ANOGENİTAL HPV Prof. Dr. Hayriye Sarıcaoğlu Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar AD.
PAPILLOMA VIRÜSLER Papilla (nipple) + oma(tumour) Sadece differansiye skuamöz epitel hücre nükleusunda replike olan zarfsız, DNA virüsü >120 genotip(35 i anogenital epitele özgü) Yüksek ısıya, eter ve asitlere dayanıklı 1/4000 formalin ile enfeksiyöz özelliği azalır
HPV-BULAŞMA Cinsel ilişki ve/veya genital deriye temas Kondom kullanımı tamamen koruma sağlamaz Enfekte bir genital bölgeden diğerine otoinokülasyon Cinsel olmayan yollarla bulaşma çok nadir Kutanöz verrüden oto-heteroinokülasyon (HPV-2,4) Perinatal bulaşma (HPV-6,11) Fomitler ve çevresel yüzeyler yoluyla bulaşma Cinsel istismar
HPV ENFEKSIYONU RISK FAKTÖRLERI Yaşam boyu cinsel partner sayısı Partnerinin şimdiki ve geçmişteki partner sayısı Sünnet, HPV infeksiyonu alımı ve geçişini azaltıyor Kondomun riski azalttığına dair epidemiyolojik kanıt yok (NIH raporu) Genital veya perianal bölgede ekzema, uzun süreli vajinal akıntı varsa hastalık daha kolay bulaşmaktadır Cinsel aktivitesi olmayan kadınlarda da HPV bulunabilir*
HPV ENFEKSIYONU RISK FAKTÖRLERI İmmün yetmezlik HIV infeksiyonu(10-15 kat sık) Renal transplant hastaları Yüksek parite >5 Cinsel yolla bulaşan başka bir hastalık veya oral herpes hikayesi Sigara içme Oral kontraseptifler: 5 yıl OK kullanımı 2 kat 10 yıl OK kullanımı 4 kat risk artışı
HPV-KLINIK BULGULAR
ANOGENITAL VERRÜ (KONDILOMA AKÜMINATA) En sık görülen viral CYBH %90 oranında HPV-6 ve 11 etkendir 15-49 yaş arasındaki kişilerin %1-2 sinde görülmektedir Seksüel aktif erkeklerin tahmini % 40-50 si enfekte (% 1-2 si klinik bulgu) Kuluçka süresi 1-20ay arasında (3 ay) değişir Kız çocuklarda daha sıktır (2.5/1) CDC -2015, Sexually Transmitted Disease Treatment Guideline
KONDILOMA AKÜMINATA Az sayıda verrüsü olanlarda asemptomatiktir, diğerlerinde kaşıntı, kanama, hassasiyet, vajinal akıntı ve ağrı olabilir Malign potansiyel taşır Psikolojik ve kozmetik sorun Yaşam kalitesini bozar;ca riski, nüks, cinsel yaşam
Dört klinik tipi vardır: karnabahar görünümlü deri renginde kubbemsi 2 mm- 2 cm papüller keratotik verrüler düz yüzeyli papüller Bazen uretra ve vajen ağzında tıkanıklığa yol açar İntertrijinöz alanları tuttuğu için nemli ve eritemli olabilir Molluskum kontagiosum ve sifilizle karışır
Anüs çevresinde ve kadınlarda genital bölgede labium minörlerde görülen, küçük, deri renginde, kırmızı veya kahverengi papüller Büyüyerek üzeri karnıbahar gibi bir görünüm alır
KONDILOMA AKÜMINATA TANISI Dikkatli muayene Büyüteç, kolposkop kullanmak Asetik asit veya sirkeyle asetobeyazlaşma HPV tipleme pahalı ve klinik önemi yok, tanı ve tedaviye yön vermede önerilmiyor Servikal-anal Pap smear HPV tanısından sonra ilk yıl yılda iki kez, normal ise yıllık takip Onkojenik tiplerde biyopsi
KONDILOMA AKÜMINATA TANISI BİYOPSİ Tanı kesin değilse Atipik olgular; pigmente, endüre, fikse, ülsere Her bir lezyon 1cm den büyük veya konflue ise Tedaviden sonra erken ve sık nüks Standart tedaviye dirençli 40 yaşından büyüklerde İmmunkargaşalı hasta CDC -2015, Sexually Transmitted Disease Treatment Guideline 12
KONDILOMA AKÜMINATA TEDAVISI Tedavi seçiminde; eldeki imkanlar, hastanın tercihi,uygulayıcının deneyimi esas alınmalıdır Lezyon sayısı ve boyutu Önceden uygulanmış tedaviler Gebelik Hastanın immün durumu Seçilecek tedavinin skar oluşturmaması Partner tedavisi
Tedavi edilmezse; değişmeden kalabilir sayı ve boyutunda artış olabilir % 20-30 olguda 3 ay içinde spontan regresyon Bekle izle Tüm tedavi şekillerinde 6 ay içinde % 30-70 nüks CDC -2015, Sexually Transmitted Disease Treatment Guideline
KONDILOMA AKÜMINATA TEDAVI Kimyasal / fiziksel destrüksiyon Podofilin resin % 10-25 sol. Podofilox %.0.5 sol / jel Triklorasetik asit (%80-90) Biklorasetik asit (%80-90) 5-FU epinefrin jel İmmunolojik tedavi İmikimod % 5 krem İntralezyonel interferon Cerrahi tedavi Kriyoterapi Laser (Co2 ya da NdYag) Eksizyon
KONDILOMA AKÜMINATA TEDAVI Podofilin reçinesi % 10-25 Antimitotik (metafaz safhasında) 3 ay haftada 1-2 kez, 2-4 haftada bir; % 20-50 iyileşme Kriyoterapi ile kombinasyon İrritan, nörotoksik, teratojen Mukozal alanlarda kullanılmaz Podofilotoksin % 0.5 etkinliği aynı, daha az toksik ve irritan % 0.5 podofilox sol ya da jel (Condylox) Hasta tarafından kullanılabilir 3 gün/hafta, günde iki kez, 4 uygulama 10 cm 2 alan ve günde 0.5 ml aşılmamalı.
KONDILOMA AKÜMINATA TEDAVI TCA, BCA (% 80-95) Haftalık uygulama Mukozal alanlarda ve gebelerde uygulanabilir 5 FU-epinefrin jel Haftada 1 kez, 6 haftaya kadar % 60-80 etkili (% 61 tam yanıt) 3 ayda % 50-60 nüks
KONDILOMA AKÜMINATA TEDAVI İmikimod % 5 krem Haftada 3 gün gece uygulama, 16 haftaya kadar % 72-84 iyileşme % 5-19 rekürrens Mukozalarda ve gebelerde kullanılmaz İnterferon FDA onayı >18 yaş ve IFN tipi için İntralezyonel olarak haftada 2 kez 8 hafta % 25-80 tam yanıt, % 15 nüks 5FU- ya da laser ile kombinasyonda nüks 4 kat azalır IM 3 milyon Ü/gün ya da IL 3 milyon Ü/ haftada 3 gün % 82 klinik yanıt
KONDILOMA AKÜMINATA TEDAVI Kriyoterapi 1-2 haftada bir, 3-4 kez uygulama 3 ayda % 63-92 yanıt Özellikle servikal lezyonlarda çok etkili Vulva, vajen, penis, uretra, perine ve perianal lezyonlarda Gebelerde uygulanabilir Lazer ;CO2 ya da NdYag Viral klirens oranı 1 yılda % 100 % 45 nüks, pahalı tedavi Cerrahi ya da elektrokoterizasyon Viral klirens oranı 3 ayda % 36 Her tedavide çevre derinin korunması önemlidir Tedaviden sonra nüksler en çok ilk 3 ayda gelişir!
KONDILOMA AKÜMINATA TEDAVI Alternatif yöntemler Topikal antibiyotikler *Cidofovir % 1 jel Günde 1 kez, haftada 5 gün, maks. 6 kür % 47 tam yanıt % 37 kısmi yanıt *Topikal BCG; % 60 tam, % 10 kısmi yanıt İnfrared koagulasyon % 82 başarılı İsotretinoin 1 mg/kg/g 3 ay % 40 tam, % 13 kısmi yanıt Özellikle immatür ve küçük papüllerde HPV aşılama çalışmaları
TEDAVI BAŞARı ORANı Podofilox Imiquimod Podofilin Cerrahi eksizyon 45-77% 40-70% 20-77% 35-72% Elektrokoter/LEEP 90-96% TCA Kriyoterapi 50-81% 71-79% Beutner. Am J Med 1997, Mayeaux EJ Jr. J Lower Genital Tracy Diseases 2008; 12:185-192. 40 80 100
ÖZEL DURUMLARDA TEDAVI Gebelikte ilk tercihler kriyoterapi, TCA,cerrahi, lazer Kondilomanın bulunması sezeryanla doğumu gerektirmez Gebelerde geniş lezyonlar vajeni tıkayabilir, vajinal doğum sırasında lasere olabilir, bu olgular agresif tedavi (cerrahi)edilmeli veya sezaryen uygulanmalıdır Podofilin ve podofilotoksin teratojeniktir ve gebe kadınlarda kullanılmamalıdır 23
ÖZEL DURUMLARDA TEDAVI Buschke-Löwenstein tümörü ve diğer verrüköz karsinomlarda geniş eksizyon İmmün yetmezlikli hastalarda imiquimod İntraüretral kondiloma tedavisi için haftada iki kez %5 lik 5-Fluorourasil (5-FU) krem; inflamatuar yan etkileri nedeniyle kullanımı kısıtlıdır Kriyoterapi, lazer veya elektroterapi meatal verrüler için uygun olabilir
GENITAL HPV- KANSER RISKI HPV 16, HPV 18 %45-62 Penil Kanser 3 Servikal Kanser 1,3 ~%100 Vulvar Kanser 1 ~%40 %12-70 Orofarin geal Kanser 3 Vajinal Kanser 1 %60-90 HPV 6, HPV 11 Braaten KP et al. Rev Obstet Gynecol. 2008;1:2 10. ~%100 Hoots BE et al. Int J Cancer. 2009;124:2375 2383. RRP Genital Siğil 1,3 Anal Kanser 1-3 IARC. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Human papillomaviruses. Vol 90. Lyon, France: IARC, 2007. %80-91 WHO/ICO Information Center on HPV and Cervical Cancer. http://www.who.int/hpvcentre/statistics/en/ Jemal A, et al. Journal of the National Cancer Institute
GENITAL LEZYONLAR- HPV TIPLERI Lezyon Tipi Kondiloma aküminata SCC, verrüköz karsinom CIN Servikal Intraepitelyal Neoplazi Serviks ve anogenital kanserler Bowenoid papulozis 16 Human Papilloma HPV Tipleri 6, 11,40,42, 44, 51, 53, 83 6, 11, 16, 18, 26, 30, 31, 33, 34,35, 39, 40, 42, 43,45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 79, 81, 82, 83, 84 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 58, 59, 66, 68, 69
HPV VE SERVİKAL KANSER HPV 16 ve 18 servikal kanserlerin % 70 inden sorumlu.onkojenik HPV ler HPV 6,11,16, ve 18 CIN1 veya daha düşük evreli displaziden sorumlu Cx kanserleri kadınlardaki 2. sıklıktaki kanser ve 250.000 kadının ölümünden sorumludur. WHO tarafından %100 bir enfeksiyona bağlı olduğu kabul edilen ilk kanser 500.000 yeni Cx kanser tanısı/yıl Küçük çocuklarda malign transformasyon bildirilmemiştir
Tip I Tip II Tip III HPV AŞıLARı Koruyucu Aşılar HPV kapsid proteinleri yapısında virus-benzeri proteinler (Virus-like proteins VLPs) Sadece L1 den oluşan VLP L1 ve L2 füzyon proteinlerinden oluşan VLPs VLPs dış yüz self-peptidleri Terapötik Aşılar Yüksek riskli HPV lerin E6 ve E7 onkoproteinleri Yüksek riskli HPV lerin E1 ve E2 onkoproteinleri
29
HPV VE KUADRIVALAN HPV TIP6,11,16,18 (GARDASIL ) HPV 16 ve 18 in neden olduğu Servikal kanser Servikal adenokarsinoma in situ (AIS) Servikal intraepitelial neoplazi (CIN) evre 2 ve evre 3) Vulvar intraepitelial neoplazi (VIN) evre 2 ve evre 3 Vajinal intraepitelial neoplazi (VaIN) evre 2 ve evre 3 HPV 6,11, 16 ve 18 in neden olduğu CIN evre 1 Kondiloma akuminata Diğer HPV enfeksiyonlarının ÖNLENMESİNDE ETKİLİ- PROFLAKTİK, terapotik etkinlik yok
31
YAŞ GRUPLARıNA GÖRE HPV AŞıSı ÖNERILERI 9-10 yaş arası kızlar Aşı için uygun 11-12 yaş arası kızlar Servikal kanser aşısı için asıl önerilen grup 13-18 yaş arası kızlar Daha önce servikal kanser aşısı olmamışlarsa aşı için uygun 19-26 yaş arası kadınlar Daha önce servikal kanser aşısı olmamışlarsa aşı için uygun 27 yaş üzeri kadınlar FDA onayı yoktur Aşı öncesi Pap testi veya HPV DNA testi önerilmez
33
UP TO DATE 2016 Üç proflaktik aşı Bivalan HPV tip 6,11 (CERVARİX) Kuadrivalan Human papillomavirus tip 6,11,16,18 (GARDASIL ) 9 valan HPV +31, 33, 45, 52, 58 (GARDASİL- 9) 9-26 yaş kız çocuğu ve kadın 9-21 yaş erkek çocuk ve erkek(eğer HIV varsa veya homosexüel ise 26 yaş)
UP TO DATE 2016 <26 yaş; HPV var ise veya Pap anormal ise tedavi etmez ama aşıdan yararlanılabilir Aşının koruyuculuk süresi tam bilinmiyor;8 yıl kadar Pap smear veya muayene aşı öncesinde gerekmez. Pap smear başlangıç yaşı 21 yaş Aşı olmak, Pap smear gereksinimini ortadan kaldırmaz
UYGULAMA Gardasil 0. 2. AY 6. AY 0. 1. AY Cervarix 6. AY
HPV AŞISI YAN ETKİLERİ Senkop (vasovagal veya vasodepressör reaksiyon) Özellikle adölesan ve genç kadınlarda daha sık görülüyor Uygulamadan sonra 15 dakika istirahat etmeli ve izlenmelidir Lokal yan etkiler Ağrı (en sık) Hafif ve orta şiddette şişme ve eritem sık) Sistemik yan etkiler Ateş (en sık) Ciddi Yan Etkiler < %0.1
HPV AŞıSıNıN KONTRENDIKASYONLARı Daha önceki aşıya anafilaksi gelişenler Daha önce aşı içeriklerinden birine anafilaksi gelişenler Orta-ağır şiddette akut hastalığı olanlar Ertelenir Gebelikte önerilmez Yeterli veri yok Aşı bilmeden yapılmışsa bir önlem gerekmez
ÖZEL DURUMLAR Diğer aşılarla birlikte uygulanabilir Ayrı bölgelere Aşıya ara verilmişse, kaldığı yerden devam edilir Aynı marka aşı ile devam edilmelidir Persistan infeksiyonu olanlara ya da HPV enfeksiyonu olanlara uygulanabilir Etkinliği azdır İmmunkompromizelere(HIV dahil) uygulanabilir Emzirenlere uygulanabilir MMWR / August 29, 2014 / Vol. 63 /
ERKEKLERDE HPV AŞıSı Dörtlü aşı; 0-2-6. ay 11-12 yaş erkek çocuklar En küçük yaş 9 olarak yaş uygulanabilir 13-21 yaş arası catch-up uygulama, 26 yaşa dek uygulanabilir Tüm immünkompromize(hiv dahil) erkekler ve erkeklerle cinsel ilişkisi olanlar 26 yaşa dek aşılanmalı Erkeklerde potansiyel koruma alanları (ACIP 2011) Anogenital siğiller Anal, penil, oral, baş ve boyun kanserlerinin bir bölümü Jüvenil respiratuvar papillomatozis Bulaşmayı azaltabilir toplum sağlığı
HPV ENFEKSIYONLARıNDA AŞı DıŞı KORUNMA Cinsel ilişkide bulunmama!!!!! Sadece, HPV infeksiyonu olmayan monogamik bir erkek partnerle ilişki Seksüel partner sayısını azaltmak Kondom kullanımı HPV ile ilişkili hastalıkların (wart, servikal kanser) görülme sıklığını azaltmaktadır Bununla beraber kondomun kaplamadığı alanlar bulaş kaynağı olabilir( skrotum, vulva ve perianal bölge) Gray RH, et al. J Infect Dis 2010;201:1455 62 Vaccarella et al.. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 326-33
Teşekkürler
KADıN KONDILOM ERKEK Serviksi kontrol et* POLIPOID DÜZ HIV DURUMU* Genital bölgeyi kontrol e Anoskopi ile kontrol Perianal bölgede az sayıda küçük lezyon Büyük/çok sayıda lezyon (primer olarak intraanal) Hastanın uyguladığı Doktorun uyguladığı A)Podofiloks sol %5 A)Kriyoterapi B)İmiquimod %5 krem B)Podofilin reçine(%10-25) C)TCA (%80-90) D)Cerrahi işlemler Alternatif rejimler (IFN, Lazer)
BÜYÜK/ÇOK SAYıDA LEZYON PRIMER OLARAK INTRAANAL Ameliyathanede eksizyon- fulgurasyon Patoloji Anal kanser Perianal kanser Anal IN Kemoradyasyon Kanser negatif sınır eksizyon Yakın takip, Aldara, Efudex 3 ayda bir muayene, yılda bir anoskopi Minimal nüks Nüks yok, yıllık takip Belirgin nüks