalığında bazal ön beyinden serebral korteks ve hipokampusa projeksiyon yapan kolinerjik nöronların sayısı azalır. Beyindeki bu kolinerjik sistem bellek, dikkat, öğrenme ve diğer bilişsel (kognitif) işlemlerde önemli rol oynar. Rivastigmin, asetilkolini hidrolize eden asetilkolin esteraz enzimini geri dönüşümlü olarak inhibe ederek Alzheimer hastalığı nedeniyle sayıları azalmış olan kolinerjik nöronlardaki asetilkolin konsantrasyonunu artırır. 6 mg lık bir Rivastigmin dozundan sonra serebrospinal sıvıda (SSS) antikolinesteraz aktivitesi 10 saat sürer ve %60 oranında maksimum inhibisyon ilacın alınmasından 5 saat sonra görülür. Farmakokinetik Özellikleri : Rivastigmin iyi absorbe olur. Günde 2 kez 3 mg dozda verildiğinde doğrusal farmakokinetik gösterir; ancak, daha yüksek dozlarda farmakokinetiği doğrusal değildir. Doz günde 2 kez 3 mg dan 2 kez 6 mg a çıkarılırsa, eğrinin altındaki alan (EAA) 3 kat artar. Absorpsiyon Rivastigmin hızla ve tamamen absorbe olur. Doruk plazma konsantrasyonları yaklaşık 1 saatte oluşur. 3 mg lık bir dozdan sonra mutlak biyoyararlanım yaklaşık %36 dır. Yemeklerle birlikte verildiğinde doruk düzeye erişme süresi (t maks) 90 dakika gecikir, maksimum plazma konsantrasyonu (C maks) %30 azalır ve EAA yaklaşık %30 artar. Dağılım Rivastigmin yaygın biçimde dağılır. Dağılım hacmi 1,8 2,7 l/kg arasındadır. Rivastigmin beyin omurilik sıvısına girer ve orada 1,4 2,6 saatte doruk konsantrasyonlara erişir. Serebrospinal sıvı ve plazmadaki ortalama EAA 0-12s oranı, 1-6 mg arası günde 2 kez verilen dozlardan sonra ortalama %40 (± 0,5) dır. Rivastigmin plazma proteinlerine yaklaşık %40 oranında bağlanır. Metabolizma Rivastigmin kolinesterazın hidrolitik etkisiyle çabuk ve yoğun biçimde dekarbamile olmuş metabolitine dönüşür. Bunda sitokrom P450 izoenzimleri çok az rol oynar. İnsanlarda Rivastigmin in P450 sistemi aracılığı ile diğer ilaçlarla etkileşimi bildirilmemiştir. Atılım Rivastigmin metabolitleri şeklinde başlıca idrarla vücuttan atılır. Eliminasyon yarı ömrü 1,5 saattir. Gönüllülere 14 C-Rivastigmin uygulanmasından sonra 120 saat içinde total radyoaktivitenin %97 si idrardan, %0,4 ü feçesten elde edilmiştir. İdrarla değişmemiş molekül çıkmaz. Dekarbamilasyonla oluşan metabolitin sülfat konjugesi idrarla çıkan 1

2 başlıca metabolitidir ve verilen bir oral dozun %40 ını oluşturur. Günde 2 kez 6 mg dozda verildikten sonra Rivastigmin in ortalama oral klirensi 1,8 l/dk dır. Özel hasta grupları Karaciğer hastalığı : 3 mg lık tek oral doz olarak verilen Rivastigmin in ortalama oral klirensi (biyopsi ile doğrulanmış) karaciğer hastalarında normal bireylere göre %60 daha düşüktür. Rivastigmin günde 2 kez 6 mg lık yinelenen oral dozlarda verildiğinde ortalama oral klirensi hafif (Child-Pugh Puan 5-6) ve orta (Child-Pugh Puan 7-9) ağırlıkta karaciğer yetmezliğinde (biyopsi ile doğrulanmış karaciğer sirozu) sağlıklı bireylere göre %65 daha düşük bulunmuştur. Hepatik fonksiyonu azalmış hastalarda doz ayarlaması gerekmez; çünkü ilacın dozu bireysel olarak hastanın toleransına göre titre edilir. Böbrek hastalığı : 3 mg lık tek oral dozdan sonra Rivastigmin in ortalama oral klirensi orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı (GFR) = ml/dk sağlıklı bireylere göre (GFR 60 ml/dk) %64 daha azdır. Böbrek fonksiyonu ileri derecede azalmış hastalarda (GFR < 10 ml/dk) Rivastigmin in ortalama oral klirensi sağlıklı bireylerden (GFR 60 ml/dk) %43 daha yüksektir. İlerlemiş böbrek yetmezliğinde oral klirensin artış nedeni açıklanamamaktadır. Böbrek hastalarında doz ayarlanmasına gerek yoktur. Çünkü doz hastanın toleransına göre bireysel olarak titre edilir. Yaş : Genç ve yaşlı sağlıklı gönüllülerde 2,5 mg lık tek Rivastigmin dozundan sonra ortalama oral klirens yaşlılarda (7 l/dk) gençlere göre (10 l/dk) %30 daha düşük bulunmuştur. Cinsiyet ve Irk : Cinsiyetin ve ırkın Rivastigmin üzerindeki etkisini incelemek için özel farmakokinetik çalışmalar yapılmış olmamasına rağmen toplum üzerinde yapılan genel farmakokinetik analizler her iki faktörün de Rivastigmin in klirensini etkilemediğini göstermektedir. Nikotinin etkisi : Sigara içenlerde Rivastigmin oral klirensi %23 artar. ENDİKASYONLARI : RİSTART Alzheimer hastalığındaki veya Parkinson hastalığına eşlik eden hafif-orta şiddetteki demansın semptomatik tedavisinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI : RİSTART Rivastigmin e, karbamat derivelerine ve kapsüldeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda ve şiddetli karaciğer bozukluğu olan hasta popülasyonunda (Rivastigmin in bu hasta popülasyonu üzerindeki etkileri incelenmemiş olduğundan) kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER : UYARILAR : Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar : Rivastigmin kullanımı sırasında bulantı, kusma, anoreksi ve kilo kaybı görülebilir. Bunun için tedaviye her zaman günde 2 kez 1,5 mg ile başlanmalı ve bu doz tedaviyi sürdürme dozuna titre edilmelidir. Eğer tedaviye birkaç günden daha uzun bir süre ara verilmişse, yeniden başlarken şiddetli kusmaları ve bunun sonuçlarını önlemek için en düşük doz kullanılmalıdır (Bir pazarlama sonrası raporunda tedaviye 8 hafta ara verdikten sonra 4,5 mg dozla başlandığında şiddetli kusmalar ve özofagus rüptürü bildirilmiştir). 2

3 Bulantı ve Kusma : Kontrollü klinik araştırmalarda terapötik doz aralığı olan 6 12 mg/gün dozlarında hastaların %47 sinde bulantı görülmüştür (plasebo alanlarda %12). Rivastigmin tedavisi gören hastaların %31 inde en az bir kere kusma görülmüştür (plasebo alanlarda %6). Kusmaların sıklığı titrasyon fazında (%24, plasebo %3) tedaviyi sürdürme fazına göre (%14, plasebo %3) daha yüksektir. Ayrıca kusma kadınlarda erkeklere göre daha sık görülmüştür. Hastaların %5 i kusma nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (plasebo < %1). Kilo Kaybı : Kontrollü klinik araştırmalarda yüksek dozda (> 9 mg/gün) Rivastigmin alan kadınlar bazal vücut ağırlıklarının %7 sini kaybetmiştir (plasebo alanlar %6). Aynı ölçüde kilo kaybı erkeklerin %18 inde görülmüştür. Kilo kaybının ne kadarının ilaçtan kaynaklanan bulantı, kusma, diyare ve iştahsızlık sonucu olduğu belli değildir. Anoreksi : Kontrollü klinik araştırmalarda günde 6-12 mg dozda Rivastigmin alan hastaların %17 sinde iştahsızlık görülmüştür (plasebo alanlarda %3). Peptik ülser / Gastrointestinal kanama : Kolinesteraz inhibitörleri kolinerjik etkileri nedeniyle gastrik asit salgısını arttırır. Bundan ötürü hastalar aktif veya gizli gastrointestinal kanama semptomları için izlenmelidir. Bu özellikle ülser geçirenlerde ve nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) kullananlarda önemlidir. Klinik araştırmalarda Rivastigmin alan hastalarda peptik ülser ve gastrointestinal kanama sıklığında plaseboya göre bir artış görülmemiştir. Anestezi : Bir kolinesteraz inhibitörü olduğundan, Rivastigmin anestezi sırasında suksinilkolin tipi kas gevşemesini şiddetlendirebilir. Kardiyovasküler Semptomlar : Kolinerjik aktiviteyi arttıran ilaçlar kalp üzerinde vagotonik etki (örneğin bradikardi) gösterir. Bu etki özellikle Hasta sinüs sendromu ve diğer supraventriküler ileti anomalilerinde önem taşır. Rivastigmin tedavisi sırasında kalp atım sayısı, kan basıncı veya elektrokardiyogramda anomali görülmemiştir. Senkop günde 6 12 mg Rivastigmin alanların %3 ünde görülmüştür (plasebo alanlarda %2). Ürogenital Sistem : Rivastigmin ile görülmemiş olmakla birlikte kolinerjik ilaçlar idrar yollarında obstrüksiyona neden olabilir. Nörolojik Semptomlar : Kolinerjik etki gösteren ilaçlar konvülsiyon yapma potansiyeli taşır. Ancak Alzheimer hastalığında da konvülsiyonlar görülür. Akciğer Hastalıkları : Diğer kolinerjik etkili ilaçlarda olduğu gibi, RİSTART da astım veya anfizemi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastanın ve Yakınlarının Bilgilendirilmesi : Hastanın yakınları bulantı, kusma, iştahsızlık ve kilo kaybının Rivastigmin tedavisi sırasında sık görüldüğü konusunda uyarılmalıdır. Bu semptomlar görüldüğünde doktora haber verilmelidir. Eğer tedaviye birkaç günden fazla ara verilmişse ilaca yeniden başlamadan önce doktora danışılmalıdır. 3

4 Gebelikte ve Emzirme Döneminde Kullanım : Gebelikte kullanım : Gebelik kategorisi B dir. Deneysel araştırmalarda Rivastigmin in teratojenik etkisi görülmemiştir. Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü araştırma bulunmamaktadır. RİSTART gebelikte ancak potansiyel faydaları fetus için potansiyel risklerine üstünse kullanılmalıdır. Emzirme döneminde kullanım : Rivastigmin in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. RİSTART emziren annelerde kullanılmamalıdır. Pediyatrik hastalarda kullanım : Rivastigmin in pediyatrik hastalarda etkinliği ve güvenilirliği konusunda veri yoktur. Araç ve makine kullanmaya etkisi : Rivastigmin tedavisi gören hastalar ilacın kendilerini nasıl etkileyeceğini öğrenmeden araç ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER : Kontrollü klinik araştırmalarda titrasyon döneminde günde 6 12 mg Rivastigmin alan hastalarda yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %15 tir (plasebo alanlarda %5). Tedaviyi sürdürme devresinde ise Rivastigmin i bırakma oranı %6 dır (plasebo alanlarda %4). Tedaviyi bırakmaya neden olan ve hastaların en az %2 sinde görülüp de sıklığı plasebo ile görülenin en az iki katı olan başlıca semptomlar bulantı, kusma, anoreksi ve baş dönmesidir. Rivastigmin tedavisi sırasında en az %5 oranında ve plasebo ile görülenlerin 2 katı sıklıkta görülen yan etkiler bulantı, kusma, dispepsi ve astenidir. Kontrollü klinik araştırmalarda günde 6 12 mg dozda Rivastigmin alan hastalarda en az %2 oranında ve plasebo alanlardakinden daha sık görülen yan etkiler şunlardır : Otonomik sinir sistemi : Hiperhidrozis, senkop Tüm beden : Kaza sonucu travma, yorgunluk, asteni, kırıklık, grip benzeri semptomlar, kilo kaybı Kardiyovasküler sistem : Hipertansiyon Sinir sistemi : Baş dönmesi, baş ağrısı, uyuklama, tremor Gastrointestinal sistem : Bulantı, kusma, ishal, iştahsızlık, karın ağrısı, dispepsi, konstipasyon, flatulans, geğirme Psikiyatrik semptomlar : İnsomni, konfüzyon, depresyon, anksiyete, halüsinasyon, saldırganlık İmmünite : İdrar yolları enfeksiyonu Solunum sistemi : Rinit BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ve DİĞER ETKİLEŞİMLER : Rivastigmin in diğer ilaçların metabolizmasına etkisi : 4

5 Rivastigmin esas olarak esterazlar tarafından hidroliz yoluyla metabolize olur. Sitokrom P450 izoenzimleriyle metabolizması minimaldir. İn vitro araştırmalara göre Rivastigmin in sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize olan ilaçlarla etkileşime girmesi beklenmez. Sağlıklı gönüllülerde Rivastigmin ile digoksin, varfarin, diazepam veya fluoksetin arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Varfarinin protrombin zamanını uzatıcı etkisi Rivastigmin den etkilenmez. Diğer ilaçların Rivastigmin metabolizmasına etkisi : CYP450 enzim sistemi indüksiyonu yapan ya da bu sistemi inhibe eden ilaçların Rivastigmin metabolizmasını değiştirmeleri beklenmez. Tek dozla yapılan farmakokinetik araştırmalar, birlikte verildiğinde digoksin, varfarin, diazepam veya fluoksetinin Rivastigmin metabolizmasını değiştirmediğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetiği analizleri Rivastigmin farmakokinetiğinin aşağıdaki ilaçlardan etkilenmediğini ortaya koymuştur : Antasitler, antihipertansifler, beta-blokörler, kalsiyum antagonistleri, antidiyabetikler, salisilatlar, antianginal ajanlar ve antihistaminikler. Antikolinerjikler : Etki mekanizmaları nedeniyle kolinesteraz inhibitörleri, antikolinerjik ilaçların aktivitelerini inhibe edebilirler. Kolinomimetikler ve diğer kolinesteraz inhibitörleri. Rivastigmin; süksinilkolin ve betanekol gibi diğer kolinerjik ilaçlarla birlikte verildiğinde sinerjistik etki beklenir. Nikotinin etkisi : Sigara içenlerde Rivastigmin oral klirensi %23 artar. KULLANIM ŞEKLİ ve DOZU : RİSTART ın etkili dozu günde 6-12 mg dır. Bu doz ikiye bölünerek günde iki kez 3 mg veya günde iki kez 6 mg olarak verilir. Klinik araştırmaların sonuçlarına göre, bu doz aralığının üst sınırları daha etkili görülmektedir. RİSTART ın başlangıç dozu günde iki kez 1,5 mg dır. Eğer bu doz iyi tolere edilirse, en az 2 hafta geçtikten sonra, doz günde iki kez 3 mg a çıkarılır. Daha sonra dozu günde iki kez 4,5 mg a ve iki kez 6 mg a çıkarmak için, bir önceki dozdan sonra en az 2 hafta beklenmelidir. Eğer bulantı, kusma, karın ağrısı, iştahsızlık gibi intolerans belirtileri görülürse, tedavi birkaç doz kesilir, sonra kesildiği dozdan veya bir önceki dozdan yeniden başlanır. Eğer tedaviye birkaç günden fazla ara verilmişse, tedavinin en başındaki en düşük dozla yeniden başlanır ve yukarı doğru titre edilir. Maksimum doz günde iki kez 6 mg dır (12 mg/gün). RİSTART yemeklerle birlikte, sabah ve akşam alınmalıdır. DOZ AŞIMI ve TEDAVİSİ : Rivastigmin in yarı ömrü sadece 1 saat olduğundan ve asetilkolinesteraz inhibisyonu 8-10 saat sürdüğünden, asemptomatik doz aşımı durumunda ilacı geçici olarak 24 saat kesmek yeterlidir. Bütün doz aşımı vakalarında olduğu gibi, genel destekleyici tedavi yöntemleri kullanılmalıdır. Kolinesteraz inhibitörleri ile doz aşımında kolinerjik kriz ortaya çıkabilir. Bunun semptomları; şiddetli bulantı, kusma, salivasyon, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum depresyonu, kollaps ve konvülsiyonlardır. 5

6 Kaslarda kuvvetsizlik görülebilir ve bu durum solunum kaslarına yayılırsa ölümle sonuçlanabilir. Rivastigmin in kısa yarı ömrü nedeniyle doz aşımı durumunda hemodiyaliz veya diğer diyaliz yöntemleri endike değildir. Bulantı ve kusmalar şiddetli ise antiemetikler kullanılabilir. 46 mg Rivastigmin almış bir hasta standart tedavi yöntemleriyle 24 saatte tamamen iyileşmiştir. SAKLAMA KOŞULLARI : Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ ve AMBALAJ MUHTEVASI : RİSTART 6 mg KAPSÜL, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda, karton kutuda PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ : RİSTART 1.5 mg KAPSÜL, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda, karton kutuda RİSTART 3 mg KAPSÜL, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda, karton kutuda RİSTART 4.5 mg KAPSÜL, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda, karton kutuda RUHSAT SAHİBİ ve ÜRETİCİ : Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Akpınar Mahallesi, Fatih Caddesi, No: 2, Samandıra - İSTANBUL RUHSAT NUMARASI : /33 PROSPEKTÜS ONAY TARİHİ : Reçete ile satılır. 6