O ĐKOMĐKOZDA KLĐ ĐK VE MĐKOLOJĐK ARAŞTIRMA

T.C. SAĞLIK BAKA LIĞI HASEKĐ EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTA ESĐ DERĐ VE ZÜHREVĐ HASTALIKLAR KLĐ ĐĞĐ O ĐKOMĐKOZDA KLĐ ĐK VE MĐKOLOJĐK ARAŞTIRMA Dr. Ozan AKSU (UZMA LIK TEZĐ) Tez Danışmanı: Doç.Dr. Emine DERVĐŞ ĐSTA BUL- 2009

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince klinik bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, tezimin her aşamasında yanımda olup yol gösteren tez danışmanım Doç.Dr. Emine Derviş e; Farklı dönemlerde klinik bilgi ve yaklaşımlarından yararlanma fırsatı bulduğum Sayın Doç.Dr. Adem Köşlü ve Uzm.Dr.Tülin Mansur a; Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım şef muavinlerimiz Uzm.Dr.AynurKaraoğlu ve Uzm.Dr.N.Deniz Balaban a; Eğitimim boyunca her konuda desteğini eksik etmeyen, sabrını her zaman takdir ettiğim Uzm. Dr. L. Kadriye Koç a; Bilgilerini ve desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen Uzm.Dr.N. Nazmi Geyik ve Uzm.Dr.Deniz Yardımcı ya; Rotasyonum sırasında değerli bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji Kliniği Şefi Sayın Uzm. Dr. Özcan Nazlıcan a; Birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım asistan arkadaşlarım Dr. Yalçın Baş, Dr. Reyhan Çelik Tığlı, Dr. Nur Azaklı, Dr. Fatma Akpınar, Dr. Şenay Durdu Ağırgöl, Dr. Đbrahim Korkmaz, Dr. Sezen Takmaz, Dr. Kenan Keskin, Dr. Sinan Yücel, Dr. Aslı Akın ve Dr. Orhan Đlim e; Her zaman en büyük destekçilerim olan ve bu desteklerini hiçbir gün olsun esirgemeyen sevgili aileme ve değerli eşime sonsuz teşekkür ederim Dr.Ozan AKSU i

ĐÇĐ DEKĐLER TEŞEKKÜR... i ĐÇĐNDEKĐLER... ii TABLO LĐSTESĐ... iii GRAFĐK LĐSTESĐ... iv KISALTMALAR... v I. GĐRĐŞ VE AMAÇ... 1 II. GENEL BĐLGĐLER... 3 A.TANIM... 3 B.TARĐHÇE... 3 C.EPĐDEMĐYOLOJĐ... 3 D.ETYOLOJĐ... 4 1. Dermatofitler... 5 2. Mayalar... 5 3. Dermatofit Dışı Küf Mantarları (DDKM)... 6 E.PATOGENEZ... 7 F.KLĐNĐK BELĐRTĐLER... 8 1. Distal- Lateral Subungal Onikomikoz (DLSO)... 8 2. Proksimal Subungal Onikomikoz (PSO)... 8 3. Yüzeyel Beyaz Onikomikoz (YBO)... 9 4. Kandidal Onikomikozis (KO)... 9 5. Total Distrofik Onikomikoz (TDO)... 10 G. TANI... 10 1. Direkt Mikroskobi (= Potasyum Hidroksit (KOH) ile Yapılan Nativ Preparat)... 10 2. Kültür... 11 H. HĐSTOPATOLOJĐ... 12 I. AYIRICI TANI... 13 Đ. TEDAVĐ... 13 1. Topikal Antifungal Đlaçlar... 14 2. Cerrahi Tedavi... 15 3. Sistemik Antifungal Tedavi... 16 J. REKÜRRENS... 19 K. KORUMA... 20 L. PROGNOZ... 20 M. KOMPLĐKASYONLAR... 20 III. GEREÇ VE YÖNTEMLER... 21 IV. BULGULAR... 23 V.TARTIŞMA... 38 VI. SONUÇLAR... 44 VII. KAYNAKLAR... 47 ii

TABLO LĐSTESĐ Tablo 1: Başparmak Tırnağı Tutulumlarının Cinsiyete Göre Dağılımı (s/25) Tablo 2: Klinik Tipler (s/26) Tablo 3: Klinik- Cinsiyet- Lokalizasyon Đlişkisi (s/26) Tablo 4: Etkenlerin Dağılımı (s/28) Tablo 5: Etken-Cinsiyet-Lokalizasyon Đlişkisi (s/29) Tablo 6: Klinik Tip-Etkenler Đlişkisi (s/30) Tablo 7: Etkenlere Göre Klinik Bulgular (s/32) Tablo 8: Etkenlere Göre Meslekler (s/34) Tablo 9: Onikomikoza Eşlik Eden Dermatolojik Hastalıklar (s/36) Tablo 10: Onikomikoza Eşlik Eden Sistemik Hastalıklar (s/37) iii

GRAFĐK LĐSTESĐ Grafik 1: Hastaların Yaş Gruplarına Göre Dağılımı (s/23) Grafik 2: Cinsiyete Göre Onikomikozun Lokalizasyonu (s/24) Grafik 3: Mantar Türlerinin Dağılımı (s/27) Grafik 4: Klinik Bulgular (s/31) Grafik 5: Onikomikozlu Hastaların Meslek Dağılımı (s/33) Grafik 6: Predispozan Faktörler (s/35) iv

KISALTMALAR T.rubrum T.mentagrophytes A.niger E.floccosum M.audouini C.albicans C.parapsilosis C.guillermondi C.tropicalis T.pedis DDKM DLSO PSO YBO KO TDO KOH SGA PAS PVH KBY : Trichophyton rubrum : Trichophyton mentagrophytes : Aspergillus niger : Epidermophyton floccosum : Microsporum audouini : Candida albicans : Candida parapsilosis : Candida guillermondi : Candida tropicalis : Tinea pedis : Dermatofit dışı küf mantarları : Distal lateral subungal onikomikoz : Proksimal subungal onikomikoz : Yüzeyel beyaz onikomikoz : Kandidal onikomikoz : Total distrofik onikomikoz : Potasyum hidroksit : Sabouraud un glikozlu agarı : Periyodik asit schift : Periferik vasküler hastalık : Kronik böbrek yetmezliği v

I. GĐRĐŞ VE AMAÇ Onikomikoz sık görülen dermatolojik hastalıklarından biridir. Çoğunlukla dermatofitler ve daha az sıklıkta mayalar(candida spp) ve nondermatofitik küfler tarafından meydana gelen onikomikozlar, tırnak hastalıklarının yaklaşık %50 sini oluşturur (1). Tinea unguium terimi ise dematofitlerin neden olduğu onikomikoz için kullanılmaktadır (2). Onikomikoz, tırnaklarda kalınlaşma(subungal hiperkeratoz), diskolorasyon ve onikoliz ile karakterizedir (1). Onikomikoz, genellikle yaşlılık, eşlik eden tinea pedis enfeksiyonu, immün yetmezlik, genetik yatkınlık, periferik nöropati, periferik dolaşım bozukluğu, ayak deformiteleri, diyabet, sigara, dar ayakkabı ve tekrarlayan travma gibi faktörlerin biri veya birkaçının varlığında daha kolay gelişmektedir (3). Yetişkinlerde en sık görülen tırnak hastalığıdır. Ayak tırnakları el tırnaklarından çok daha fazla etkilenmektedir. Erişkinlerde çocuklardan 30 kat fazla görülmektedir ve sıklığı yaşla beraber artış göstermektedir. Onikomikoz, tüm ırklarda özellikle erkekleri kadınlardan daha fazla (iki kat) etkilemektedir (5). Dünyanın değişik bölgelerinde yapılan epidemiyolojik çalışmalarda onikomikoz oranının %2-26 arasında değiştiği bildirilirken (7), ülkemizden yapılan çalışmalarda bu oran %15,8 ile % 26 arasındadır (6,8). Onikomikoza bağlı olarak tırnakta meydana gelen şekil ve renk bozuklukları diğer bazı dermatolojik hastalıklarda da görülebildiğinden, onikomikoz tanısı için klinlik bulgularla birlikte laboratuvar değerlendirmesi oldukça önemlidir. Onikomikoz genellike asemptomatiktir (10). Ancak tırnakta oluşan kozmetik bozukluklar sosyal ve mesleki hayatta bir takım problemlere yol açabilmektedir. Ayrıca normal yapısı bozulmuş tırnaklar bazen ağrıya, tırnak batmasına ve sekonder bakteriyel infeksiyona yol açarak el ve ayakların fonksiyonlarını kısıtlayabilmektedir (11). Spontan iyileşme eğiliminin olmaması, kronik seyir ve tedaviye direnç nedeniyle onikomikozlar önemli bir hastalık grubudur (12).

Bu çalışmada kliniğimize tırnak veya tırnaklarında onikomikoz düşündürten klinik bulgularla başvuran hastalarda, mikolojik araştırma yapıldıktan sonra mantar infeksiyonu saptanan kişilerde klinik özellikler, mikolojik özellikler ve predispozan faktörlerin araştırılması ve bunların birbiriyle ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlandı. 2

II. GE EL BĐLGĐLER A.TA IM Onikomikoz, tırnağın dermatofitler, mayalar ve nondermatofit küflerle oluşan mikotik infeksiyonların genel adıdır. Tinea unguium ise tırnağın dermatofitlerle oluşan infeksiyonudur (13). Tıbbi Araştırma Konseyi Tıbbi Mikoloji Komitesinin 1967 de Paris de yaptıkları toplantı sonrasında, tırnağın tüm mantar enfeksiyonlarının onikomikoz olarak tanımlanması kararlaştırılmıştır (14,16,17). Tırnak hastalıklarının yaklaşık %50 sini oluşturur. Klinikte onikoliz, subungal hiperkeratoz, renk değişikliği, kolayca ufalanan kalın tırnaklar veya tırnak yüzeyinde beyaz yamalar şeklinde ortaya çıkabilir (9). B.TARĐHÇE 1860 larda Mahon kardeşlerden biri favuslu bir hastanın saçlarının epilasyonu için el parmaklarını kullanmış ve sonuçta infeksiyona yakalanmıştır. Bunun üzerine küçük kardeş tırnağın favus ve trikofitozunu ilk kez tanımlamıştır (19). Kandida türü mayaların yol açtığı tırnak plağı ve kıvrımının infeksiyonunu ise ilk tanımlayan Dübendorfer dir. 1904 de yapılan bu tanımlamadan sonra Ravaut ve arkadaşlarının çalışmaları ile bu konuda pek çok yeni bilgi eklenmiştir (20). C.EPĐDEMĐYOLOJĐ En sık tırnak hastalığıdır. Tüm tırnak hastalıklarının yaklaşık olarak % 50 sini oluşturmaktadır (21). Mikrobik hastalıkların % 18-40 ı mantar enfeksiyonu, dermatomikozların yaklaşık %30 u mikotik tırnak enfeksiyonudur (22). Dünyanın değişik bölgelerinde yapılan epidemiyolojik çalışmalarda onikomikoz 3

oranının %2-26 arasında değiştiği bildirilirken (7), sıklığı giderek artmaktadır (21). Onikomikoz, mantar enfeksiyonunu kolaylaştıran bazı koşullar nedeniyle kentlerde özellikle sporcu, işçi, mahkum, öğrenci ve ev kadınlarında daha sık görülmektedir (9,23,25,26). Suyla aşırı temas, deterjan, kozmetikler, pedikür, manikür, sıcak hava, dar ayakkabı gibi faktörler, onikomikozların görülme sıklığındaki artışın nedenleri olarak sayılabilir (17). Ayrıca sigara, periferik arter hastalıkları, diyabet, immün sistem ile ilgili bozukluklar, primer antikor yetersizlikleri ve AĐDS gibi hastalıklar onikomikoz için önemli bir predispozisyon oluşturmaktadır (9,23,25,26). Psoriasisli hastaların da normal populasyonla kıyaslandığında onikomikoz açısından yüksek prevalansa sahip olduğu görülmektedir (28). Her iki cins eşit olarak etkilenmekte ve infeksiyon sıklığı yaş ile artmaktadır (29). Erişkinlerde çocuklardan 30 kat fazla görülmektedir (5). 18 yaş altında prevelansı % 0,16 olarak rapor edilmiştir (29). 70 yaş ve üzerindeki hastalarda ise prevalans % 48 den büyük olarak bildirilmiştir (30). Onikomikozun epidemiyoloji ve etyolojisinde belirgin coğrafi farklılıklar bulunmaktadır. Đngiltere, Almanya, Kanada, Amerika ve Hindistan gibi ülkelerde en sık etken dermatofitler (özellikle Trichophyton rubrum), Belçika, Suudi Arabistan ve Đspanya da Kandida türleridir. Tropikal ülkelerde ise, özellikle Scytalidium türleri sık görülmektedir (31). Ülkemizde de, Trichophyton rubrum en sık etken olarak bildirilmektedir (32,33). Mayaların özellikle el tırnaklarında, dermatofitlerin ise ayak tırnaklarında sık görüldüğü bilinmektedir. D.ETYOLOJĐ Onikomikoza neden olan mantarlar üç grupta toplanır; dermatofit, mayalar ve nondermatofitler (34). En sık neden olan dermatofitler eşeysiz üreme özelliklerine göre 3 grup (Trichophyhton, Epidermophyton ve Microsporum) 4

olup, en sık Trichophyton ve Epidermophyton türleri onikomikoza neden olurlar (16-18). Dermatofitler, geniş bir dağılıma sahip olmasına rağmen spesifik etyolojik ajanların farklı coğrafik dağılımları vardır. Ilıman iklimlerde dermatofitler, tropikal iklimlerde ise maya infeksiyonları ve diğer nondermatofit mantarlar önemli rol oynamaktadır. Özellikle ılıman iklimlerde, Trichophyton rubrum (T.rubrum), Trichophyton mentagrophytes (T.mentagrophytes) ve Epidermophyton floccosum (E.floccosum) en sık rastlanan etkenlerdir. Microsporum ile olan tırnak infeksiyonları ise oldukça nadirdir (16-18). T.rubrum, dünyada geniş bir dağılım gösterirken, T.mentagrophytes in Avrupa, Kuzey Amerika ve yakın zamanda Asya, Ortadoğu ve Avustralya da geniş bir dağılıma sahip olduğu gözlenmiştir (37). 1. Dermatofitler Hiyalin septalı mantarlardır. Hifleriyle stratum korneuma penetre olup keratinolitik proteazlarıyla canlı hücrelerde giriş kapısı açarlar(9). Đçerdikleri enzimler ve metabolizmalarındaki farklılıklar nedeni ile Trikofitonlar deriyi, saçı ve tırnağı, Mikrosporumlar saçı ve deriyi, Epidermofitonlar ise deriyi, nadiren tırnağı enfekte eder (38). Dermatofitler doğada, insanda, hayvanda, toprakta bulunmalarına ve bulaşma şekillerine göre 3 gruba ayrılır: Đnsandan insana bulaşana antropofilik, hayvandan insana bulaşana zoofilik, topraktan insana ve hayvanlara bulaşanlara da jeofilik mantarlar denir (18,39). Dermatofitler canlılar dışında uzun süre aylarca ve hatta senelerce canlı kalabilirler (41). 2. Mayalar Mayalar arasındaki kandida türleri normalde insan deri ve mukoza florasında bulunan organizmalardır. Bazı hazırlayıcı faktörlerin varlığında yüzeyel ve/veya derin, akut ve/veya kronik infeksiyonlara neden olurlar. Kandidaya bağlı 5

tırnak infeksiyonları ellerde daha sık görülür. Nem tırnak kandidozunda önemli bir predispozan faktördür (42). Kandida cinsinde şu ana kadar 80 tür tespit edilmiştir. Bunlarda 10 u insan ve hayvanlarda hastalık yapar (51). Mayalar arasında en sık onikomikoz etkenleri Candida albicans (C.albicans) ve Candida parapsilosis (C.parapsilosis) tir (43,44). Candida guillermondi (C.guillermondi) de tırnakları tutabilir (45,46). Trichosporon beigelii, Candida tropicalis (C.tropicalis), Malassezzia spp ve Candida famata ise daha nadir izole edilen maya türleridir (28,47). 3. Dermatofit Dışı Küf Mantarları (DDKM) Genelde dermatofit olmayan mantarlarla oluşan onikomikoz, daha önceden hastalıklı olan tırnakları veya yaşlı bireylerin tırnaklarını tutmaktadır (16). Handersonula toruloidea, Scopulariopsis brevicalius (S. brevicalius) hariç küfler tırnağı sekonder olarak istila ederler, asla primer patojen olmazlar (46). Yaşlı kimselerde seniliteye bağlı olarak tırnaklar çoğu kez etkilenmiştir. Yaşlı hastalarda küflerin neden olduğu onikomikozların, dermatofitik onikomikozlara nazaran 2 kez daha sık ortaya çıkması yaşla ilgili tırnak değişiklikleri nedeniyle küflerin tırnağa girmesinin kolaylaşması ile ilgili olabilir (46). Bu mikroorganizmaları patojen kabul ederken titizlikle davranılmalı ve bu mantarların su, hava, toprak ve bitkilerden sıklıkla izole edilebildiği ve laboratuarda kontaminant olarak bulunduğu akılda tutulmalıdır (48). Fungal tırnak infeksiyonlarının % 1,45-17,6 lık bir bölümünü nondermatofitik onikomikozlar oluşturur (48). Dermatofit dışı küf mantarlarına bağlı tırnak infeksiyonlarının sıklığı yaşanılan coğrafi bölgeye göre değişmekle birlikte, bu enfksiyonlar tropikal ve subtropikal bölgelerde daha sık görülmektedir (3). 6

Nondermatofitik onikomikozlara neden olan en önemli etkenler, Scopulariopsis brevicalius, Fusarium spp, Acremonium spp, Aspergillus spp, Scytalidium spp. Ve Onychocola canadensis dir (3). S.brevicalius özellikle ayak başparmak tırnağını daha çok tutar (17,50). E.PATOGE EZ Tırnağın mantar hastalığının patogenezi şimdiye kadar tam olarak anlaşılamamıştır. Tırnağın hastalanması için yalnızca mantarların varlığı yeterli değildir. Sağlam tırnağın infekte olması çok zordur. Fakat eğer tırnak hasarlanmış ise sıklıkla mantar infeksiyonu gelişir. Deneysel olarak mikotik tırnak infeksiyonu oluşturmanın çok zor olması, sağlam tırnağın mantar ile infekte edilebilmesinin çok zor olduğunu ve predispozan faktörlerin onikomikozdaki önemini gösterir (22). Dermatofitler, keratinazlar ve diğer preteolitik enzimleri üretmektedir. Bu enzimlerin infeksiyon patogenezindeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Keratinin gerçek enzimatik sindiriminin olabileceğine yönelik kanıtlar bulunmaktadır. Bu gibi enzimlerin epidermal- dermal ayrılmaya neden olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak konağın immünoloik yanıtı, organizma tarafından üretilen enzimler dermatofitozların klinik görünümünün sorumlusudur (51). Onikomikoz etkenlerinden dermatofitler, tırnağa çevredeki epidermise ait bir bölgeden girer. Giriş iki yoldan olabilir. Birincisi etken, proksimal tırnak kıvrımını etkiler ve hifalar, tırnak plağının ventral tabakasının nispeten yumuşak keratininde tırnak köküne doğru ilerlerler. Đkinci yol ise, lateral oluklardan başlamaktadır. Her iki durumda da aktif olarak büyüyen miçelyumlar, tırnağın proksimal kısmındaki yeni yapılmış yumuşak keratinde bulunacaklardır (17). Tırnağın distal ucuna ulaşan mantar çoğu zaman ölüdür (46). Küf mantarının hiç biri keratinolitik değildir. Bu yüzden ya keratinize olmayan intersellüler maddede yaşamakta ya da önceden var olan bir hastalık 7

veya travma ile tırnak keratininin kısmen bozulması ile enfeksiyon oluşturulabilmektedir (17). Mayaların tırnaktaki patogenezi farklıdır. Daha çok el tırnaklarında görülür ve perioniksis ile birliktedir. Lateral ile proksimal kıvrımlar eritemli, ödemli ve ağrılı bir durumdadır. Mayalar da keratinolitik olmadığından daha yüzeyel yerleşirler (17). F.KLĐ ĐK BELĐRTĐLER Patojen ajanın tırnağı penetre etme şekline göre klinik sınıflandırma yapılır. Beş majör klinik tip vardır (23,52). 1. Distal- Lateral Subungal Onikomikoz (DLSO) En sık karşılaşılan klinik formdur (45). Olay serbest veya lateral kenarda stratum korneum istilası ile başlar ve infeksiyon daha sonra tırnak yatağına ilerler. Hastalığın erken dönemlerinde tırnak plağı normal görünümde iken zaman içerisinde tırnak yatağı ve hiponişyum giderek kalınlaşır ve subungual keratoza yol açan akut ve subakut bir dermatit görülür. Bu korneal kalınlaşma tırnak plağı serbest ucunun kalkmasına ve normal tırnak ile tırnak yatağı birleşme yerinin ayrılmasına yol açar, klinikte bu durum onikoliz şeklinde ortaya çıkar (19,45). Bu durum sekonder infeksiyon için zemin hazırlar. Đnfeksiyon ilerledikçe onikolizis artar, kir ve bakteryel bulaşmaya sekonder olarak tırnak rengi daha da bozulur. Tırnak plağı dorsal saydamlığını kaybeder, sert özelliği de kaybolarak kolayca ufalanan, hamurumsu veya peynirimsi bir karakter alır (45). Daha çok ayak tırnakları tutulur ve etken sıklıkla T.rubrum dur (2). 2. Proksimal Subungal Onikomikoz (PSO) Genel populasyonda nadirdir. AĐDS hastalarında sık görülür. Organizma, proksimal tırnak kıvrımının ventral yüzünden girer. Genellikle lunulada beyaz bir leke şeklinde başlar (46).Bu klinik tipin ilk belirtisi genellikle tırnak plağının 8

proksimal bölümünde oluşan beyazımsı kahverengi bir alandır. Bu alan zamanla genişler ve tüm tırnağı etkileyebilir (16,17,53). Paronişi olmaksızın, en sık T.rubrum un etken olduğu onikomikoz tipidir (23,36). 3. Yüzeyel Beyaz Onikomikoz (YBO) Tüm onikomikozların yaklaşık olarak %10 unu oluşturur. Enfeksiyon tırnak plağının yüzeyel tabakasından başlar, progresif olarak derin tabakaları invaze eder. Başlangıçta tırnak plağının dış yüzünde beyaz adalar görülür. Bunlar zamanla birleşerek lökonişiye neden olur. Genellikle ayak tırnaklarını etkiler (2). El tırnakları etkilenmez (55). Çoğunlukla dermatofitlerle meydana gelir, en sık T.mentagrophytes sorumludur. DLSO dan farklı olarak onikoliz ve Tinea pedis (T.pedis) genellikle görülmez. DDKM dan en sık ; Fusarium spp., Aspergillus spp., ve Acremonium spp. süperfisial tırnak plağını invaze eder (56). HIV pozitif kişilerin yaklaşık %30 unda YBO görülebilir. En sık etken T.rubrum dur (56). Çocuklardaki YBO da da T.rubrum en sık görülen etkendir (56). Konağa ait faktörlerden; azalmış immün fonksiyon, genetik faktörler ve tırnak kalınlığı gibi lokal faktörler YBO un şiddetini etkiler (36,56,57). 4. Kandidal Onikomikozis (KO) Nadir görülür (58). Kandida türleri ile olan tırnak ve tırnak kıvrımlarının infeksiyonu, özellikle mesleki nedenlerden dolayı elleri sürekli suya temas edenlerde (çamaşırcı, bulaşıkçı ve aşçılarda) görülür (59,61). Đnfeksiyon genellikle lateral tırnak kıvrımından başlar. Çevre doku eritemli, ödemli, hassas olabilir. Tırnaklar mat ve ufalanmayan türdendir. Çoğunlukla tırnak plağında longitidünal beyaz çizgiler görülür. Tırnak ya kahverengi veya sekonder infeksiyon varlığına göre değişik renkler alabilir (62). KO un en karakteristik bulgusu, tırnak yatağının tutulmadığını gösteren, subungal hiperkeratozun olmayışıdır (59). Daha çok el tırnaklarında ve özellikle orta parmakta görülür (58). Ayak tırnaklarında nispeten seyrek görüldüğü bilinmektedir (62). Diyabetli 9

olgularda tırnak ve çevresinin kandida infeksiyonu daha sık görülmektedir (19). En sık C.albicans ve bazen C. parapsilosis, C. guillermondi, C.tropicalis ve Candida stellatoidea gibi kandida türleri izole edilebilir (46,62). 5. Total Distrofik Onikomikoz (TDO) Tüm onikomikoz tipleri tırnak plağının neredeyse tamamen harap olduğu total tırnak distrofisine ilerleyebilir (36). Tırnağın tümü kalın olabilir, tırnak kırılır, ufalanır ve kaybolabilir. Yerini keratozik tırnak artığı bulunan kalın anormal görünümlü tırnak yatağına bırakır (58). En sık ayak başparmağında görülen total distrofik onikomikoz, antifungal tedaviye dirençlidir (23,64). En sık Kandidalar ve dermatofitlerden ise T.rubrum izole edilir (66). G. TA I Subungual hiperkeratoz, renk bozukluğu ve onikoliz, onikomikoz tanısında başlıca klinik bulgulardır. Onikomikoz düşünülen hastalarda direkt mikroskobi ve tırnak kültürünü içeren tanı yöntemlerinin kullanılması doğru tanı ve tedavi için çok önemlidir (67). 1. Direkt Mikroskobi (= Potasyum Hidroksit (KOH) ile Yapılan ativ Preparat) Klinik olarak onikomikozdan şüphelenilen tırnak önce kontaminasyonu önlemek için, %70 lik alkol ile temizlenmelidir. Daha sonra tutulum bölgesine göre örnek alınmalıdır. Distal subungual onikomikozda serbest kenarın içine sokulan steril bir bisturi ile tırnak yatağına bakan ventral yüzeyden, Proksimal subungual onikomikozda proksimal tırnak kıvrımına yakın olan bölgeden kazınarak alınmalıdır (46). Maya infeksiyonundan şüphe ediliyorsa, tırnak çevresindeki deri de infekte olabileceğinden inceleme materyali bu bölgelerden de alınmalıdır. Doğru sonuç için kazıntının tırnağın tam kalınlığınca alınması gerekir. Alınan materyal steril bir petride toplanır. Örnek bir lama konur ve üzerine %15-25 lik KOH eriyiğinden bir damla damlatılıp lamel ile kapatılır. 10

Bundan sonra ya altından hafifçe ısıtılır veya içinde nemli kurutma kağıdı bulunan bir petride 1 saat kadar kurumaya bırakılır. Diğer bir yöntem de alınan tırnağın %5 lik KOH içinde 24 saat bekletilmesidir (46). Elde edilen materyalden bir damla lam üzerine damlatılıp lamelle kapatılır (43,44). Bu yöntemlerde KOH keratini erittiği için sellüloz yapısındaki mantarın hif ve sporları açığa çıkmaktadır (46,74). Hazırlanan preparatlar ışık mikroskobunda önce x 10 objektifle, daha sonra x 40 objektifle incelenerek, hifler, yalancı hifler, mayalar ve sporların varlığı araştırılır (43,44). Tırnak örneği kalın olduğu için mantar elemanları her zaman ayırt edilemeyebilir. Yalancı negatiflik %5-15 oranında görülebilir. Pamuk, elastik fiber, KOH kristalizasyonu ve hücre duvarlarının görünümü yalancı pozitifliğe yol açabilecek sebeplerdendir (9,36). KOH ile birlikte klorozal- siyah E boyası veya Parker mavi/siyah mürekkep kullanılırsa fungal elemanların görülme olasılığı artmaktadır (65,78). Dimetilsulfoksitin, KOH solusyonuna eklenmesi ile işlem hızlanır ve yanlış negatif sonuçlar azalır (71). Yalnızca YBO da uygulanan bir yöntem ise tırnak yüzeyindeki beyaz lekelere sedir yağı damlatılmasıdır. Büyüteçle bakıldığında ya tırnak eksenine dik yerleşen ya da dallanan yapıda yan yana dizilmiş gümüş renkli iplikçikler görülebilir. Bu oluşumlar anatomik olarak gaz içeren boşluklardır. Başka hiçbir tırnak hastalığında görülmeyen bu iplikçikler patognomoniktir (72). 2. Kültür Bu amaçla Sabouraud un glikozlu agarı (SGA) besiyeri olarak kullanılır. Materyal besiyerine ekildikten sonra 28-30 derecede veya oda ısısında inkübe edilir. Mayalar 48 saatte ürerken, dermatofitlerin üremesi 1-3 haftayı almaktadır. Saprofit mantarların üremesini önlemek için sikloheksimid, bakterilerin üremesini önlemek için de kloramfenikol ilave edilir (73). Ancak sikloheksimidin 11

eklenmesi, son zamanlarda onikomikoz etkenleri arasında sık sık sözü edilmeye başlayan küf veya maya mantarlarının da üremesini engelleyebilecektir (17). Dermatofitler organik nitrojen içeren ortamda iyi ürerler. Glikozlu ve peptonlu agar olan Sabouraud besiyerinde çoğunlukla üremeleri yanısıra %4 malt özü içeren besiyerinde de üretilebilirler. Đmmünohistokimyasal ve Flow sitometrik yöntemler çeşitli dermatofitler, mayalar ve nondermatofitlerin etkin bir şekilde tanınmasını sağlar (74). *Đmmünohistokimyasal test: Bu teknik %10 luk Tween- 40 solusyonundaki tırnaktan 10-15 mikrometrelik kalınlıkta alınan örneklerden immünfloresan, immünperoksidaz veya avidin- biotin kompleks yöntemlerini kullanarak immün olarak işaretlenmiş fungal etkenlerle, spesifik antikorları karşılaştırarak, etkeni ortaya çıkarır (77,78). Bu yöntem, özellikle miks infeksiyonların varlığını saptamada yararlıdır, bazen birden fazla türün varlığı belirlenebilir (59,75). *Flow sitometri: Fungal proteinleri boyayan floresan izotiyosiyanat ile Deoksiribonükleik asiti (DNA) boyayan propidium iyodit boyaları kullanılan ve sonuçta her bir fungal etken için spesifik olan hücre içi proteinleri, DNA miktarı ile hücre büyüklüğünü saptayan bir tekniktir (77,78). H. HĐSTOPATOLOJĐ Klinik açıdan histopatolojik inceleme infekte bir tırnakta mantarın bulunup bulunmadığı sorusunu yanıtlamada yardımcı olmaktadır (46). Histopatolojik inceleme için materyal tırnak biyopsisi, tırnağın sökülmesi veya distal kenardan kesmek suretiyle alınan tırnak plağı parçalarında yapılmaktadır. Đlk iki yöntem çok fazla taraftar bulmamakla beraber çoğu kez kültür elde etme olanağının bulunmadığı distal tutulum gösteren onikomikoz olgularında serbest kenardan kesmek suretiyle alınan tırnak parçalarından histopatolojik inceleme yapılabilir (79). 12

Mikroskopik incelemede periyodik asit schift (PAS) boyası tırnak mikozunun ortaya çıkarılmasında en iyi yöntem olarak bilinir. Bu yöntemle kırmızı ile morumsu kırmızının değişik tonlarında boyanan mantar elemanları, ışık yeşili ile soluk renkte boyanan tırnak lamelleri arasında kolayca belirgin bir şekilde görülürler (17). Hifalar yüzeye paralel olan tırnak lamellerinin arasında görünürler, ventral tırnak ile tırnak yatağının stratum korneumu en sık etkilenen kısımdır. Epidermisde spongiyoz ve fokal parakeratoz görülür. Dermiste inflamatuar infiltrasyon minimaldir (17). I. AYIRICI TA I Psoriasis, liken planus, ekzema, pakionişi konjenita, lökonişi, onikodistrofiler, Darier hastalığı, onikogrifoz, viral ve bakteriyel hastalıklar, neoplazmlar, unguis inkarnatus, idiyopatik onikolizis, onikotillomani onikomikozu taklit eden çeşitli tablolardır. Skleroderma, keratoderma blenorajika, Raynaud hastalığı, keratoderma palmaris, hipertiroidizm, pemfigus, sifiliz gibi hastalıklar da proksimal tırnak kıvrımını etkileyip distrofiye neden olabilmektedirler (63). Bütün bu olgularda kesin tanı ya mikolojik ya da histopatolojik olarak konur (80). Đ. TEDAVĐ Özellikle diyabet ve periferik vasküler hastalığı olanlarda sellülit gibi komplikasyonlara neden olması, yaşam kalitesini düşürmesi ve umumi banyoların kontamine olması nedeniyle kamu sağlığı açısından onikomikozun tedavi edilmesi önerilmektedir. Hastaneye başvuranların önemli bir kısmında görülmesi ve iş gücü kaybına neden olması da tedavi edilmeyi gerekli kılar (36). Tüm yüzeyel mantar infeksiyonları içinde onikomikoz tedavisi en zor olanıdır. Kronik bir doğası vardır, eradikasyonu zordur ve rekürrense eğilimlidir. 13

Antifungal tedaviye başlamadan önce mutlaka kesin tanı elde edilmelidir (81). Tedaviye el tırnakları ayak tırnaklarından daha iyi cevap verirler (82). Onikomikozun tam olarak tedavisi ancak predispozan faktörlerin ortadan kaldırılmasıyla mümkündür. Hastalar tedaviye düzenli olarak devam etmek konusunda ikna edilmelidir. Tedavi başarısı sadece antifungal ilacın özelliklerine ve klinik etkinliğine bağlı olmayıp, hasta uyumu ile de bire bir ilişkilidir (83). Tedavide topikal antifungal tedavi, cerrahi girişimler ve sistemik antifungal ilaçlar, tek başlarına veya kombine olarak kullanılabilir (34). 1. Topikal Antifungal Đlaçlar Antifungal tedavide kullanılan topikal ajanlar, tırnak plağına penetre olarak orada birikirler ve tırnak yüzeyinde yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar (82). Tırnak infeksiyonlarında topikal tedavi ile başarı oranı oldukça düşüktür (71). Topikal ajanların sistemik antifungallerle kombinasyonu şiddetli onikomikoz vakalarında etkinlik oranlarını artırabilir (36). Antifungal uygulamaya infekte kısım tamamen atılıp yeni tırnak oluşuncaya kadar devam edilmelidir. Uzun vadede relapsı önlemek için profilaktik amaçla krem veya solusyon formundaki lokal antimikotiklerle tedavinin devamı önerilir (82). Bu amaçla %1 sikloproksolamin %28 lik tiakonazol, % 1 bifonazol ve iki yeni ürün olarak % 2-5 amorolfin ve % 8 sikloproks kullanılan ajanlardır (82). Siklopiroksolamin: %1 lik solüsyonun onikomikoz tedavisinde klinik etkinliği bildirilmiştir (34,35). Siklopiroksolaminin bir türevi olan sikloproks un %8 lik tırnak solusyonu ile klinik açıdan iyi sonuçlar bildirilmektedir. Sikloproks un %8 lik solusyonu geniş bir etki spektrumuna sahiptir ve iyi tolore edilebilir, tırnağın %60 ından az kısmının etkilendiği ve matriksin etkilenmediği durumlarda faydalıdır (82,83). Günde bir defa uygulanır ve cila kalıntıları haftada bir kez temizlenir. Mikolojik kür oranı %90 dır (83,84). 14

Tiakonazol; Bir imidazol türevi olan tiakonazolun %28 lik solüsyonunun günde iki kere 3-12 ay boyunca uygulanması ile tırnağın mantar hastalıklarında iyileşme bildirilmiştir, başarı oranlarının %20-22 arasında olduğu bildirilmektedir (34). Amorolfin, düşük konsantrasyonda insan, bitki ve hayvanlardaki mantar infeksiyonunda etkili olan yeni bir ajandır. Dermatofitlere de etkilidir(82,83). Alilaminlere benzemeyen bir fenilmorfolin türevidir.% 2-5 lik tırnak solüsyonları ile haftada bir 6 ay boyunca uygulama ile onikomikozda %12-38 oranında başarı bildirilmiştir (34,86). Lokal tolerabilitesi iyi, sistemik toksisitesi düşüktür. 4 haftalık tedavi sonrası tırnak plağı altındaki konsantrasyonu 0.4 mcg/mg gibi yüksek bir değere ulaşır. Tedavi bitiminden 2 hafta sonra bile bazal değerin %50 sinden fazla konsantrasyonda bulunur. Haftada bir veya iki uygulama yeterlidir. Tırnağın %60 ından az kısmının etkilendiği ve matriksin etkilenmediği durumlarda faydalıdır (82,83). Alternatif bir tedavi, %40 lık üre patının kapalı şekilde kullanılmasıdır. Esas işlevi, yeterli oral tedaviye karşın, geride kalan enfekte tırnağı ortadan kaldırmaktır. Üre patına %1 bifonazol gibi bir imidazolun eklenmesi tüm tırnak plağını tutan formlarda iyi sonuç vermektedir (71). 2. Cerrahi Tedavi Bu uygulama ancak sistemik ve lokal tedavilerin, kombine tedavilerin yetersiz kalması veya bunları uygulamanın kontrendike olduğu durumlarda düşünülecek alternatif bir tedavi yöntemidir (83). Tırnak çekme yöntemi daha nadir tercih edilen tedavi şeklidir. Topikal antifungal tedavi ile birlikte cerrahi tırnak çıkartılmasında %75 lik bir nüks oranı vardır (78). Hiçbir tedavi uygulamadan tek başına tırnak çekme işleminin onikomikoz tedavisinde yeri yoktur(88). Bir başka cerrahi girişim de 15

karbondioksit (CO2) lazer kullanımıdır (34). 3. Sistemik Antifungal Tedavi Griseofulvin: Zayıf fungostatiktir, nükleik asit sentezini inhibe ederek fungal hücre duvar sentezini inhibe eder (36). Ayrıca zayıf vazodilatatör etkisi ve lökosit kemotaksisini inhibe etme özelliği vardır (89,90). Griseofulvin sadece dermatofitlere karşı etkilidir (91). Emilimini artırmak için yağlı gıdalarla alınmalıdır (36). Teratojeniteye neden olabileceğinden gebe kadınlarda kullanılması önerilmez. Đnsanlarda karsinojenik olduğuna dair bir bilgi yoktur (89). Griseofulvin 2x 500 mg dozunda ayak tırnak mantarlarında 6-18 ay boyunca, el tırnak mantarlarında 6-9 ay kullanılır (89). Tedavi başarı oranları ayak tırnaklarında %3 ile %38 arasındadır (92). Terbinafin ve Đtrakonazolle yapılan karşılaştırmalı çalışmalar griseofulvinin dermatofitlerin neden olduğu onikomikozda artık tedavi seçeneği olmadığını göstermiştir (36). Ketakonazol: Esas olarak fungostatiktir. Đlaç karaciğerde metabolize olur. Metabolitlerinin antifungal aktiviteleri yoktur. Başlıca safra yolu ile atılır (89,90). Sadece dermatofitlere değil, kandida ve pitrosporum gruplarına karşı da ekilidir (93). Ketakonazol, 200-400 mg/gün dozunda ayak tırnak mantarlarında 8-18 ay kullanılabilir. Ancak tedavi sonuçları tatmin edici değildir (89). Terbinafin: Mantar hücre zarında ergosterol oluşumunda bir basamak olan skualenin, epoksidasyonunu inhibe eden alilamin grubu bir antifungaldir (95). 250 mg/gün dozunda oral terbinafin, tedavi başlangıcından 24 saat gibi erken dönemde stratum korneumda saptanabilir (95,96). Keratinize dokuda depolandığı için tedavi kesildikten sonra üç haftadan daha uzun bir süre etkisi devam etmektedir (9). Terbinafin fungal skualen epoksidaza, insan skualen epoksidaza göre daha büyük oranda selektiftir (96). Sitokrom P- 450 izoenzimlerine genel bir inhibitör 16

etkiye sahip değildir (96). Steroid hormon ve prostoglandin sentezindeki aktif stokrom P- 450 ile de iletişime girmez (95,96). Terbinafin esas olarak yüzeyel mantar hastalıklarına karşı etkilidir (96). Terbinafinin Dermatomikozlarda Klinik Kullanımı:(96) Hastalık Doz Süre Tinea korporis/kruris 250 mg/gün 2-4 hafta boyunca Tinea pedis 250 mg/gün 2-6 hafta boyunca Onikomikoz (el tırnağı) 250 mg/gün 6 hafta boyunca Onikomikoz (ayak tırnağı) 250 mg/gün 12 hafta boyunca Flukanazol: Düşük dozlarda,14- alfa demilaz enzim inhibisyonu ile ergosterol sentezini engeller. Yüksek dozlarda ayrıca bu enzimden ayrı olarak hızlı bir fungal hücre zarı hasarı yaparak fungusidal etki de yapabilmektedir (96). Dermatofitlere, bazı dermatofit dışı küf mantarlarına ve kandidalara karşı fungistatik olan bir ajandır. Haftada bir 150-300 mg dozda 3 ila 12 ay süreyle kullanılmaktadır. Dirençli vakalarda 450 mg/hafta da kullanılabilir (98). Altı ay sonra mikolojik kür oranları 150 mg, 300 mg ve 450 mg lık dozlarda sırasıyla %53, %59, %61 şeklindedir. Klinik başarı ise % 86 ya kadar çıkabilir (36). Đlacın kullanım süresince gastrointestinal sisteme ait yan etkiler ve karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme görülebilmektedir (98). Đtrakonazol: Etki mekanizması diğer azollere benzer şekildedir. Ergesterolün lanosterole dönüşümünü inhibe eden, sitokrom P- 450 enzim sistemine bağlı lanosterol 14- alfa demetilaz enzimini inhibe eder ve böylece C14 metil sterollerin birikimine neden olarak ergesterol oluşumunu engeller. Diğer azoller gibi itrakonazol de fungostatiktir (96). 17

Mayalara, dermatofitlere ve bazı dermatofit olmayan küflere karşı etkili bir ajandır. Laboratuar şartlarında dermatofitlere karşı terbinafin kadar etkili değildir (36). Đtrakonazolün Dermatomikozlarda Klinik Kullanımı:(96) Hastalık Doz Süre Tinea korporis/ kruris 100 mg/gün 15 gün boyunca Tinea pedis / manum 100 mg/gün,,30 gün boyunca Tinea versikolor 200 mg/gün 7 gün boyunca Tinea kapitis 100 mg/gün 6 hafta boyunca Onikomikoz 2x200 mg/gün 7 gün boyunca,her ayın ilk haftasında, 3-4 ay süresince Kandidiazis 100 mg/gün 3-12 hafta boyunca (Kronik mukokutanöz) Kandidiazis (Oral) 100-200 mg/gün 15 gün boyunca Kandidiazis (Vajinal) 200 mg/gün 3 gün boyunca Vorikanazol (UK- 109, 496), ravukonazol (ER-30,346) ve posakonazol (SCH 56,592) onikomikoz tedavisinde henüz araştırma aşamasında olan triazollerdir (99). Đtrakonazol, Flukanazol ve Terbinafin ile Đlaç Etkileşimleri Đtrakonazol ve flukanazol sitokrom P- 450 sistemini inhibe eden triazollerdir. Bu enzim sistemi ile metabolize olan ilaçlarla etkileşebilirler. 18

Đtrakanazol kullanımında kontrendike olan ilaçlar; sisaprid, midazolam, pimozide, quinidine, dofetilide, triazolam, terfenadin, astemizole, simvastatin ve lovastatindir (100). Đtrakonazol ile terfenadin birlikte alındığında terfenadinin plazma konsantrasyonu artar ve hayatı tehdit edici kardiyak aritmilere yol açabilir (101). Rifampin, izoniazid, fenobarbital, karbamazepin ve fenitoin gibi hepatik mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlar, itrakonazol ün plazma seviyesinde azalma ve antifungal etkisinde zayıflama yapabilirler. Tersine simetidin gibi bu enzimleri inhibe eden ilaçlar ise itrakonazol ün plazma seviyesinde artma yapabilirler (96). Flukanazol sisaprid ile birlikte kullanılmamalıdır. Terbinafin sitokrom P- 450 nin CYP2D6 izoformunu inhibe eden bir alilamindir. Bu sistem ile metabolize olan ilaçların terbinafin ile ilaç etkileşimi yaratabileceği bilinse de terbinafin için kontrendike olarak belirtilen bir ilaç yoktur (100). Tedavi Başarısızlığı Onikomikozda tedavi başarısızlığının nedenleri çeşitlidir. Başlıcaları; düşük uyum, ilacın düşük emilimi, immünsüpresyon, tırnak büyümesinin olmaması, tanı doğruluğunun olmaması, yetersiz antifungal seçimi, hareketsiz konidiaların varlığı, sekestre miçel paketlerinin varlığı veya rezistan fungal türlerdir (36). Ayrıca subungal hiperkeratozun 2 mm den fazla olması, belirgin lateral tutulma, matriksin etkilendiği total distrofik onikomikozis, dermatofit dışı küflerin etken olduğu durumlar, etkenin kandida olduğu durumlar veya paronişi varlığı, hastanın kullandığı diğer ilaçlar, yetersiz periferik dolaşım, endokrinopatiler (diyabet, cushing hastalığı gibi) de etkilidir (4). J. REKÜRRE S Rekkürense katkıda bulunan faktörler; çok kalın tırnak, tüm tırnak ünitesinin yaygın tutulumu, lateral tırnak hastalığı, hastanın aile öyküsü, iş, hayat 19

tarzı, tedavinin erken sonlandırılması veya uygun olmayan doz kullanılması, özellikle altta yatan artrit veya kemik anormalliklerine bağlı olarak hatalı biyomekaniği olan yaşlılarda fiziksel travmadır (103). K. KORUMA Öncelikle predispozan faktörler tespit edilmeli ve bunlarla mücadele edilmelidir. Hastalar tırnaklarını temiz ve kısa tutması konusunda uyarılmalıdır. Oteller, hamam ve saunalar, jimnastik salonları gibi mantar sporlarının sık olarak bulunabileceği mekanlarda çıplak ayakla dolaşılmamalı, başkalarının giydiği ayakkabı veya terlikler kullanılmamalıdır. Hava alabilen ayakkabılar naylon ve polyester olmayan saf pamuk veya yünden üretilmiş çoraplar tercih edilmelidir. Diğer aile bireyleri de kontrol edilmeli gerekiyorsa tedavi edilmelidir. Rekürrense ait bir belirti farkedilirse gerekli tedavi planlanmalıdır (85). L. PROG OZ Tedavi edilmezse kronikleşir ve ömür boyu devam edilebilir. Onikomikoz, kronik bir hastalık olmasına rağmen hayatı tehdit edici bir rahatsızlık değildir. Kozmetik açıdan kişinin hayatını etkiler. Enfeksiyonlara giriş yolu olabilir. Subungal hiperkeratozun fazla olduğu durumlarda ayakkabı giymede sorun yaratabilir. Tedavisi zordur. M. KOMPLĐKASYO LAR Tırnağın mantar infeksiyonları, hareket kısıtlılığı ve periferik dolaşımın etkilenmesine neden olabilir. Böylece diabetik ayakta iyileşmeyi engelleyebilir ve alevlenmeye yol açabilir. Tırnağın mantar infeksiyonları, aynı zamanda ayaklarda tromboflebitin seyrini hızlandırabilir ve sellülite neden olabilir. Buna ek olarak ayak ve ayak tırnak mantarı infeksiyonları, organizmalar için rezerv oluşturup, enfeksiyonun diğer bölgelere yayılmasına veya diğer şahıslara da bulaşmasına yol açabilir (104). 20

III. GEREÇ VE YÖ TEMLER Đstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniğine Aralık 2008- Haziran 2009 tarihleri arasında başvuran, klinik olarak onikomikoz şüpheli 202 (105 kadın, 97 erkek) hasta çalışmaya alındı. Bu hastalarda onikomikoz şüpheli tırnaklardan etkeni saptamak üzere mikolojik araştırma yapıldı. Örnek olarak özellikle başparmakların tırnakları tercih edildi. Başparmak tırnaklarında sorun yoksa en çok etkilenen tırnak tercih edildi. Örnek veya örnekler Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvarında incelendi. Etkilenen tırnaklardan kazıntı şeklinde alınan örnek veya örnekler steril bir petride toplandı. Daha sonra bir lama konularak, üzerine bir damla %20 lik KOH ilave edilip lamel ile kapatıldı. Bundan sonra ya altından hafifçe ısıtılarak veya içinde nemli kurutma kağıdı bulunan bir petride 1 saat kadar kurutulmaya bırakıldı. Hazırlanan preparatlar ışık mikroskobunda önce x 10 objektif ile tarandı, daha sonra x 40 objektif ile direkt mikroskobik incelemesi yapıldı. Muayene sonucu hifalar, yalancı hifalar, sporlar ve mayaların görülmesi durumunda direkt mikroskobi pozitif ve görülmemesi durumunda negatif olarak kaydedildi. Kültür için örnek veya örnekler, sikloheksimid ve antibiyotik içeren Saboraud un glikozlu agarına ekildi ve oda ısısında veya 37 C de 3 hafta inkübe edildi. Đnkübasyon sonunda üreme olan ekimlerde üreyen mantarın tipi tespit edildi. Üreme olmayan ekimler ise negatif olarak kabul edildi. Dermatofitler için direkt mantar incelemesi neticesine bakılmaksızın, sadece kültürde üreme onikomikoz için yeterli kabul edilirken, mayalar ve DDKM için ise direkt mikroskobi ve kültürün her ikisinin birden pozitif olması koşulu arandı. Bu hastaların yapılan direkt mikroskobi ve fungal kültür incelemeleri sonucu 175 hastada onikomikoz tanısı konuldu. Onikomikoz tanısı konulan hastalar yaş ve cinsiyetlerine göre gruplandırıldı. Hastaların tırnak bulguları klinik özelliklerine göre; Distal- Lateral Subungal Onikomikoz (DLSO), Total Distrofik Onikomikoz (TDO), Yüzeyel 21

Beyaz Onikomikoz (YBO) ve Proksimal Subungal Onikomikoz (PSO) olarak kaydedildi. Hastalar tırnak ve/veya tırnaklarının tutulumları; el- ayak yerleşimi, bir veya birden fazla tırnak tutulumu olmasına göre gruplandırıldı. Onikomikozun klinik tipleri, lokalizasyonu ile yaş, cinsiyet, meslek, üreyen etken veya etkenler, predispozan faktörler, eşlik eden dermatolojik ve/veya sistemik hastalıklar arasındaki ilişki araştırıldı. Çalışmamızın istatistiksel analizi SPSS 12.0 paket programı ile yapıldı ve elde edilen verilerin karşılaştırılmasında ki-kare ve Fisher s Exact test kullanıldı. 22

IV. BULGULAR Çalışmaya alınan 175 onikomikozlu olgunun 83 ü erkek (%47,4), 92 si kadındı (%52,6). Onikomikozun cinsiyete göre dağılımı istatiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Olguların yaş aralığı 1,5-83, yaş ortalaması 44 ± 17,1 idi. Onikomikoz olgularının yaş gruplarına göre dağılımı yapıldığında; 9 olgu (%5,1) 0-10 yaş grubunda,6 olgu (%3,4) 11-20 yaş grubunda, 25 olgu (% 14,3) 21-30 yaş grubunda, 28 olgu (% 16) 31-40 yaş grubunda, 46 olgu (% 26,3) 41-50 yaş grubunda, 32 olgu (% 18,3) 51-60 yaş grubunda, 21 olgu (%12) 61-70 yaş grubunda, 7 olgu (%4) 71-80 yaş grubunda, 1 olgu ise (%0,6) 80 yaşından büyük yaş grubundaydı. Çalışmamızda onikomikoz daha çok 31-60 yaş grubunda (%60,6) yoğunlaşmıştı. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı Grafik 1 de gösterilmiştir. YAS2 30 20 10 0 80 < yas 71-80 yas 61-70 yas 51-60 yas 41-50 yas 31-40 yas 21-30 yas 11-20 yas 0-10 yas Grafik 1: Hastaların Yaş Gruplarına Göre Dağılımı 23

Onikomikoz 139 hastada (%79,4) ayak, 36 hastada (%20,6) hastada el tırnak ve/veya tırnaklarında görüldü. Kadın hastaların 70 inde (%40) ayak onikomikozu, 22 sinde (%12,6) el onikomikozu görüldü. Erkek hastalarda ise 69 unda (%39,4) ayak onikomikozu, 14 ünde ise (%8) el onikomikozu saptandı. Ayak onikomikozunun cinsiyetlere göre görülme sıklığına bakıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p>0,05). Kadınlarda el onikomikozu erkeklere oranla daha sık görülmekle birlikte bu oranda istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Grafik 2 de cinsiyete göre onikomikozun lokalizasyonu gösterilmiştir. 80 70 60 50 40 30 20 Lokalizasyon Count 10 0 kadin erkek ayak el Grafik 2: Cinsiyete Göre Onikomikozun Lokalizasyonu Çalışmaya alınan hastaların 37 sinde (%21,14) tek ayak başparmak tırnağı tutulumu vardı. Bunların 16 sı erkek (%9,14), 21 i (% 12) kadın idi. Olguların 24

29 unda (%16,6) her iki ayak başparmak tırnak tutulumu söz konusuydu. Bunların ise 11 i (%6,3) kadın, 18 i (%10,3) erkek idi. Ayak tırnak tutulumları içinde tek veya her iki ayak başparmak tırnağı tutulum oranı %47,48 idi. Olguların 8 inde (%4,6) tek el başparmak tırnak tutulumu vardı. Bunların 6 sı (%3,45) erkek, 2 si (%1,15) kadın idi. Olguların 2 sinde ise (%1,15) her iki el başparmak tırnak tutulumu söz konusuydu ve ikisi de kadındı. El tırnak tutulumları içinde tek veya her iki el başparmak tırnağı tutulum oranı %22,22 idi. Ayak ya da el başparmak tırnağı tutulumlarının cinsiyete göre dağılımı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Tablo- 1 de onikomikoz tanısı alan hastalarda başparmak tırnağı tutulumlarının cinsiyetlere göre dağılımı gösterilmiştir. Tablo 1. Başparmak Tırnağı Tutulumlarının Cinsiyete Göre Dağılımı Tek ayak Her iki ayak Tek el Her iki el Cinsiyet başparmak başparmak başparmak başparmak tutulumu tutulumu tutulumu tutulumu Kadın 21 11 2 2 Erkek 16 18 6 - Onikomikozların klinik tiplemesine göre; hastaların % 60 ında DLSO (n=105), % 40 ında TDO (n=70) bulguları saptandı. Hastaların hiçbirinde PSO, YBO ve KO tiplerine rastlanmadı. DLSO ve TDO sıklığı arasındaki fark istatistiksel olarak DLSO lehine anlamlı olarak yüksekti (p<0,05). Tablo- 2 de Klinik tipler gösterilmiştir. 25

Tablo 2. Klinik Tipler Klinik tip Sıklık % DLSO 105 60 TDO 70 40 Toplam 175 100 Çalışmaya alınan hastaların 83 ünde (%47,4) ayakta DLSO klinik tipine, 22 inde ise (%12,6) elde DLSO klinik tipine rastlandı. Yine hastaların 56 sında (%32) ayakta TDO klinik tipine, 14 ünde (%8) elde TDO klinik tipine rastlandı. El tırnak lokalizasyonunda kadınlarda DLSO sayıca daha fazla olmakla beraber, ayak ve el tırnakları lokalizasyonu ile onikomikoz klinik tipi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0,05). Tablo- 3 de klinik tip, cinsiyet ve lokalizasyon arasındaki ilişkisi gösterilmiştir. Tablo 3. Klinik Tip-Cinsiyet-Lokalizasyon Cinsiyet Klinik Tip Lokalizasyon Ayak El KADI DLSO 37 16 TDO 33 6 ERKEK DLSO 46 6 TDO 23 8 26

Hastaların 102 sinde (%58,3) direkt mikroskobi pozitifti. 73 ünde ise (%41,7) direkt mikroskobi negatif olmasına rağmen mantar kültüründe dermatofit üremesi olmuştu. 128 hastada (%73,1) tek mantar türü (dermatofit, maya veya DDKM), 47 hastada (%26,9) iki mantar türü (dermatofit + DDKM veya dermatofit + maya) birden izole edildi. Hastaların 67 sinde (%38,28) etken olarak dermatofit, 47 sinde (%26,86) dermatofit + DDKM veya dermatofit + maya şeklinde olmak üzere toplam 114 olguda (%65,14) dermatofit, 26 olguda (%14,86) maya, 35 olguda (%20) DDKM üremesi oldu. Grafik 3 de mantar türlerinin dağılımı gösterilmiştir. mantar turu DDKM maya dermatofit Grafik 3: Mantar Türlerinin Dağılımı Mantar türlerinin ayak ve elde dağılımına bakıldığında; ayak onikomikozunda 98 olguda (%70,5) dermatofitler, 14 olguda (%10,1) mayalar, 27 27

olguda (%19,4) DDKM etken iken, el onikomikozunda 16 olguda (%44,4) dermatofitler, 12 olguda (%33,3) mayalar, 8 olguda (%22,2) DDKM etken olarak saptandı. Kültürde en sık izole edilen mantar türü Microsporum audouini (M.audouini) ( %41,1) olup, ikinci sıklıkta Aspergillus niger (A.niger) (%13,1) idi. Tablo- 4 de izole edilen etkenlerin dağılımı gösterilmiştir. Tablo 4. Etkenlerin Dağılımı ETKE LER SIKLIK % Microsporum audouini 72 41,1 Microsporum spp 19 10,9 Epidermophyton floccosum Trichophyton mentagrophytes 18 10,3 3 1,7 Trichophyton spp 2 1,1 Candida albicans 20 11,4 Candida spp 6 3,4 Aspergillus niger 23 13,1 Aspergillus fumigatus 4 2,3 Penicillium spp 8 4,6 Toplam 175 100,0 28

Ayak onikomikozunda en sık rastlanan etken M.audouini (%44,6) iken, el tırnaklarında ise Candida albicans (%27,8) ve M.audouini (%27,8) idi. Ayak ve el onikomikozunda neden olan etkenlerin sıklığı karşılaştırıldığında M.auduini, E.floccosum, Microsporum spp ve A.nigerin ayak onikomikozunda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek oranda bulunduğu görüldü (p<0,05). Tablo- 5 de Etken, Cinsiyet ve Lokalizasyonlar gösterilmiştir. Tablo 5. Etken- Cinsiyet - Lokalizasyon Cinsiyet Etken Lokalizasyon Ayak El Microsporum audouni 38 6 Microsporum spp 8 2 Epidermophyton floccosum 5 1 Trichophyton mentagrophytes - 1 KADIN Candida albicans 2 5 Candida spp 1 2 Aspergillus niger 11 3 Aspergillus fumigatus 3 - Penicillium spp 2 2 Microsporum audouni 24 4 Microsporum spp 9 - Epidermophyton floccosum 10 2 Trichophyton mentagrophytes 2 - ERKEK Trichophyton spp 2 - Candida albicans 8 5 Candida spp 3 - Aspergillus niger 8 1 Aspergillus fumigatus 1 - Penicillium spp 2 2 29

Klinik tipe göre etken sıklığı değerlendirmesinde; DLSO da ve TDO da en sık saptanan etken M.audouini idi. Etkenlerin klinik tiplerde dağılımına bakıldığında etken- klinik tip ilişkisinde istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). Tablo- 6 da Klinik tiplere göre etkenlerin dağılımı gösterilmiştir. Tablo 6. Klinik tip-etkenler KLĐ ĐK TĐP ETKE LER DLSO TDO Microsporum audouni 47 25 Microsporum spp 10 9 Epidermophyton floccosum Trichophyton mentagrophytes 9 9 2 1 Trichophyton spp 1 1 Candida albicans 12 8 Candida spp 4 2 Aspergillus niger 15 8 Aspergillus fumigatus 1 3 Penicillium spp 4 4 30

Çalışmaya alınan hastalarda en sık saptanan klinik bulgu diskolarasyon idi (175 hasta,%100). En sık saptanan renk değişiklikleri ise; 109 unda (%62,3) kirli sarı, 40 ında (%22,85) kirli sarı- kahverengi, 9 unda (%5,15) kirli sarı- siyah, 9 unda (%5,15) kirli sarı- beyaz, 8 inde (%4,55) diğer renkler şeklindeydi. Hastaların 162 sinde (%92,6) subungal hiperkeratoz ikinci en sık saptanan klinik bulguydu. Ayrıca hastaların 137 sinde (%78,3) sertleşme- matlaşma, 46 sında (%26,3) onikoliz, 25 inde (%14,3) tırnak veya tırnakların distal ucunda tebeşir tarzı dökülme, 11 inde (%6,3) perioniksis, 3 ünde (%1,7) pitting, 2 sinde (%1,15) ise diğer tırnak bozuklukları saptandı. Grafik 4 de onikomikoz tanısı doğrulanan hastaların klinik bulguları gösterilmiştir. 40 KLINIKBL 30 20 10 onikoliz sertlesme-matlasma Subungal hiperkerato Diskolarasyon 0 tebesir tarzidokulme pitting diger perioniksis Grafik 4: Klinik Bulgular 31

Etkenlere göre klinik bulguların dağılımı Tablo- 7 de gösterilmiştir. Tablo 7. Etkenlere Göre Klinik Bulgular ETKE LER Diskolorasyon Subungal hiperkeratoz Sertleşme-matlaşma Onikoliz Tebeşir tarzı dökülme Perioniksis pitting Diğer Microsporum Audouni 72 67 56 20 11 2 2 - Microsporum spp 19 17 15 4 - - - - Epidermophyton Floccosum 18 17 16 2 5 1 - - Trichopyhton mentagrophytes 3 3 3-1 - - - Trichophyton Spp 2 2 1 1 - - - - Candida albicans 20 18 15 7 5 2 1 1 Candida spp 6 5 5 1-1 - - Aspergillus niger 23 21 16 7 2 3-1 Aspergillus fumigatus 4 4 3 2 - - - - Penicillium spp 8 8 7 2 1 2 - - Toplam 175 162 137 46 25 11 3 2 32

Onikomikozlu hastalar klinik bulgular yönünden değerlendirildiğinde; diskolorasyon mantar türlerinin hepsinde (175/175) aynı oranda, subungal hiperkeratoz ve sertleşme- matlaşma tüm etkenlerde aynı oranda veya çok yakın oranda (162/175) saptandı. Onikolize en sık neden olan etkenler ise; M.audouni (20/72), C.albicans (7/20) ve A.niger (7/23) idi. Perioniksis; görülme oranı en sık Penicillium spp. de idi (2/8). Distal uçlarda tebeşir tarzı dökülme oranı en sık E.floccosum (5/18), T.mentagrophytes (1/3) ve C.albicans da (5/20) idi. Etkenlere göre klinik bulguların dağılımının değerlendirilmesi yapıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0,05). Çalışmaya alınan hastaların mesleklerinin değerlendirilmesinde; en sık ev hanımlarına (74 hasta, % 42,3), ikinci sıklıkta ise çeşitli sektörlerde çalışan Đşçilere (35 hasta, %20) rastlandı. Sırasıyla hastaların 11 i (%6,3) serbest çalışan, 7 si (% 4) işsiz, 48 i (%27,4) ise diğer meslek gruplarından (öğrenci, esnaf, şoför, emekli, memur, çiftçi gibi.) idi. Grafik 5 de onikomikozlu hastaların meslek dağılımı gösterilmiştir. MESLEK 50 40 30 20 10 0 ev hanimi isci serbet issiz diger Grafik 5: Onikomikozlu Hastaların Meslek Dağılımı 33

Etkenlere göre mesleklerin dağılımının değerlendirilmesi yapıldığında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). Tablo- 8 de onikomikozlu hastalarda saptanan etkenlere göre mesleklerin dağılımı gösterilmiştir. Tablo 8. Etkenlere Göre Meslekler ETKE LER Ev Hanımı Đşçi Serbest Đşsiz Diğer Microsporum audouini 33 14 3 4 18 Microsporum spp 10 3 1-5 Epidermophyton floccosum Trichophyton mentagrophytes 5 3 3 1 6 1 1 1 - - Trichophyton spp - - - - 2 Candida albicans 7 8-1 4 Candida spp 2 1 - - 3 Aspergillus niger 10 5 1-7 Aspergillus fumigatus 2 - - 1 1 Penicillium spp 4-2 - 2 34

Hastalar predispozan faktörler açısından değerlendirildiğinde; 30 unda (%15,1) ileri yaş (60 yaş ve üzeri), 93 ünde (%46,7) sık sık ayak yıkama, 16 sında (%8) sık sık el yıkama yada bulaşık yıkama, 19 unda (%9,5) travma, 41 inde (%20,6) sigara kullanımına rastlandı. Grafik 6 da predispozan faktörlerin dağılımı gösterilmiştir. 50 predispozan faktorler 40 30 20 10 0 ileri yas cok el yikama cok ayak yikama travma sigara Grafik 6: Predispozan Faktörler Predispozan faktörler arasında sık sık ayak yıkama belirgin olarak yüksek orandaydı. Hastaların 38 inde (%21,15) onikomikoza herhangi bir dermatolojik veya sistemik hastalık eşlik etmiyordu. 137 sinde ise (%78,85) eşlik eden tek bir dermatolojik hastalık, birkaç dermatolojik hastalık, tek bir sistemik hastalık, birkaç sistemik hastalık ya da dermatolojik ve sistemik hastalık birlikteliği mevcut idi. 35

Olguların 87 sinde (%49,7) saptanan T.pedis eşlik eden dermatolojik hastalıkların ilk sırasını oluşturmaktaydı. Sırasıyla 11 inde (% 6,3) perioniksis, 9 unda (% 5,1) kallus, 8 inde (% 4,6) ekzema, 6 sında (% 3,4) fissür, 5 inde (% 2,9) hiperkeratoz ve 6 sında (% 3,4) diğer dermatolojik hastalıklar saptandı. Tablo- 9 da Onikomikoza eşlik eden dermatolojik hastalıkların dağılımı gösterilmiştir. Tablo 9. Onikomikoza Eşlik Eden Dermatolojik Hastalıklar Eşlik eden dermatolojik hastalıklar Sıklık % Tinea pedis 87 49,7 Perioniksis 11 6,3 Kallus 9 5,1 Ekzema 8 4,6 Fissür 6 3,4 Hiperkeratoz 5 2,9 Diğer hastalıklar 6 3,4 Onikomikoza eşlik eden dermatolojik hastalıklar arasında Tinea pedis sıklığı belirgin olarak yüksek orandaydı. Hastaların 40 ında (%22,9) saptanan Hipertansiyon eşlik eden sistemik hastalıkların ilk sırasını oluşturmaktaydı. Sırasıyla 12 sinde (%6,9) Hiperlipidemi, 7 sinde (%4) Astım Bronşiale, 5 inde (%2,9) Disk Herniyasyonu, 36

4 ünde (%2,3) Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY), 4 ünde (%2,3) Peptik Ulkus, 3 ünde (%1,7) Periferik Vasküler Hastalıklar (PVH) ve 10 unda (%5,7) diğer sistemik hastalıklar saptandı. Tablo- 10 da Onikomikoza eşlik eden sistemik hastalıklar gösterilmiştir. Tablo 10. Onikomikoza Eşlik Eden Sistemik Hastalıklar Eşlik eden sistemik hastalıklar Sıklık % Hipertansiyon 40 22,9 Hiperlipidemi 12 6,9 Astım Bronşiale 7 4 Disk Herniyasyonu 5 2,9 KBY 4 2,3 Peptik Ulkus 4 2,3 PVH 3 1,7 Diğer hastalıklar 10 5,7 Onikomikoza eşlik eden sistemik hastalıklar arasında hipertansiyon sıklığı yüksek orandaydı. 37

V.TARTIŞMA Onikomikoz sık rastlanan mantar hastalıklarından birisidir. Tüm tırnak hastalıklarının %50 ye yakınını, yüzeyel mantar hastalıklarının ise %30 unu oluşturur (24,59). Onikomikoz sıklığı %2 ile %20-30 arasında bildirilmektedir (36,40). Klinikte onikoliz, subungal hiperkeratoz, renk değişikliği, kolayca ufalanan tırnaklar veya tırnak yüzeyinde beyaz yamalar şeklinde ortaya çıkar (9). Sıklıkla kozmetik bir problem olarak değerlendirilen onikomikoz, bir yandan hastaların kendilerine olan güvenini azaltarak yaşam kalitesini bozarken, öte yandan çeşitli patojenlerin girişi için tehlikeli bir rezervuar görevi görerek özellikle immün sistemi baskılanmış bireylerde ciddi infeksiyonlara yol açabilmektedir (24,59). Yapılan çalışmaların çoğunun sonucunda onikomikozun cinsler arasındaki dağılımı konusunda tam bir fikir birliği yoktur. Bazı çalışmalarda erkeklerde daha sık görülürken (27,54,87,97), bazılarında da kadınlarda sık rastlanmıştır (49,68,76). Ülkemizdeki onikomikoz çalışmalarında erkek/kadın oranı kadınlar lehine artmış olarak bildirilmiştir (6,15). Bizim çalışmamızda kadınların sayısı erkeklerden fazla ( 92 kadın, 83 erkek) bulunmakla beraber, onikomikozun cinsiyete göre dağılımı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı ( p>0,05). Onikomikoz genellikle orta ve ileri yaş grubu hastalığıdır (105). Adhikari ve ark. yaptıkları bir çalışmada onikomikozu en sık 21-30 yaş grubunda ( %58,82) bulmuşlardı (97). Yine Sujatha ve ark. nın yaptıkları bir çalışmada genç erişkinlerde onikomikoz oranı daha yüksek bulunmuştur (107). Godoy-Martinez ve ark. nın yaptıkları bir çalışmada onikomikoz en sık 31-60 yaş grubunda (%58,6) görülmüştür (49). Bizim çalışmamızda da onikomikoz en sık 31-60 yaş grubunda ( %60,6) bulunmasıyla bu çalışmaya benzerdi. Yapılan birkaç çalışmada yaşla birlikte onikomikoz oranının arttığı tespit edilmiştir (106,112,113). Bizim çalışmamızda hastaların 139 unda (%79,4) ayak onikomikozu, 36 sında (% 20,6) el onikomikozu mevcuttu ve bu oranlar yapılmış olan bir çok 38

çalışmada tespit edilen oranlara benzerdi (11,47,76,108). Bazı çalışmalarda ise el tutulumu, ayak tutulumundan fazla bulunmuştu ( 54,68,109,110). Adhikari ve ark. yaptıkları bir çalışmada ayak parmak tutulumlarının %55 ini ayak baş parmak tutulumu olarak saptamışlardı ve başparmak tırnağının büyük olmasından dolayı travma riskinin fazla olmasını neden olarak göstermişlerdi (97). Benzer şekilde 1997 de Italya da (114) ve Kanada da (115) yapılmış iki farklı çalışmada ayak parmak tutulumları içinde ayak başparmak tutulumu daha sık olarak bulunmuştur. Aydemir ve ark. nın yaptıkları bir çalışmada en çok etkilenen tırnak %84 oranında ayak başparmak tırnağı olarak bildirilmiştir (116). Bizim çalışmamızda ayak parmak tutulumu olan 139 hastanın 37 sinde sadece tek ayak başparmak tutulumu, 29 unda sadece her iki ayak başparmak tutulumu vardı. Diğer çalışmalara benzer şekilde ayak başparmak tırnak tutulumu %47,48 oranı ile ayak onikomikozunun hemen hemen yarısını oluşturuyordu. Onikomikoz klinik tiplerinden en sık görülen DLSO dur (102). Yapılmış olan pek çok çalışmada da klinik tipler içinde en sık DLSO tipi bulunmuştur (11,49,54,68,117,122). Jesudanam ve ark. nın 2002 de yaptıkları bir çalışmada farklı olarak klinik tiplerden en sık KO a (%58,82) rastlanmıştır (110). Bizim çalışmamızda ise yapılan birçok çalışmada olduğu gibi en sık saptanan klinik tip DLSO (%60 ) idi. Tüm onikomikoz tipleri tırnak plağının neredeyse tamamen harap olduğu total tırnak distrofisine (Total distrofik onikomikoza) ilerleyebilir (36). Romano ve ark. 4046 olguyla yaptıkları bir çalışmada TDO klinik tipini %5 oranında (11), Bokhari ve ark. 1999 da 100 olguyla yaptıkları bir çalışmada ise % 12 oranında saptamışlardır (122). Değişik çalışmalarda TDO farklı sıklıkta bildirilmiştir. Sarma ve ark. nın 2008 de yaptıkları çalışmada %20,2 (117), Garg ve ark. nın 2004 de yaptıkları çalışmada %17,8 (120) oranı ile klinik tipler içinde ikinci sıklıktadır. Ülkemizde Ertam ve ark. nın 2008 de 110 olguyla yaptıkları bir çalışmada TDO %28,4 oranı ile ikinci sıklıkta saptanmıştır (126). Bizim çalışmamızda ise TDO, %40 oran ile ikinci sıklıkta olup, diğer çalışmalara göre 39

daha sık görülen klinik tip olarak bulundu. Bu sonuç olguların önemli bir kısmının hastalığın son dönemlerinde kliniğimize başvurmasıyla veya daha önce eksik bırakılmış tedaviler veya tedavi direnciyle ilgili olabilir. DLSO dan en sık T.rubrum sorumludur (102). Ülkemizde de T.rubrum en sık onikomikoz etkeni olarak bildirilmektedir (32,33). Yapılan bir çok çalışmada onikomikoza sebep olan dermatofitler içinde en sık T.rubrum izole edilirken diğer dermatofitler çok daha az olarak saptanmıştır (11,49,60,68,69,117,122-124). Agarwalla ve ark. nın yaptıkları bir çalışmada DLSO en yaygın klinik tip, DLSO da en yaygın etken olarak T.mentagrophytes bulunmuştur (54), yine Khosvari ve ark. nın 2007 de yaptıkları çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmişti (11). Bizim çalışmamızda ise en yaygın klinik tip DLSO (%60) idi. Ancak birçok çalışmanın aksine en sık etken Microsporum audouini ( %44,8) idi. Yapılan çoğu çalışmalarda onikomikozda en sık izole edilen patojenler dermatofitler olmuştur ve dermatofitler arasında da en sık etken T.rubrum, ikinci olarak T.mentagrophytes bulunmuştur (11,68,76,87,108,117). Adhikari ve ark. nın yaptıkları çalışmada %64,3 oranla en sık dermatofitler ve dermatofitler arasında da en sık Trichophyton tonsurans izole edilmiştir (97). Agiwalla ve ark nın 2006 da yaptıkları çalışmada da en sık T.mentagrophytes izole edilmiştir (118). Bazı çalışmalarda en sık izole edilen patojen mayalar olup, mayalar arasında da en sık C.albicans izole edilmiştir (47,49,68,109,111,121,127). Mügge ve ark. nın 2006 da yaptıkları bir çalışmada mayalar ikinci sıklıkta izole edilen patojenlerdi ve C.parapsilosis en sık tespit edilen etken olarak bulunmuştu (76). Adhikari ve ark. nın yaptıkları çalışmada etken olarak en sık dermatofitler (%64,29), ikinci olarak DDKM ( %35,71) saptanmış ve bu çalışmada etken olarak hiç maya saptanmamıştır. DDKM arasında A.niger %21,43, Penicilium marneffei %14,28 oranında izole edilmişti (97). Lawry nin çalışmasında dermatofitler %62, DDKM % 38 oranında izole edilmiştir (125). Veer ve ark. nın 2007 de yaptıkları bir çalışmada en sık dermatofitler, ikinci olarak DDKM ve üçüncü olarak da 40

mayalar izole edilmiştir ve DDKM arasında ise Aspergillus spp yaygın olarak bulunmuştur (87). Gupta ve ark. 2007 de yaptıkları çalışmada mayaları ve dermatofitleri % 40,8 oranı ile ilk, DDKM leri ise %18,6 oranı ile ikinci sıklıkta bulmuşlardı (68). Yapılan birçok çalışmada ise DDKM ler patojenler arasında sonuncu olarak bulunmuştur (70,76,117,122). Bizim çalışmamızda ise en sık dermatofitler (n=114, %65,14), ikinci sıklıkta DDKM (n=35, %20), üçüncü sıklıkta mayalar (n=26, %14,86) izole edilmiştir. Dermatofitler içinde ise yapılan birçok çalışmanın aksine en çok M.audouini (n=72,%41,1), ikinci olarak Microsporum spp (n=19, %10,9), üçüncü olarak E.floccosum (n=18, %10,3) ve son olarak da T.mentagrophytes (n=3, %1,7) ve Trichopyton spp (n=2, %1,1) saptandı. Mayalar arasında C.albicans (n=20, %11,4) en sık bulunan etkendi. DDKM arasında ise en sık A.niger (n=23, %13,1), ikinci olarak Penicillium spp (n=8, %4,6) saptandı. Çeşitli çalışmalarda el ve ayak onikomikozlarına neden olan etkenlerin farklı sıklıkta olduğuna değinilmiştir. Örneğin; kandida infeksiyonları tek başına ya da dermatofit ve nondermatofitlerle kombine olarak ayak tırnak onikomikozlarının %1-32 sine neden olurken, daha yüksek oranda (%51-70) el tırnak onikomikozlarına neden olmaktadır (94). Godoy-Martinez ve ark. nın 2009 da yaptıkları çalışmada ayak onikomikozlarında ilk sırada dermatofitler, ikinci sırada mayalar, üçüncü sırada DDKM, el onikomikozunda ise en sık mayalar, ikinci sıklıkta dermatofitler bulunmuştur (49). Rigopoulos ve ark. nın 1998 de yaptıkları bir çalışmada ayak onikomikozunda etken olarak en sık dermatofitler ( %71), ikinci sıklıkta DDKM (%16), üçüncü sıklıkta mayalar (%13) bulunmuştur, Elde ise mayalar (%76), ikinci sıklıkta dermatofitler (%23), üçüncü sıklıkta DDKM (%1) saptanmıştır (70). Bizim çalışmamızda da diğer çalışmalara benzer şekilde ayakta etken olarak en sık dermatofitler (%70,5), ikinci sıklıkta DDKM (%19,4), üçüncü olarak da mayalar (%10,1) tespit edildi. El onikomikozu etkenleri arasından en sık dermatofitler (%44,4), ikinci olarak mayalar (%33,3 ), üçüncü olarak DDKM (%22,2) tespit edildi. Diğer çalışmalardan farklı olarak 41

birinci sıklıkta dermatofitler etken olsada, mayalarında yüksek oranda etken olması dikkat çekiciydi. Romano ve ark. yaptıkları çalışmada kadınların %72 sinde en sık mayaları izole etmişlerdi (11). Alvares ve ark. nın Kolombiya da (47) ve Souza ve ark. nın ise Brezilya da (121) yaptıkları iki farklı çalışmada da kadınlarda mayalar, erkeklerde ise dermatofitler daha yaygın bulunmuştur. Rigopoulos ve ark. yaptıkları çalışmada kadınlarda en sık kandida ( %64), ikinci olarak dermatofitler, erkeklerde ise en sık dermatofitler (%62,73), ikinci olarak da kandida etken olarak bulunmuştur (70). Bizim çalışmamızda ise onikomikoz etkeni olarak kadınlarda en sık dermatofitler, ikinci sıklıkta DDKM, erkeklerde en sık dermatofitler, ikinci olarak da mayalar bulunmuştur Onikomikoz tanısı koyarken mutlaka direkt mikolojik inceleme ve mantar kültürü yapılmalıdır. Onikomikoz düşünülen hastalarda farklı direkt mikroskopi sonuçları bildirilmiştir. 1994 de yapılan bir çalışmada onikomikoz düşünülen hastalarda direkt mikroskobi pozitifliği %82, 82 bulunmuştu (119). Roberts 1992 de yaptığı bir çalışma ile direkt mikroskobi pozitiflik oranını %63,3 olarak bulmuştu (27). Veer ve ark. nın yaptıkları bir çalışmada direkt mikroskobi pozitiflik oranı %81,8 olarak bulunmuştur (87). Bizim çalışmamızda ise direkt mikroskobi pozitiflik oranı %58,3 olarak bulundu ve bu oran Gupta ve ark. nın yaptıkları bir çalışmayla (68) benzerdi. Romano ve ark. nın 2005 de yaptıkları çalışmada (11) Aspergillus spp ye bağlı onikomikozlarda tebeşir tarzı dökülme şeklindeki klinik bulgu yaygın olarak bulunmuştu. Bizim çalışmamızda etkenlere göre klinik bulguların dağılımı değerlendirildiğinde anlamlı bir istatistiksel ilişki bulunmadı (p>0,05). Tüm onikomikozlu hastalarda etkenlerden bağımsız olarak diskolorasyon ve subungal hiperkeratoz en belirgin klinik özelliklerdi. Romano ve ark. nın çalışmasında T.pedis onikomikoza eşlik eden dermatolojik hastalıklar açısından en sık görülendi (11). Bizim çalışmamızda da T.pedis onikomikoza eşlik eden dermatolojik hastalıklar içinde en sık ( 87 hasta, %49,7) görülendi. 42

Jesudanam ve ark. Hindistan da yaptıkları çalışmada onikomikozu en sık ev hanımlarında (%33,3) bulmuşlardı (110), bizim çalışmamızda da onikomikozun en sık ev hanımlarında (74 hasta, %42,3) saptandı. Godoy- Martinez ve ark.(49), Romano ve ark. (11) yaptıkları farklı çalışmalarda en sık predispozan faktör olarak travma yı saptamışlardı. Jesudanam ve ark. yaptıkları çalışmada travma yı %11,27 oranında saptamışlardı (110). Gupta ve ark. nın yaptıkları çalışmada predispozan faktörler arasında hayvanlarla temas (%60,78), mesleki travma (%13,8) ve periferal vasküler hastalık ( %7,69) en sık görülen nedenler olarak belirlenmiştir (68). Bizim çalışmamızda ise en sık görülen predispozan faktörler; aşırı suya maruz kalma (çoğunlukla sık sık ayak yıkama veya sık sık el yıkama) şeklindedir. Onikomikoz toplumda oldukça sık görülen bir fungal infeksiyondur. Klinik olarak şüpheli durumlarda direkt mantar incelemesi ve kültürün yapılarak mikolojik tanının doğrulanması gerekmektedir. Doğru tanı ve uygun antifungal tedavi onikomikoz hastalarının prognozunu belirleyecektir. Çalışmamızda da görüldüğü gibi klinik bulgular farklı onikomikoz etkenlerinde benzer olduğu için, klinik görünüme bakarak etkenin tahmin edilmesi güvenilir görünmemektedir. Yapılan pek çok çalışmada DLSO klinik tipinde çoğunlukla trichophytone cinsi dermatofitler özelliklede T.rubrum üretilmiştir. Bu çalışmada farklı olarak DLSO da diğer dermatofitlerinde çok sık saptanabileceği, yanı sıra DDKM ve mayaların da yüksek oranda etken olabileceği gösterilmiştir. 43

VI. SO UÇLAR Bu çalışmada direkt mikroskopi ve/ veya mantar kültür sonucu pozitif olan 83 ü erkek (%47,4), 92 si kadın (%52,6) olan 175 hasta incelendi. Onikomikozun cinsiyete göre dağılımı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). Olguların yaş aralığı 1,5-83 idi ve yaş ortalaması 44 ± 17,1 olarak bulundu. Onikomikoz en sık 31-60 yaş grubundaki hastalarda saptandı (%60,6). Hastaların 139 unda (%79,4) ayak onikomikozu, 36 sında ise (%20,6) el onikomikozu saptandı. Ayak onikomikozunun, el onikomikozuna olan bu farkı istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p<0,05). Ayak onikomikozu olan hastaların 70 i (%40) kadın, 69 u (39,4) erkek olarak saptandı ve aradaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). El onikomikozu olan hastaların 22 si (%12,6) kadın, 14 ü (%8) erkek olarak bulundu ve aradaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). Ayak tırnak tutulumları içinde tek veya her iki ayak başparmak tırnağı tutulum oranı %47,48 idi. Hastalarda %60 DLSO (n=105), %40 TDO (n=70) klinik tipi tespit edildi. Onikomikozun diğer klinik tipleri ise saptanmadı. Hastaların 83 ünde (%47,4) ayakta DLSO klinik tipi, 56 sında ise(%32) ayakta TDO klinik tipi tespit edildi ve aradaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). 44

Hastaların 22 inde (%12,6) elde DLSO klinik tipi, 14 ünde (%8) ise elde TDO klinik tipi tespit edildi ve aradaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). Direkt mikroskobik incelemede %58,3 (n=102) pozitif sonuç alınırken, %41,7 (n=73) negatif bulundu. Kültür pozitifliği %100 (n=175) oranında idi. Kültür sonuçlarında 114 olguda (%65,14) Dermatofit cinsi, 26 olguda (%14,86) Maya cinsi, 35 olguda (%20) etken olarak DDKM cinsi üremesi oldu. Kültürde en sık izole edilen mantar türü ; M.audouni (72 hasta, %41,1), ikinci sıklıkta A.niger (23 hasta, %13,1) idi. Sırasıyla hastaların 20 sinde (%11,4) C.albicans, 19 unda (%10,9) Microsporum spp, 18 inde (%10,3) E.floccosum, 8 inde (%4,6) Penicillium spp, 6 sında(%3,4) Candida spp,, 4 ünde (%2,3) Aspergilus fumigatus, 3 ünde (%1,7) T.mentagrophytes, 2 sinde (%1,1) Trichophyton spp tespit edildi. Ayak onikomikozu olan hastalarda en sık rastlanan etken Microsporum audouni (62 hasta, %44,6), ikinci olarak da Aspergillus niger (19 hasta, %13,7) idi. El onikomikozu olan hastalarda etken olarak en sık C.albicans (10 hasta, %27,8) ve M.audouni (10 hasta, %27,8) tespit edildi. DLSO klinik tipi olan hastalarda en sık etken; M.audouini (47 hasta, %44,8), ikinci olarak da A.niger (15 hasta, %14,3) idi. TDO klinik tipi olan hastalarda en sık etken; M.audouni (25 hasta, %35,7), ikinci olarak da Microsporum spp (9 hasta, %12,9) ve E.floccosum (9 hasta, %12,9) olarak saptandı. Etkenlerin klinik tiplerde saptanan sıklıkları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). 45

Klinik bulgu olarak hastaların tamamında diskolorasyon tespit edildi. Subungal hiperkeratoz (162 hasta, %92,6) ikinci en sık rastlanan klinik bulguydu. Hastaların mesleki olarak değerlendirilmesinde; onikomikoz en sık ev hanımlarında (74 hasta, %42,3) rastlandı. Sırasıyla hastaların 35 i (%20) Đşçi, 11 i serbest çalışan (%6,3), 7 si Đşsiz (%4), 48 i diğer meslek grupları (%27,4) olarak tespit edildi. Hastaların 93 ünde (%46,7) sık sık ayak yıkama en sık saptanan predispozan faktördü; Sırasıyla hastaların 41 inde (%20,6) sigara kullanımı, 30 unda (%15,1) ileri yaş (60 yaş ve üzeri), 19 unda (%9,5) travma, 16 sında (%8) sık sık el yıkama yada bulaşık yıkama gibi diğer predispozan faktörler tespit edildi. Hastaların 87 sinde (%49,7) bulunan T.pedis, Onikomikoza eşlik eden dermatolojik hastalıkların ilk sırasını oluşturmaktaydı. Sırasıyla hastaların 11 inde (% 6,3) perioniksis, 9 unda (% 5,1) kallus, 8 inde (% 4,6) ekzema, 6 sında (% 3,4) fissür, 6 sında (% 3,4) diğer dermatolojik bulgular, 5 inde (% 2,9) hiperkeratoz eşlik eden dermatolojik hastalıklar olarak tespit edildi. Hastaların 40 ında (%22,9) saptanan hipertansiyon onikomikoza eşlik eden sistemik hastalıkların ilk sırasını oluşturmaktaydı. Sırasıyla hastaların 12 sinde (%6,9) Hiperlipidemi, 7 sinde (%4) Astım Bronşiale, 5 inde (%2,9) Disk Herniyasyonu, 4 ünde (%2,3) KBY, 4 ünde(%2,3) Peptik Ulkus, 3 ünde (%1,7) PVH ve 10 unda (%5,7) diğer sistemik hastalıklar saptandı. 46

VII. KAY AKLAR 1. Mayser P. Every fith patient needs antimycotic therapy. Fungal epidemic of the nail bed. MMW Fortschr Med 2003; 145: 30-2. 2. Hay RJ, Moore MK. Mycolong. In: Bruns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook s Texbook of dermatology. Seventh Ed., Italy. Blackwell Publishing, 2004; 3: 31.32-31.38. 3. Baran R, Hay R, Haneke E,Tosti A, Piraccini BM. Epidemiology. Eds. Baran R,Hay R, Haneke E, Tosti A, Piraccini BM. In Onychomycosis. 1 st ed.london: Martin Dunitz Ltd; 1999.p.6-10. 4. Scher RK, Tavakkol A, Sigurgeirsson B, Hay RJ, Joseph WS, Tosti A, et al Onychomycosis: diagnosis and definition of cure. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 939-44. 5. Baran R, Hay R, Haneke E, Tosti A, Piraccini BM. Epidemiology. Onychomycosis. United Kingdom: British Library, 1999; 6-9. 6. Kiraz M,Yeğenoğlu Y,Erturan Z,Anğ Ö: The epidemiology of on onychomycosis in Đstanbul, Turkey. Mycoses 42: 323-329(1999). 7. Jaffe R. Onychomycosis. Recognit, on, diagnosis, and management, Arc fam med 1998; 7: 587-92. 8. Öksüz Ş. Düzce yöresi kırsalındaki dermatofitlerin sıklığı. Abant Đzzetbaysal Üniversitesi Düzce Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Düzce, 2003; 1-87. 9. Elewski BE. Onychomycosis: Pathogenesis, diagnosis and management. Clin Microb Rev 1998; 11: 415-429. 10. Cheng S, Chong L. A prosrective epidemiological study on tinea pedis and onychomycosis in Hong Kong. Chinese Med Journal 2002; 115(6): 860-865. 47

11. Romano C, Giannni C, Difonzo EM. Retrospective study of onychomycosis in Italy: 1985-2000. Mycoses. 2005; 48(1): 42-4. 12. Kölemen F.Derinin mantar hastalıkları, Dermatoloji, editör: Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH, Baransu O, Nobel Tıp Kitapevleri, Đstanbul, 2.baskı (1994), sayfa:81. 13. Bennet JC, Plum F: Cecil Text Book Of Medcine, W.B.Saunders Company, Philadelphia, 20. baskı (1996), sayfa. 2214. 14. Arnold HL, Odom RB, James WD: Diseases due to fungi and yeasts. In Diseases of the Skin. Eight edition. WB Sasunders Company. Philadelphia.1990: 336-340. 15. Yeğenoğlu Y: Son bir yılda kliniğimizde onikomikoz etkeni olarak saptanan mayalar. Türk Mikrobiol Cem Derg 2: 371(1991) 16. Hay RJ. Roberts SOB, Mackenzie DWR: Mycology.In Textbook of Dermatology. Eds. Champion RH, Burton JL, Ebling FJG. Fifth edition. Blacwell Scientific Publications. London.1992: 1158-1159. 17. Tüzün Y,Kotoğyan A: Tırnağın Mantar Đnfeksiyonları. Tırnak Hastalıklarında. Ed.Tüzün Y,Kotoğyan A,Serdaroğlu S,Onsun N: Birinci baskı. Đstansul. 1993: 33-55. 18. Aly R: Ecology and epidermilogy of dermatophyte infections. J Am Acad Dermatol 1994;31:S21-S25. 19. Guidelines Outcomes commitee. Guidelines of car efor superficial mycotic infections of the skin: onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 116-211. 20. Gerigoriu D, Delacretaz J, Borelli D: Medical mycology, Roche scientific service, Basle, Switzerland (1987), sayfa: 49. 21. Scher RK. Onychomycosis: Therapeutic Update J Am Acad Dermatol 1999 Jun; 40(6 Pt 2): s 21-6 48

22. Haneke E. Onikomikozda ileri tedavi ve yeni yaklaşımlar Dermatolojide Gelişmeler. Ed: Oğuz O. Serdaroğlu S. Đstanbul 1998:233-238 23. Faergemann J, Baran R. Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of onychomycosis. Br J Dermatol 2003;149: 1-4. 24. Granni C,Morelli V,cerci A,Groce C, et al. Use fulness of histological exa mination for the diagnosis of onychomycosis Dermatology 2001: 283-288 25. Gupta AK. Ryder JE, Summerbell RC. the diagnosis of nondermatophyte mold onychomycosis. Int J dermatol 2003; 42: 272-273. 26. Robbins JM. Treatment of onychomycosis in the diabetic patient population. J Diab Comp 2003; 17: 98-104(k,27) 27. Roberts DT. Prevalence of dermatophyte onychomycosis in UK: Results of an omnibus survey. Br J Dermatol1992; 126: 23-7. 28. Gupta AK, Lynde CW, Jain HC, Sibbald RG, et al. A higher Prevalance of onychomycosis in psoriatics compared with non- psoriatics: a multicentre study. Br J Dermatol 1997; 136: 786-789 29. Gupta AK, Sibbald RG, Lynde CW, et al. The prevalence of Onychomycosis in Children and Treatment Strategies. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 395-402 30. Phillips P. New drugs fort he nail fungus prevalent in elderly. JAMA 1996; 35: 2-5. 31. Gupta AK, Ryder JE, Summerbell RC. Onychomycosis. Classification and diagnosis. J Durugs Dermatol 2004;3: 51-6. 32. Değerli K, Kurutepe S, Sezgin C ve ark. Manisa ve çevresinde onikomikoz etkenleri. Đnfeksiyon Dergisi 2001; 15: 345-348. 49

33. Gündüz K, Özbakkaloğlu B, Sürücüoğlu S ve ark. Etiologic agens of onychomycosis and is vicinity. T Klin dermatol 1998; 8: 7-10. 34. Cohen PR: Scher RK: Tropical and surgical treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1994; 31: S74- S77. 35. Finlay AY: Pharmacokinetics of terbinafine in the nail. Br J Dermatol 1992; 126(Supple.39): 28-32. 36. Roberts DT, Taylor WD, Boyle J. British Association of Dermatologists. Guidelines for theatment of onchomycosis. Br J Dermatol 2003; 148: 402-10. 37. Tosti A, Piraccini BA, Lorenzi S, Lorizzo M. Treatment of nondermatophyte mold and Candida onychomycosis.dermatol Clin 2003; 21: 491-497. 38. Pişkin S. Dermatofit Enfeksiyonlarında Savunma Mekanizmaları Ve Allerjik Reaksiyonlar. Turkiye Klinikleri J Int med Sci 2005,1: 12-15. 39. Weitzman I,Summerbell RC. The dermatophytes. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 240-59. 40. Duhard E.Normal and and mycotic nail. Ann Dermatol venereol 2003; 130: 1231-6. 41. Unat EK. Tropikal Hastalıklar ve Parazitoloji. Cilt 2. Đstanbul, Filiz Kitabevi 1967; 76-77. 42. Tümbay E. Candida türleri In: Ustaçelebi Ş, ed.temel ve Klinik Mikrobiyoloji. 1.baskı. Güneş Kitabevi, 1999. 1081-1086 43. Falco OB, Pleving G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Dermatology.2 nd ed. Springer, 2000. 44. Richardson MD, Warnock DW. Fungal infection- diagnosis and management.3 rd ed. Blackwell puplishing, 2004. 50

45. Martin AG, Kobayashi GS, Supperficial fungal infection: dermatophytosis, tinea nigra piedra. Dermatolog in general medicine de. Ed: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolf K, Freedberg IM, Austen KF. 3.Baskı. New York, Mcgraw- Hill, 1993; 2421-2451. 46. Tüzün Y. Katoğyan A. Serdaroğlu S. Onsun N: Tırnak Hastalıkları. Ed: Tüzün Y. Đstanbul 1993: 33-42. 47. Alvarez MI, González LA, Castro LA. Onychomycosis in Cali, Colombia. Mycopathologia. 2004; 158(2): 181-6. 48. Gianni C, Romano C. Clinical and Histological Aspects of Toenail Onychomycosis Caused by Aspergillus spp.: 34 Cases treated with weekly intermittent terbinafine. Dermatology 2004; 209: 104-110. 49. Godoy-Martinez P, Nunes FG, Tomimori-Yamashita J, Urrutia M, Zaror L, Silva V, Fischman O. Onychomycosis in São Paulo, Brazil. Mycopathologia (2009) 168:111 116. 50. Reinel D;Clarke C: Comperative efficacy and safety of amorolfine nail lacguer 5% in onychomycosis, once- weekly versus twice- weekly. Clin Exp Dermatol 1992;17(Suppl.1):44-49. 51. Martin Ag, Kobayashi GS: Fungal diseases. With cutaneous involvement, Dermatology in General Medicine, editör. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF, McGraw-Hill, New York, 4.baskı (1993), sayfa: 2421. 52. Campbell AW, Anyanwu EC, Morad M. Evaluation of the drug treatment and persistence of onychomycosis. Scientific Word Journal 2004; 4; 760-77. 53. Zaias N:Clinical manifetations of onychomycosis. Clin Exp Dermatol 1992; 17(Supple.1): 6-7. 51

54. Agarwalla A, Agrawal S, Khanal B. Onychomycosis in eastern Nepal. Nepal Med Coll J. 2006; 8(4): 215-9. 55. Reiss F: Leukonychia trichophytica caused by Trichophyton rubrum. Cutis 20: 223 (1977). 56. Piraccini BM, Tosti A.White superficial onychomycosis: epidemiological, clinical, and pathological) study of 79 patients. Arch Dermatol 2004; 140: 696-701. 57. Gupta AK, Skinner AR. Onychomycosis in children: A brief overview with treatment strategies. Pediatr Dermatol 2004; 21: 74-9. 58. Tüzün Y, Serdaroğlu S. Derinin Mantar Hastalıkları. In: Tüzün Y, Gürer MA, Serdaroğlu S, Oğuz O, Aksungur VL. Dermatolojide, 3. Baskı., Đstanbul. Nobel Tıp Kitabevleri, 2008; 341-382. 59. Sehgal VN, Jain S.Onychomycosis: clinical perspective. Int J Dermatol 2000; 39: 241-49 60. Roberts DT. Prevalance of dermatophyte onychomycosis in the United Kingdom: results of an omlibus survey. Br J Dermatol 1992; 126: 23-7. 61. Faergemann J. The role of yeasts in onychomycosis. Mycoses 1996; 39: 223-224. 62. Evans EGV. Causative pathogenes in onychomycosis and the passibility of treatment resistance: a review. J Am Acad Dermatol 1998; 35: 32-36. 63. Elewski BE. Hay RJ. Update on the management of onychomycosis: highlinghts of the third annual international summit on cutaneous antifungal therapy. 1996; 23: 305-313. 64. Baran R, Hay RJ. Tosti A, Haneke E. Anew classsification of onychomycosis. Br J dermatol 1998; 139: 567-571. 52

65. Elewski BE, Elgart ML, Jacops PH, Lesher JL, Scher RK: Guidelines of care for superficial mycotic infections of the skin: Onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 116-121. 66. Falco OB, Plewing G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Fungal diseases. Dermatology. Scond Ed. Berlin: Springer Berlag,. 2000; 313-357 67. Aydemir EH, Dolar N. Onikomikoz ve Tedavisi. Dermatose 2002; 1(1): 55-64. 68. Gupta M, Sharma NL, Kanga AK, Mahajan VK, Tegta GR.Onychomycosis: Clinico-mycologic study of 130 patients from Himachal Pradesh, India. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2007; 73(6): 389-92. 69. Auger P,Marquis G, Joly J, Attye A. Epidemiology of tinea pedis in Marathon runners. Prevalence of occult athlete' s foot. Mycoses. 1992; 36: 35-41. 70. Bokhari MA, Hussain I, Jahangir M, Haroon TS, Aman S, Khurshid K. Onychomycosis in Lahore, Pakistan. Int J Dermatol.1999; 38(8): 591-5. 71. Champion RH, Burton JL, Ebling FJG. Textbook of Dermatology, Blacwell Scientific Publications, Oxford, 5.baskı (1992), sayfa: 1128. 72. Tüzün Y,Kotoğyan A. Tırnağın mantar enfeksiyonları. Ed.Tüzün Y, Kotoğyan A, Serdaroğlu S, Onsun N. Tırnak Hastalıkları. Đstanbul, 1993; 33-55. 73. Elewski BE. Clinical pearl: proksimal white subungual onychomycosis in AĐDS. J Am Acad Dermatol 1996; 29: 631-632. 74. Pierard GE, Arrese JE, doncker PD, Franchimont CP: Present and potentiol diagnostic techniques in onychomycosis. J Am Acad Dermatol 34: 273 (1996). 75. Lemont H.Pathologic and diagnostic considerations in onychomycosis. J 53

Am Pod Med Ass 1997; 87: 498-506. 76. Mügge C, Haustein UF, Nenoff P. Causative agents of onychomycosis--a retrospective study. J Dtsch Dermatol Ges. 2006; 4(3): 218-28. 77. Pierard GE;et al:new laboratory technigues fort he diagnosis of onchomycosis. Clin Courier 1994; 1: 2-3. 78. Ryder RS: Terbinafine: Mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition. Br J Dermatol 1992; 126 (Supple.39): 2-7. 79. Kovarik JM, Kirkesseli S, Humbert H, ve ark: Doseproportional pharmacokinetics of terbinafine and its N- demethylated metabolit in healthy volunters. Br J Dermatol 1992; 126(Suppl 39): 8-13. 80. Roberts DT, Richardson MD, dwyer PK, Donegan R: Terbinafine in chronic paronychia and candida onychomycosis. J Dermatol treat 1992; 3(Suppl.): 39-42. 81. Weinberg JM, Koestenblatt EK, Tutrone WD, et al. Comparasion of diagnostic methods in the evaluation of onychomycosis. J Am Avcad Dermatol 2003; 49: 193-7. 82. Özkan Ş, Đzler F, Aydoğan T, Polat E.Yerel ve sistemik antimikotikler. Galenos 1998; 18: 19-29. 83. Haneke E. Treatment of Onychomycoses Hautarzt (1993) 44 No: 5. 84. Meisel CW, Nietsch P:A new therapeutical concept for the treatment of onychomycoses. Der Deutsch Dermatologe 1992; 7: 1038-1059. 85. Tosti A, Piraccini BM: Treatment of Onychomycosis. Dermatologic Therapy 1997; 3: 58-65. 86. Reinel D; Clarke C: Comperative efficacy and safety of amorolfine nail lacguer 5% in onychomycosis, once- weekly versus twice- weekly. Clin Exp Dermatol 1992; 17(Suppl.1): 44-49. 54

87. Veer P, Patwardhan NS, Damle AS. Study of onychomycosis: prevailing fungi and pattern of infection. Indian J Med Microbiol. 2007; 25(1): 53-6. 88. Haneke E. Therapie der Nagelmykosen. Hautarzt 1993; 44: 335-346 89. Gupta AK, Sauder DN, Shear NH: Antifungal agents: An overview. Part I. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 677-698. 90. Martin AG, Kobayashi GS: Antifungal drugs. In Dermatology in General Medicine. Eds. Fitzpatrick. Eds. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K,Freedberg IM, Austen KF. Fourth edition. Mc Graw Hill Company. New York. 1993: 2444-2447. 91. Roberts DT: Oral therapeutic agents in fungal nail disease. J Am Acad Dermatol 1994; 31: S78- S81. 92. Korting CH, Schafer- Korting M: Is tinea ungium stil widely incurable? Arch Dermatol 1992; 128(2): 243-248. 93. Hay RJ, Champion RH, Greaves MW: Systemic therapy. In Textbook of Dermatology Eds. Champion RH, Burton JL, Ebling FJG. Fifty edition. Blackwell Scientific Publications. London. 1992: 2951-2954 94. Gupta AK, Ryder JE, Baran R, Summerbell RC. Nondermatophyte onychomycosis. Dermatol Clin 2003; 21: 257-268. 95. Balfour JA, Faulds D: Terbinafine: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in superficial mycoses. Drugs 1992; 43: 259-284. 96. Gupta AK. Sauder DN, Shear NH: Antifungal agents. An overview. Part II. J Am Acad Dermatol 1994(Jun); 30(6): 911-933. 97. Adhikari L, Das Gupta A, Pal R,Singh TS. Clinico- etiologic correlates of onychomycosis in Sikkim. Indian J Pathol Microbiol 2009; 52(2): 194-7. 55

98. Nelson MM, Martin AG, Michael FH. Superficial fungal infections: Deramtophytosis, Onychomycosis, Tinea nigra, Piedra. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. Dermatogy in General Medicine, 6 th New York: McGraw Hill; 2003.p.1989-2005. 99. Gupta AK. Management of toe onychomycosis. What is the potential for improving efficacy of treatment? Clin Dermatol 2002; 20: 607-9. 100. Darkes MJ, Scoott LJ, Goa KL: Terbinafine: A review of its use in onychomycosis in adults. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 39-65. 101. Bickers DR: Antifungal therapy: Potential interactions with other classes of drugs. J Am Acad Dermatol 1994; 31: S87- S90. 102. Zaias N, Glick B, Rebell G: Diagnosing and treating onychomycosis. J Fam Pract 42: 513(1996). 103. Gupta AK, Ryder JE, How to improve cure rates fort the management of onychomycosis. Dermatol Clin 2003; 21. 499-505. 104. Scher RK: Onychomycosis: a significant medical disorder. J am Acad Dermatol 35: 2 (1996). 105. Scher RK, Drake L: Onychomycosis: a significant and important disease, "Proceedings Of The Second Đnternational Symposium On Onychomycosis, editör: Odom RB, Florence, Italy(1995) " Sayfa: 3. 106. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, Watteel GN, Summerbell RC. Prevalence and epidemiology of unsuspected onychomycosis in patients visiting dermatologists offices in Ontario, Canada- a multicenter survey of 2001 patients. Int J Dermatol. 1997; 36(10): 783-7. 107. Sujatha V, Grover S, Dash K, Singh G. A clinico-mycological evaluation of onychomycosis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2000; 66: 238-40. 56

108. Ilkit M. Onychomycosis in Adana, Turkey: a 5-year study. Int J Dermatol. 2005; 44(10): 851-4. 109. Chadeganipour M, Nilipour S, Ahmadi G. Study of onychomycosis in Isfahan, Iran. Mycoses. 2009 Feb 26. 110. Jesudanam TM, Rao GR, Lakshmi DJ, Kumari GR. Onychomycosis: a significant medical problem. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2002; 68(6): 326-9. 111. Ve lez A, Linares MJ, Fena ndez-rolda n JC, Casal M. Study of onychomycosis in Co rdoba, Spain: prevailing fungi and pattern of infection. Mycopathologia. 1997; 137(1): 1-8. 112. Svejgaard EL, Nilsson J. Onychomycosis in Denmark: prevalence of fungal nail infection in general practice. Mycoses. 2004; 47: 131-5. 113. Kam KM, Au WF, Wong PY, Cheung MM. Onychomycosis in Hong Kong. Int J Dermatol. 1997; 36: 757 61. 114. Proceeding and Transactions - 2nd international symposium on Onychomycosis. Florence, Italy. Int J Dermatol 1997; 36: 266-33. 115. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, Watteel GN, Summerbell RC. Epidemiology of unsuspected onychomycosis in patients visiting dermatologists offices in Ontario, Canada: A multi - centre survey of 2001 patients. Int J Dermatol 1997;36: 783-7. 116. Aydemir E,Akan T,Erboz S, et al Ac hilles project Turkey: an epidemiological study to assess the prevalance of foot diseases in Turkey(Poster). ) ht Congress of EADV, Cenevre, 2000. 117. Sarma S, Capoor MR, Deb M, Ramesh V, Aggarwal P. Epidemiologic and clinicomycologic profile of onychomycosis from North India. Int J Dermatol. 2008; 47(6): 584-7. 57

118. Agarwalla A, Agrawal S, Khanal B. Onychomycosis in eastern Nepal. Nepal Med Coll J 2006; 8: 215-9. 119. Odom RB. Common superficial fungal infections in Đmmunocompromised patients. J Am Dermatol 1994; 31: S56-9. 120. Garg A, Venkatesh V, Singh M, Pathak KP, Kaushal GP, Agrawal SK. Onychomycosis in central India: A clinicoetiologic correlation. Int J Dermatol 2004; 43: 498-502. 121. Souza LK, Fernandes OF, Passos XS, Costa CR, Lemos JA, Silva MR. Epidemiological and mycological data of onychomycosis in Goiania, Brazil. Mycoses. 2009 Jan 21. 122. Bokhari MA, Hussain I, Jahangir M, Haroon TS, Aman S, Khurshid K. Onychomycosis in Lahore, Pakistan. Int J Dermatol. 1999; 38 (8): 591-5. 123. Ramesh V, Singh R, Reddy BSN, Kumari S. Clinicmycological study of onychomycosis. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 1982; 48: 145 50. 124. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, MacDonald P, Cooper EA, Summerbell RC. Prevalence and epidemiology of onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2000; 43: 244-8 125. Lawry MA, Hareke E,Strobeck K,Martin S, et al. Metholds for diagnosing onychomycosis: A comparative study and review of the literature. Arch dermatol 2000; 136: 1112-6. 126. Ertam Đ, Aytimur D, Hergül BE, Yüksel SE, Alper S. Onikomikozda Klinik Görünüm ve Etken Đlişkisi. Türk Dermatoloji Dergisi 2008; 2: 11-3 127. Anane S, Aoun K, Zallagua N, Bouratbine A. Onychomycosis in Tunis area: epidemiological and mycological data. Ann Dermatol Venereol. 2001; 128 (6-7): 733-6 58