ENDOMETRİOZİSLİ KADINLARDA FERTİLİTE KORUNMASI: HEPSİ İÇİN Mİ, BİR KISMINDA MI YOKSA HİÇBİRİ İÇİN Mİ? YAZARLAR: Edgardo Somigliana1,*, Paola Vigano` 2, Francesca Filippi1, Enrico Papaleo2, Laura Benaglia1, Massimo Candiani2, and Paolo Vercellini1,3 ENSTİTÜ : 1 Obstet-Gynecol Dept, Fondazione Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy 2 Obstet-Gynecol Dept, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy 3 Universita` degli Studi di Milano, Milan, Italy ÖZET: Bu çalışmada kullanımı gittikçe artan oosit ve overyan korteks dondurma işlemlerinin endometriomalı hastalarda rutin olarak kullanılıp kullanılmaması gerektiği irdelenmiştir. Endometriomalı hastalar artmış erken overyan yorulma riski altında olduğundan ve yaklaşık yarısı infertiliteyi deneyimlediğinden bu işlem için uygun adaylar gibi görünmekle beraber, bu işlemin rutin klinik pratikte kullanılmaması gerektiği belirtilmiştir. GİRİŞ Oosit kriyopreservasyonu, kullanımı giderek artmakta olan yeni gelişmiş bir teknolojidir. Güvenilir vitrifikasyon protokollerinin gelişmesi ile birlikte kullanımı kolaylaşmış ve değeri artmıştır. Yakın zamanlı meta-analizlerde, vitrifiye ve taze oositlerde benzer fertilizasyon, klivaj ve klinik gebelik oranları saptanmıştır. Devam eden gebelik oranlarında vitrifiye grupta ılımlı bir düşüklük olsa da, son on yıl içinde elde edilen sonuçlar oosit dondurmayı etkili bir prosedür olarak önermektedir. Gonadotoksik tedaviler öncesi fertilitesinin korunmasını talep eden hastalarda bu teknik, partner veya donor gametlerinin kullanıldığı embriyo dondurmanın yerini, tartışma götürmez etik avantajı sayesinde almış durumdadır. Dondurma tekniklerindeki dikkate değer gelişmeler sayesinde artık overyan korteks kriyoprezervasyonu da yapılabilmekte, hatta bazı yazarlar tarafından bu tekniğin ilerde ilk seçenek olarak kullanılacağı öngörülmektedir. Bu tekniklerdeki gelişmelerin verdiği güvenle, kanser tedavilerine bağlı erken menapoz riski altındaki hastalarda potansiyel kullanım artmış, hatta etkilenme olasılığı olan iyatrojenik ve patolojik durumlara maruz kalan tüm hastalar aday olarak görülmeye başlanmıştır. Bunlar içinde endometriozisli hastalar da,artmış infertilite ve overyan rezervin azalması riski altında olmaları nedeni ile,uygun bir grubu temsil etmektedirler. Endometriozisin kronik ve tekrarlama olasılığı yüksek olan bir hastalık olduğu önem teşkil etmektedir. Son çalışmalarda cerrahi sonrası 2. ve 5. yıllarda rekürrens oranı sırayla %20 ve %40-50 olarak gösterilmiştir. Diğer yandan şuna da dikkat çekmek gerekmektedir ki, endometriozis reproduktif yaştaki kadınların %5-10 unu etkileyen, sık görülen bir durumdur ve bu hastaların hepsini bu presedüre dahil etmenin ciddi klinik, lojistik ve finansal etkileri olacaktır. Bu çalışmadaki amacımız işlemin artılarını ve eksilerini ortaya koymak ve fayda görecek subgrupları belirlemektir. METOD Bu çalışma için Ocak 2000 ve ocak 2015 arasında yayınlanmış olan İngilizce makaleleri PubMed den endometrioma veya endometriotik veya endometriozis anahtar kelimelerini fertilite koruma veya oosit kriyoprezervasyonu veya overyan korteks ile kombinleyerek araştırdık. Endometriozis- bağımlı overyan rezerv hasarı, oosit dondurma ve fertilite korunması hakkındaki veriler yakın zamanlı gözlemler ve Pubmed kaynaklı son 5 yıl içindeki orijinal makaleler baz alınarak oluşturuldu.
Endometriozis, infertilite ve over rezervi: karmaşık bir etkileşim Endometriozis, infertil kadınların %30-50 sinde saptanmaktadır ve cerrahi tanısı olan hastaların yaklaşık yarısı doğal yollardan gebe kalamamaktadır. Endometriozisli kadınlarda infertilitenin tahmini hala zor olsa dahi, bu iki durum arasında bir ilişki olduğu tartışılmaz bir gerçektir çünkü etkilenen kadınların yaklaşık %50 sinde IVF gerekmektedir. Endometriozisin over rezervine olan etkisi ise çok daha tartışmalıdır. Elimizdeki kanıtların büyük bir kısmı,endometriomada klasik laparoskopik soyma işleminin over rezervine zarar verdiğini göstermektedir. Son meta-analizler cerrahi sonrası antral follikül sayımı(afc)nda değikiklik olmadığını gösterse bile, geri kalan kanıtlar ilişkili bir hasarı öne sürmektedir. Cerrahi sonrası serum AMH değerleri belirgin olarak düşmektedir. Overyan fonksiyon testleri de %10-15 inde belirgin olarak bozulmaktadır. IVF için yapılan overyan hiperstimulasyona cevap da yarıya düşmektedir. Dahası, bilateral endometrioma için opere olan kadınlarda menopoz yaşı düşmektedir. Alternatif cerrahi teknikleri;laparoskopik yerine laparotomik yaklaşım, elektrokoagulasyon yerine cerrahi sutur kullanımı, drenaj ve kist duvarının lazervaporizasyonu gibi, daha az zarar verici olabilir fakat kanıtlar hala yetersizdir. Çelişkili olan nokta ise, endometriozisin kendi başına cerrahiden bağımsız olarak over rezervi üzerine olan etkisidir. Overyan endometriomaların,over rezervi üzerine toksik etkileri olabilecek serbest demir gibi toksik ajanları içerdiği yönünde endişeler vardır. Dahası, over korteksi sürekli bir mekanik baskı ve gerilime maruz kalmaktadır. Yakın zamanlı histolojik çalışmalar primordial follikül havuzunda belirgin bir azalma olduğunu göstermektedir. Bunlardan herhangi biri veya birkaçına bağlı olarak cerrahi öncesi de zarar verici etki olabilir. Ancak fazla miktardaki zararlı etkiyi öne süren biyolojik delil, az miktarda ve tutarsız olan klinik veriler ile çatışmaktadır. Şöyle ki; tek taraflı endometrioması olan kadınlarda etkilenmiş overde ovulasyon daha az olsa da, hiperstimulasyona cevap benzer olmaktadır. AMH düzeyleri tek taraflı olanlarda benzer iken bilateral lezyonu olanlarda azalmaktadır. Bilateral endometrioması olan kadınlarda IVF sikluslarında elde edilen oosit sayısı azalmış olsa da, gebelik şansları değişmemektedir. Datalar arasındaki çelişkileri açıklamada lezyonun boyutlarının önemli olduğu düşünülmektedir. Verilen çoğunun opere olmamış, küçük boyutlu endometriomaları olan hastalardan elde edildiği ve bu verilerin tüm gruba genellenmesinin tartışmalı olduğu düşünülmektedir. Sonuç olarak şöyle denebilir: endometriomalar over rezervine zarar verebilir ve cerrahi bu hasarı daha da kötüleştirebilir. Endometriozisli kadınlarda fertilite korunması Vitrifikasyon prosedürlerinin geçerliğinin destekleyen fazla miktardaki delile karşın, fertilite koruma için saklanmış oositlerin kalitesine dair klinik veri hala yetersizdir. Başarı hızının donörler arasındaki farklılıklardan kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Örneğin malinite vakalarında overyan hiperstimulasyona yanıt azalmakta ve bu grupta vitrifiye oositlerin kalitesine dair veri çok azdır(sadece 8 canlı doğum bildirilmiştir). Spesifik olarak endometriozis vakaları düşünülecek olursa, ilk yumurta dondurma işlemi Elizur ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir(2009). 3 hiperstimulasyon siklusu sonrası elde edilen 21 oosit dondurulmuştur. Hasta 25 yaşında, öncesinde endometriozis için 4 defa opere edilmiş, birinde unilateral ooferektomi yapılmıştır. Oositler çözülmediğinden gebelik şansına dair veri bulunmamaktadır. Garcia-Valesco ve arkadaşları 2013 yılında, 5 yıllık oosit vitrifikasyon deneyimlerini bildirmiştir. Endometriozis nedenli fertilite korunması 38 hastada uygulanmış, bunların 5ine çözülme işlemi yapılmış ancak ne yazık ki çalışmada içerilen hastaların karakteristikleri ve çözülen 5 yumurtadan elde edilen sonuçlar paylaşılmamıştır. Az olsa da, endometriozisin over korteksi dondurulması için bir endikasyon olabileceğine dair veriler mevcuttur. 2005 yılında, Donnez ve arkadaşları bu yaklaşımın faydalı olabileceğini
göstermiş. Geniş bir endometrioması bulunan overden elde edilen kortikal bantları karşı overin hilusunun altına transplante ettikleri 2 vakada, ikinci laparoskopide transplant alanında makroskopik olarak viabl görünen over dokusu saptadıklarını bildirmişlerdir. Son olarak da, Oktay ve Oktem (2010) 28 yaşında overyan kriyoprezervasyon yapılan ve 1 yıl sonrasında menopozda iken sol pelvik peritona over fragmanları transplante edilen hastanın izlemlerinde 9 ay sonrasında normal ovulatuar sikluslar saptadıklarını bildirmiştir. Sonuç olarak, endometriozisli kadınlarda yumurta ve over korteksi dondurma ile ilgili klinik veri çok azdır. Bu zeminde bu prosedürün rutin kullanımı için kesinlikle çok erken olduğu söylenebilir.etkilenmiş,özellikle de büyük endometriomaları olan kadınlardan elde edilmiş oositlerin sayı ve kalitesi ve etkilenmiş gonadda kortekste kalan primordial follikül havuzu konularında hala endişeler bulunduğunu hatırlatmakta da fayda vardır. Donörlerden elde edilen oositler veya sağlıklı overden alınan over fragmanlarına dair veriler kullanılarak, hangi yöntemin uygulanacağıma dair dikkatle karar verilmelidir. Endometriozisli kadınlarda fertilite koruma kararını vermek Net bir tavsiyede bulunmak güçtür. Literatürde bu konuda yeterli veri yok ve değerlendirmeler de spekülatif düzeydedir. Pek çok nokta bir arada göz önünde bulundurulmalıdır. En önemli noktalar tablo 1 de belirtilmiştir. Bunların tek tek irdelenmesi bu çalışmanın sınırları dışındadır fakat 2 noktanın netleştirilmeye ihtiyacı vardır. Öncelikle, endometrioziste ikinci cerrahinin infertilitenin düzeltilmesindeki etkisi çok zayıf. İkinci olarak da, oral kontraseptifler overyan endometrioma rekürrensini belirgin olarak azaltmaktadır. Bu açıdan bakıldığında, bu kistler ve bunların cerrahi olarak alınmasının endometriozis-ilişkili over rezerv hasarında yeri varken, bunların rekürrensi basit ve ekonomik bir yolla engellenebilmektedir.
Tablo 1 den elde edilen sonuçlar tablo 2 de özetlenmiştir. Biz bilateral overyan hasar riski taşıyan kadınlara fertilite korumanın endike olabileceğini düşünüyoruz. Hastanın yaşı da burada tüm faktörlerden bağımsız olarak önem taşıyor. Erken yaşta endometriozis tanısı alan bir hastanın rekürrens riski çok daha fazla, yakın zamanda gebelik planları olma olasılığı daha düşük ve beklenen dondurulmuş oosit veya overyan fragman kalitesi daha yüksek. Dolayısıyla tüm bu noktalar karar verme sürecinde dikkatlice düşünülmeyi hak etmektedir.. SONUÇ Fertilite koruma, özellikle bilateral opere olmamış endometriomalı ve unilateral endometrioma eksizyonu yapılmış ve karşı tarafta rekürrensi olan endometriomalı kadınlarda gündeme gelebilir. Genç yaşta tanı bağımsız fakat kar-zarar dengesini gözettiğimizde önem arz eden bir faktördür. Değerlendirme kapsamlı olmalı; ailesel prematür overyan yetmezlik öyküsü, beden kitle indeksi, alkol ve sigara kullanımı ve over rezervi biyomarkırları gibi çeşitli faktörler de göz önünde bulundurulmalıdır. olası terapotik seçenekler göz önünde bulundurulduğunda, yumurta saklama over korteksi dondurmaya tercih edilmelidir çünkü bu konuda daha sağlam deliller vardır. Ancak tabii ki özellikle radikal cerrahi planlanan durumlarda diğer seçenek de alternatif bir olasılık olarak düşünülmelidir. Endometriozisli kadınlarda fertilite korumanın rutin klinik pratikte önerilmeye başlanması için önce fizibiliteyi belirleyen örnek çalışmalar yapılması zaruridir. Bu zorunluluk 3 temel neden üzerinden açıklanabilir. Öncelikle, bu konudaki tüm değerlendirmeler spekülatiftir ve kesin veri bulunmamaktadır. Her ne kadar tablo 1 de de belirtilen sağlam varsayımlar da olsa, gerçekte fertilite koruma yapılmış endometriozisli kadınlara dair veriler çok sınırlıdır. Buna bağlı olarak da, bu varsayımların sonuçlarına dair kesin bilgimiz bulunmamaktadır. Bu kadınların büyük bir kısmının taze IVF ile gebe kalabildiği düşünülecek olursa belki de yaklaşık yarısının infertil olacağını varsayarak yumurta saklamanın faydalı olacağını düşünmek belki de gereksiz fazla bir öngörüdür. Yani sonuç olarak doğru olmayan tahminler sonuçları, özellikle de maliyet yararlılık anlamında, belirgin olarak etkileyebilir. Modern tıpta yeni bir yaklaşım belirlemeden önce ekonomik analizler yapılması zorunludur. Bu bağlamda, yaşla beraber fertilitenin azaldığını gösteren,yapılmış ulaşılabilir az sayıdaki maliyet analizi, istikrarsız sonuçlara sebep olmuştur. Bu konuyu netleştirmek endometriozisli kadınlar için de durumu netleştirecektir çünkü yaşla beraber fertilitenin azaldığı ve tüm kadınlara fertilite koruma önerilmesi gerektiğini belirten olası gelecek çalışmalar sonrası, konunun endometriozisli kadınlar için tartışılmasına da gerek kalmayacak.
İkinci olarak, endometriozis görece sık görülen bir durumdur. Nnoham ve ark. 2011 çalışmasında tahmini prevalansı %5-10 olarak belirlenmiş, dünya çapında ortalama 176 milyon kadını etkilediği belirtilmiştir. Sürdürülebilirlik burada önemli bir endişedir. Endometriozisli kadınlarda yaygın olarak fertilite korunması yapılmasının halk sağlığı sistemleri üzerindeki etkisi dramatik olabilir ve sağlık hizmeti kaynaklarının uygun olmayan dağılımı riski bulunmaktadır. Bu nedenle, sağlam deliller olmadan önerilmemelidir. Son olarak da, endometriozisli kadınlarda sistematik olarak fertilite koruma yapılmasının tahmin edilemeyen olumsuz etkileri de olabilir. Yumurta dondurmayı kesin çözüm olarak gören kadınlar çocuk istemlerini erteleyebilir. Her ne kadar, yaş bağımlı fertilite azalması nedeni ile oositlerini saklayan kadınlar üzerinde yakın zamanda yapılmış olan bir takip bu görüşü desteklemese de, endometriozisli kadınlara dair spesifik veriler bulunmamaktadır. Her ne kadar endometriozis IVF başarısını etkilese de, uygun yaştaki kadınlarda uygulanması için yeterli bir endikasyondur. Yani hastalara mümkün olduğunca gebelik isteminde bulunmalarını önermek daha kost efektif bir yol olabilir. Diğer bir çekince de sağlık çalışanlarının ve hastaların mevcut etkili opsiyonlara daha az önem vermesidir. Örneğin endometriomada oral kontraseptiflerin uzun süreli kullanımı over rezervinin korunmasında önemli bir noktadır. Bu göz ardı edilerek yapılacak olan fertilite koruma işlemi muhtemelen daha az etkili olacaktır. Sonuç olarak, endometriozis fertilite koruma için bir endikasyon olabilir. Ancak rutin pratiğe sokmadan önce sağlam klinik veriler toplanması ve maliyet analizleri yapılması gerekmektedir.