ÇOCUK POLİKLİNİĞİMİZE BAŞVURAN HASTALARDA HIZLI TEST İLE İNFLUENZA TANISI

T.C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Şef: Doç. Dr. Aysu SAY ÇOCUK POLİKLİNİĞİMİZE BAŞVURAN HASTALARDA HIZLI TEST İLE İNFLUENZA TANISI (UZMANLIK TEZİ) Dr. Cem Paketçi İSTANBUL 2008 1

TEŞEKKÜR Hastanemizde uygun bir eğitim ve çalışma ortamı sağlayan Başhekimimiz Sayın Doç.Dr. Ayşenur CELAYİR e; Uzmanlık eğitimim süresince klinik bilgi ve deneyimlerini aktararak yetişmeme katkıda bulunan değerli hocam Sayın Şef Doç. Dr. Aysu SAY a; tüm bilgi ve deneyimlerinden faydalanma imkanı sağlayan Sayın Şef Doç. Dr. Abdulkadir BOZAYKUT a, Sayın Şef. Prof. Dr. Fahri OVALI ya ve Sayın Şef Uzm. Dr. Feyza YILDIZ a, asistanlık eğitimimin ilk yıllarındaki katkılarından dolayı emekli şefimiz Sayın Uzm. Dr. Savaş İNAN a; Her zaman destek ve ilgilerini esirgemeyen Şef muavinlerimiz Sayın Uzm. Dr. Meral İNALHAN ve Sayın Uzm. Dr. Feray GÜVEN e, çalışmamda desteğini esirgemeyen Prof. Dr. Selim BADUR a, klinik uzmanlarımıza ve birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum sevgili asistan doktor arkadaşlarıma teşekkür ederim. Dr. Cem Paketçi 2

İÇİNDEKİLER I. Giriş ve Amaç.1 II. Genel Bilgiler.2 III. Gereç ve Yöntemler.32 IV. Bulgular.. 33 V. Tartışma...40 VI. Sonuçlar...46 VII. Özet..47 VIII. Kaynaklar...48 3

KISALTMALAR ABS: Akut Bakteriyel Sinüzit AOM: Akut Otitis Media CF: Kompleman Fiksasyon CMV: Sitomegalovirüs CO2: Karbondioksit CRP: C-Reaktif Protein DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü ELISA: Enzyme Linked Immunsorbent Assay EOM: Efüzyonlu Otitis Media GAS: A Grubu Beta Hemolitik Streptokok GBS: Guillian Barre Sendromu HI: Hemaglütinasyon İnhibisyon HSV: Herpes Simpleks Virüs IF: İmmünfloresan IL6: İnterlökin 6 INF-a: İnterferon alfa İBH: İnfluenza Benzeri Hastalık MDCKC: Madin-Darby köpek böbrek hücreleri NaCl: Sodyum Klorür OM: Otitis Media PCR: Polimerase Chain Reaction RIA: Radioimunoassay RSV: Respiratuar Sinsityal Virüs RTPCR: Reverse Transkriptaz Polimerase Chain Reaction SIADH: Uygunsuz Antidiüretik Hormon Salınımı Sendromu SLE: Sistemik Lupus Eritematozus 4

TRFIA: Time-Resolved Immun Fluoresence ÜSYE: Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu VZV: Varisella Zoster Virüs 5

1.GİRİŞ ve AMAÇ İnfluenza A ve B virüsleri, yüksek morbidite ve mortalite ile sonuçlanabilen epidemiler yapabilen solunum yolunun önemli enfeksiyonlarından sorumlu viral etkenleridir. Ani başlayan yüksek ateş, öksürük, halsizlik, miyalji ve baş ağrısı gibi belirtilerin görüldüğü influenza virüs enfeksiyonları oldukça bulaşıcı olup, toplumda hızlı yayılım gösterirler (1, 2). Yaşlı bireyler, küçük çocuklar, kalp ve akciğer yetmezliği benzeri kronik hastalığı olanlar ve immün sistemi baskılanmış kişiler, influenza virüs enfeksiyonlarının komplikasyonları açısından yüksek risk grubunu oluştururlar. Her yıl dünyada çocukların yaklaşık % 20 sinde, erişkinlerin ise % 10 unda semptomatik influenza A ve B virüs enfeksiyonları gelişmektedir. Bu enfeksiyonların erken tanısı, gereksiz antibiyotik kullanımının azaltılmasını ve zamanında, uygun antiviral terapinin uygulanmasını sağlamaktadır (3, 4, 5). Erken tanının önemine rağmen influenza virüs enfeksiyonlarının klinik ayrımı, grip hastalığında görülen ve sitokin cevabının neden olduğu ateş, öksürük, halsizlik gibi özgül olmayan semptomların diğer solunum yolu virüs enfeksiyonlarında da meydana gelmesinden dolayı oldukça zordur. Bu durumda hasta bireyin tedavisi ve salgınların kontrolünün sağlanmasında, influenza virüsünün kesin tanısına imkan veren laboratuvar tetkiklerine başvurulmaktadır (3, 6). Hastanemiz polikliniğine Mart ve Nisan aylarında üst solunum yolu şikayetleri ile gelen 0 14 yaşları arasındaki çocuklarda influenza A ve B virüslerinin tanısında hızlı tanı testlerinin klinik kullanımdaki önemini belirlemeyi amaçladık. 1

2.GENEL BiLGiLER 2.1. İNFLUENZA VİRÜSÜNÜN TARİHÇESİ Tarihte ilk defa M.Ö. 412 yılında Hipokrat ve Livy tarafından grip epidemisi bildirilmiştir (7, 8). İlk influenza pandemisine ait kayıtlar 1580 yılına aittir. Bu pandemiden sonra 31 pandemi tanımlanmıştır. 1918-1919 yıllarındaki pandemi en büyük olanıdır ve 40 milyon kişinin ölümüne yol açmıştır. Bu pandemide dünyanın % 20-40 ının etkilendiği düşünülmektedir. İnfluenza A virüsü Smith tarafından 1933 te, influenza B virüsü Francis tarafından 1939 da influenza C virüsü Taylor tarafından 1950 de izole edilmiştir. Burnet, 1936 yılında virüsü embriyonlu tavuk yumurtasında üretmiştir. 1941 de Hirst virüsün hemaglütinasyon özelliğini tanımlayarak, hastalığı geçirenlerde gelişen hemaglütinasyonu inhibe eden antikorların ölçümüne olanak veren testlerin geliştirilmesine öncülük etmiştir. Bu yöntemle, serolojik arkeoloji adı verilen, eski pandemilere neden olan influenza tiplerini aydınlatmak mümkün olabilmiştir. İlk influenza aşısı 1940 yılında geliştirilmiştir (9). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 1948 yılında virüsün hızlı yayılması, sık antijenik değişikliğe uğraması nedeniyle, dünya çapında influenza virüs sirkülasyonunu ve yeni antijenik yapıya sahip virüs izolasyonlarını incelemek, ilgili laboratuarlara duyurmak ve gelecek influenza mevsiminde üretilecek aşı kompozisyonunu önerebilmek için bir iletişim ağı kurmuştur (8, 10, 11). 2.2. İNFLUENZA VİRÜSÜNÜN YAPISI VE ÇOĞALMASI İnfluenza virüsleri Orthomyxoviridae ailesinden, 80-120 nm çapında, sferik ve filamentöz yapıda, negatif polariteli tek sarmallı RNA içeren virüslardır. Nükleokapsid ve matriks proteinlerine göre üç antijenik tipi vardır. İnfluenza A ve B sekiz segmentli, influenza C yedi segmentli bir genoma sahiptir. Segmentli genom yapısı rekombinasyon ve yeni influenza alt tiplerinin sentezine olanak verir. Virüslerin yapısı ve farklılıkları tablo - 1 de gösterilmiştir. 2

Tablo 1 İnfluenza Virüslerinin Karşılaştırılması İNFLUENZA A İNFLUENZA B İNFLUENZA C Genetik Yapı 8 gen segmenti 8 gen segmenti 7 gen segmenti Yapı 10 viral protein 11 viral protein 9 viral protein M2 yapısı NB yapısı HEF yapısı Konakçılar İnsan, domuz, kuş, at Sadece insan İnsan, domuz Epidemiyoloji Antijenik şift ve drift Sadece antijenik drift Sadece antijenik drift Klinik Özellikler Pandemi Epidemi/Endemi Sporadik İnfluenza A virüsünün sekiz yapısal, iki yapısal olmayan olmak üzere toplam 10 proteini vardır. Üç büyük RNA segmenti PB1, PB2 ve PA olarak adlandırılan polimeraz proteinlerini kodlar. Orta büyüklükteki üç RNA segmentinden biri RNA sentezinde rol alan nükleoproteinlerini (NP) ve diğer ikisi hemaglütinin (HA) ve nöraminidaz (NA) olarak isimlendirilen zarf glikoproteinlerini kodlamaktadır. Zarfın iç kısmında matriks proteinleri (M1 ve M2) bulunur ve bu proteinler tipe özeldir (8, 10). İnfluenza A virüsünün gen ve proteinleri tablo - 2 de gösterilmiştir. Tablo 2 influenza A Virüsünün Gen ve Proteinleri RNA Segment Numarası Gen Protein Fonksiyon 1-2-3 PB1, PB2, PA RNA Polimeraz RNA transkripsiyonu 4 HA Hemaglutinin Hedef hücreye bağlanma ve füzyon 5 NA Nöraminidaz Sialidaz aktivitesi 6 NP Nükleoprotein RNA sentezi 7 M1 Matriks Proteini Yapısal protein,viral yapıların bir araya toplanması M2 Matriks 2 Proteini İyon kanalı oluşturmak, amantadinin hedefi Yapısal olmayan Çekirdekten mrna NS1 8 protein taşınmasının kontrolü NEP(NS2) Nükleer taşıyıcı protein 3

Elektron mikroskobisinde; virüsün dış yüzeyini çevreleyen glikoprotein yapıda sivri çıkıntılar mevcuttur. Bu çıkıntılardan çubuk şeklinde olanlar hemaglütinin olarak adlandırılırlar. Konakçı hücresine bağlanma ve füzyondan sorumlu hemaglütinin, her biri 80.000 molekül ağırlığında üç polipeptitin birleşmesiyle oluşmuştur. Bugüne kadar influenza A virüsü için 15 ayrı hemaglütinin (HA1 - HA15) tanımlanmış olup sadece üç hemaglütinin tipi (H1, H2, H3) insanlarda önemli enfeksiyonlara neden olmuştur. İnfluenza B virüsünde tek çeşit HA yapısı bulunmaktadır. Hemaglütinasyon inhibisyon antikorları (HAI), viral infektiviteyi nötralize eder ve insanlarda influenzaya karşı bağışıklığı sağlar (8, 10, 12, 13, 14). Dış yüzeyde bulunan glikoprotein yapılardan mantar şeklinde olanları nöraminidaz olarak tanımlanır. Her biri 58.000 molekül ağırlığında dört polipeptitin birleşimi ile oluşan nöraminidaz; sialik asit içeren glikoproteinlerden terminal sialik asit ayrımını katalize eden bir enzimdir. Nöraminidaz solunum yollarındaki müsin tabakayı, nöraminik asidi ayrıştırarak uzaklaştırır. Böylece HA lerin konak hücresine bağlanmasını kolaylaştırır. Ayrıca olgun virüsün hücreden tomurcuklanmasında rol alır. İnfluenza A virüsü için 9 (NA1 - NA9), influenza B virüsü için ise bir NA tipi tanımlanmıştır. İnfluenza C virüslerinde ise sadece hemaglütinin - nöraminidaz füzyon (HEF) glikoproteinleri mevcuttur. İnfluenza virüsler N.asetil nöraminik asit (NANA) içeren konak hücre reseptörlerine, HA'leri ile bağlanır. Hücreye giriş; plazma membranının, viral zarfın erimesi ve hemaglütinin ayağının açılımı sonucu oluşan endozomlar vasıtası iledir. Replikasyonu için konak hücre mrna sı gereklidir. Nükleokapsid hücre nükleusunda sentezlenir, diğer viral proteinlerin sentezi ise sitoplazmada gerçekleşir. Olgun virüs lipid zarfını konak hücreden alarak tomurcuklanır ve hücreyi terk eder. Tek bir replikasyon döngüsü 4-6 saatte tamamlanır (15, 16). 2.3. KONAK SEÇİMİ VE SINIFLANDIRMA İnfluenza A virüsü insan, domuz, at, kuş ve deniz memelilerinde, influenza B sadece insanda, influenza C ise insanlardan başka domuzlarda da hastalık yapar (9). İnfluenza A virüsleri HA ve NA yüzey glikoproteinlerine göre alt tiplere ayrılır. İnfluenza A virüslerinde onbeş HA ve dokuz NA tipi saptanmıştır. İnsanlardan izole edilen influenza A virüslerinde, sadece HA 1, 2 ve 3, NA 1 ve 2 saptanmıştır. 4

İnfluenza A virüslerinin adlandırılmasında klasik olarak influenza tipi, izole edildiği canlı türü (insandan izole edilmişse belirtilmez), ilk izolasyon yeri, suş sayısı, ilk izolasyon yılı ve HA ve NA alt tipleri parantez içerisinde gösterilir. İnfluenza B ve C aynı şekilde isimlendirilir, ancak HA ve NA alt tipleri olmadığından belirtilmez. Örnek: A / Johannesburg / 33 / 94 (H3N2) A / Domuz / Taiwan / 1 /70 (H3N2) B / Beijing / 184 /93 2.4. EPİDEMİYOLOJİ İnfluenza virüsü bütün dünyada her yaşta insanı etkisi altına alabilen, ciddi mortalite ve morbidite ile gidebilen enfeksiyonlara neden olur. Solunum yollarını tutan virüsler arasında antijenik değişime uğrayabilen tek virüstür (9). İnfluenza, hastaların öksürme, hapşırma ve konuşma sırasında çevreye saçtıkları virüs içeren küçük partiküllerin solunması ile bulaşır. Bulaşmış el ve cansız nesnelerle temas sonucu da hastalık bulaşabilir ancak bu olasılık daha azdır. Çocuklar erişkinlere göre virüsün yayılımına daha çok katkıda bulunmaktadırlar (9). İnfluenza toplumda genellikle U tipi epidemik eğriye neden olur. Yani en yüksek atak hızı çocuklarda görülürken, mortalite oranı yaşlılarda ve özel risk gruplarında en fazladır. Her yıl okul öncesi ve okul çağı çocuklarının % 15-42 si influenza virüsü ile enfekte olmaktadır. İnfluenza sezonu sırasında çocukların % 6-29 u influenza nedeniyle hastaneye başvururken; özellikle 2 yaş altı grupta hastaneye yatış oranı % 20 lere kadar çıkmaktadır (17, 18). 2.4.1. Epidemik İnfluenza İnfluenza salgınının tek bir yerleşimde olması anlamına gelmektedir. Epidemiler ansızın başlar, 2-3 haftada en üst noktaya ulaşır ve 5-6 hafta devam eder (19). Epidemi çocuklarda solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle okul devamsızlıklarının artması ile fark edilir. Bu olay epideminin ilk göstergesidir. Erişkinlerde aynı nedenle işe gelememe, pnömoni olgularında ve buna bağlı ölümlerde artma daha geç saptanan bir bulgudur. Epidemi ve pandemiler virüsün sık rastlanan antijenik değişimlerine bağlı olarak, duyarlı kişilerin hastalanması sonucunda ortaya çıkar. Antijenik değişim influenza A da sık 5

görülür. İnfluenza B ve C de daha az oranda saptanır. Epidemiler kuzey yarımkürede Aralık - Nisan aylarında görülürken, güney yarımkürede Mayıs - Eylül aylarında meydana gelir. Bu mevsimsel değişikliğin nedeni açık değildir. Ancak uygun çevresel koşulların virüsün devamlılığını sağlaması ya da kış aylarında ev içi geçişin artması değişikliğin sebebi olabilir (10, 14, 20 21). Epidemiler sırasında genellikle tek influenza suşu hakimdir. Ancak nadiren iki farklı suş veya iki farklı subtip eş zamanlı etkinlik gösterebilir. Araştırmalara göre suşlar arasında mortalite oranları açısından farklar bulunmaktadır. Örneğin H3N2 suşu ile oluşan epidemiler H1N1 suşu veya influenza B virüsü ile oluşanlara göre daha yüksek mortalite oranları ile seyretmektedir (9). 2.4.2. Pandemik İnfluenza İnfluenza pandemileri, dünya çapında hızlı bir yayılım gösteren ve popülasyonun bağışık olmadığı yeni bir virüsün ortaya çıkması ile meydana gelir. Epidemilerin aksine pandemiler her mevsimde görülebilir ve özellikle genç erişkinler olmak üzere her yaş grubunda yüksek mortalite hızı ile seyredebilir (9, 22, 23). 2.4.3. Antijenik Drift Bir influenza alt tipinde her yıl veya birkaç yılda bir görülen daha çok HA olmak üzere HA ve NA glikoproteinlerinde nokta mutasyonu sonucu minör değişiklikler ve sonuçta yeni suşlar ortaya çıkar (10, 13). Antijenik drift epidemilere yol açar. İnfluenza A ve B tipinde görülür (8). 2.4.4. Antijenik Şift Virüste yeni bir yüzey glikoproteininin ortaya çıkmasıyla yeni bir influenza A alt tipinin oluşmasına antijenik şift denir. Yeni oluşan alt tipte eski suşa göre % 20-50 oranında farklı bir aminoasit dizilimi saptanır. Antijenik şift sadece influenza A tipinde görülür ve pandemilerin habercisidir. Antijenik şift gelişiminde çeşitli varsayımlar öne sürülmüştür. İnfluenza A virüsü kuş, domuz, at gibi memelilerde de hastalık yapmaktadır. Antijenik şift öncesi hayvanlarda influenza epidemilerinde artma saptanmıştır. 18. ve 19. yüzyılda insan epidemilerinden önce atlarda, son pandemilerde ise domuz ve kuşlarda salgınlar bildirilmiştir. 1957 influenza A (H2N2) ve 1968 influenza A (H3N2) pandemi suşlarında, HA, NA ve polimeraz genlerinde kuş influenza virüslerine ait genetik yapılar saptanmıştır. Kuş virüsleri, 6

insanları nadiren infekte eder. Domuzlar hem kuş hem de insan influenza virüsleri için reseptörlere sahiptir. Antijenik şift'in domuzlarda insan ve kuş virüsleri arasında genetik alışveriş sonucu gerçekleştiği düşünülmektedir. İkinci bir olasılık; domuz ve kuş influenza virüslerinin, insanları infekte edebilecek bir özellik kazanmasıdır. 1918 pandemisinin domuz influenza virüsünün insanlara bulaşması sonucu ortaya çıktığını gösteren serolojik kanıtlar vardır. Hayvan kökenli virüslere ait genellikle yerel kalan salgınlar da mevcuttur. ABD de Fort Dix'te 1976 yılında H1N1 domuz virüsüne ait bir salgın saptanmıştır. 1997 yılında Hong Kong ta bir kuş influenza virüsü olan influenza A (H5N1) ile, 18 olguyu kapsayan, bazıları ölümcül sonuçlanan küçük bir salgın gelişmiştir. Bu salgında insandan insana bulaşma gösterilememiş, hastalardan kuşlarla temas öyküsü alınmıştır (24). Bu salgınla ilgili daha sonra yapılan retrospektif bir analizde iki sağlık personelinde, serokonversiyonla belirlenen insandan insana bulaşmayı gösteren kanıtlar elde edilmiştir. Kuş kökenli bu influenza suşunun pandemik potansiyel taşımasından endişe edilmektedir (25). İlk büyük pandemi dalgasını genellikle daha küçük şiddette birkaç dalga izlemekte, toplumda bağışıklık geliştikten sonra virüste minör antijenik değişiklikler (antijenik drift) saptanmaktadır. Son on yılda İzmir, İstanbul ve Ankara da yapılan, viral kültür ve serolojik araştırmaların ışığında ülkemizde influenza A (H3N2) ve influenza A (H1N1) suşlarının ve influenza B suşlarının hastalık oluşturduğu saptanmıştır (26, 27, 28, 29). 2.5. PATOGENEZ İnfluenza virüsünün kuluçka süresi 1-3 gündür. İnfluenza virüsü üst ve alt solunum yolları epitel hücrelerini infekte eder. Başlıca kirpikli epitelyum hücreleri olmak üzere, alveoler hücreler, muköz gland hücreleri ve makrofajlar infekte olur. Bu hücrelerde virüs 4-6 saat sonra çoğalmaya başlar. Hücrelerde nekroza yol açar. Hastalığın ciddiyeti sekresyonlardaki virüs miktarı ile ilişkilidir. Virüsün yayılımının en yüksek olduğu günlerde, salgıdaki virüs yoğunluğu ile hastalığın şiddeti arasında bir paralellik olduğu düşünülmektedir. Bronş epitel hücrelerinde nekroz ve siliyer aktivitenin bozulması, akciğerlerin mekanik temizlenme fonksiyonlarının azalmasına ve bakterilerin ikincil yerleşimine zemin hazırlar. Siliyer aktivitenin yeniden normale dönüşü iki haftayı alır. İnfluenzada beyaz küre sayı ve konfigürasyonuna belirgin bir etki görülmemekle birlikte hücrelerde fonksiyonel kayıplar meydana gelebilir. Örneğin nötrofillerin kemotaksis ve fagositozu ile alveoler makrofajların fagositik fonksiyonları da bozulduğundan bakteriyel 7

enfeksiyonlara bağlı komplikasyonlar sık görülür. Solunum sekresyonları ile virüs atılımı beş gün sürer (30, 31). Küçük çocuklarda ve hastalığı şiddetli geçirenlerde, virüs yayılımı daha uzun sürebilir. Epitel hücreleri virüs ile enfekte olduğunda interlökin - 6 (IL - 6) ve interferon - a (INF - a) salınır. Sitokinlerin salınımı ile klinik semptomlar, mukus üretimi ve ateş ortaya çıkar. İnfluenzada serum ve solunum sekresyonlarında HA ve NA antikorları saptanır. Bağışıklık bu antikorların özgüllüğü ve düzeyi ile ilişkilidir. Düşük düzeyde antikoru olan kişilerde asemptomatik enfeksiyon görülürken, yüksek düzeyde özgül antikoru olanlar hastalıktan korunurlar. Matriks proteinleri ve nükleokapsit antikorları korumada etkin değildir. İnfeksiyona hücresel immünite gelişmesi proliferatif ve sitotoksik T lenfositler ve NK hücrelerinin aktivitelerine bağlıdır. İnterferon, hücresel immün yanıt ve nonspesifik inflamatuar yanıt hastalığın iyileşmesinde önemli rol oynar (9, 24, 30, 32). 2.6. KLİNİK BELİRTİ ve BULGULAR Titreme ile yükselen ateş, baş ağrısı, miyalji, halsizlik, iştahsızlık, fotofobi ve balgamsız öksürük sık saptanan semptomlardır. Göz hareketleriyle ağrı saptanması tipik bir bulgudur. Ayrıca gözlerde yanma ve yaşarma da görülebilir. Ateş 38 C üzerinde olup genellikle 2-5 gün sürer. Ayrıca boğaz ağrısı ve boğazda yanma, burun akıntısı ve tıkanıklığı, ses kalınlaşması ve kuru öksürük saptanabilir. Öksürük 4-7 gün devam edebilir (24). Fizik muayenede hastalar septik görünümde, yüz kırmızı, cilt sıcak ve nemlidir. Konjunktivalar, burun ve boğaz hiperemiktir. Sağlıklı erişkinlerde influenza hafif hastalık tablosu şeklinde veya asemptomatik geçirilebilir (24). Küçük çocuklarda genellikle farenjit, eritem, tonsillerin büyümesi, kusma gibi belirtiler görülebilir. Krup özellikle influenza A enfeksiyonlarında sadece çocuklarda görülen bir tablodur. İshal ve karın ağrısı özellikle B tipi influenzada ve çocuklarda sıktır (24). İnfluenza A ve B bağışıklık sistemi bozulmuş olan hastalarda, özellikle kemik iliği ve organ transplantasyonu yapılan hastalarda ağır seyreder. Pnömoniler önemli bir ölüm nedenidir. Nazokomiyal influenza bu hastalarda sık görülür (24). 8

2.6.1. Akut Nazofarenjit (Soğuk Algınlığı) Etiyoloji Çocuklarda en çok rastlanan enfeksiyon hastalığıdır (33, 34 35, 36). Başta rinovirüsler olmak üzere 150 den fazla virüs akut nazofarenjite neden olur (33, 34, 35, 36, 37, 38). Virüslerin 1/3 ünden fazlasını rinovirüsler oluşturur. Enfeksiyona yol açan başlıca bakteri grubu ise A grubu streptokoklardır (GAS) (38, 39, 40, 41, 42, 43). Corynebacterium diphteaeriae, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae de etken olabilen diğer bakterilerdir (38, 39, 40, 42, 43, 44). Haemophilus influenzae, Steptococcus pneumoneiae ve Staphylococcus aureus üst solunum yollarında sekonder enfeksiyon etkenleridir ve komplikasyonların gelişmesine yol açarlar (39, 40). Bulaşma hava yolu (aerosol) veya sekresyon teması yoluyla damlacık enfeksiyonuyla olur (33, 35, 36, 45). Bulaştırıcılık özellikle enfeksiyonun ilk 3 gününde en fazladır, 7-10 günden sonra azalır. Çocuklar yaklaşık yılda 3-6 kez akut nazofarenjit geçirirler (34, 38). 3 ay - 3 yaş arasında hastalığa yakalanma olasılığı daha fazladır. Kalabalık yaşama koşullarında enfeksiyon sıklığı artar. Beslenmesi bozuk olan çocuklarda enfeksiyon ve pürülan komplikasyonlar daha sık görülür (33, 34, 46). Çocuklar enfeksiyonu genellikle ev halkından alırlar (34, 36, 53). Klinik İlk semptom boğazda kaşıntı hissidir, hapşırma sık görülür. Özellikle nazal semptomlar ön plandadır. Tek veya iki taraflı burun akıntısı (rinitis), burunda konjesyon ve bol ince seröz akıntı vardır, bazen mukoid karakter alabilir. Koku alma duyusu azalır. Konjunktivit, boğaz ağrısı, kuru öksürük, orofarengeal hiperemi, baş ağrısı, başta ağırlık hissi, hafif ateş, kas ağrısı olabilir (33, 34, 36, 37, 38, 40). Komplikasyonlar Hastalığın kataral döneminde nekroze olan mukozal dokularda pnömokok, GAS, H. İnfluenza ve stafilokok gibi bakteriler üreyerek çeşitli komplikasyonlara yol açabilirler. Süt çocuklarının % 25 inde komplikasyon olarak otitis media (OM) gelişir (33). Ateşin devam ettiği her vakada otit düşünülmelidir. Servikal lenf düğümlerinde şişme ve süpürasyon diğer bir komplikasyondur. Mastoidit, peritonsiller veya periorbital sellülit, sinüzit gelişebilir. 9

Ayrıca larenjit, bronşit, bronşiyolit ve pnömoni gibi alt solunum yollarına ilişkin komplikasyonlar da meydana gelebilir (33, 34, 35). Tedavi Hastalığın spesifik bir tedavisi yoktur. Semptomatik tedavi uygulanır (33, 34, 36, 37, 38, 40, 47). Ateş için asetaminofen ya da ibuprofen yararlı olabilir (38, 36). Süt çocuklarında serum fizyolojikli burun damlaları faydalı olabilir (28, 33, 36). Antihistaminikler siliyer aktiviteyi azalttığı ve mukus atılımını geciktirdiği için kulanılmamalıdır (38, 40). Antibiyotiklerin rutinde yeri yoktur. Erken antibiyotik tedavisi gelişecek bakteriyel komplikasyon riskini azaltmaz. Antibiyotiklerin kullanılmaması hastaları dirençli bakterilerle oluşacak infeksiyonlardan korur. Ailelerin soğuk algınlığında antibiyotik kullanmaması yönündeki eğitim tedavinin en önemli bölümünü oluşturur (38, 40, 45). 2.6.2. Akut Tonsillofarenjit Tanım Farenksin ve tonsillerin akut enfeksiyonudur. Tonsillit, tonsillofarenjit, farenjit ve nazofarenjit tanılarının hepsini içerir. Tonsillektomi olması hastalığın sıklığını ve komplikasyonlarını etkilemez (34). Hastalık 1 yaşın altında nadirdir, en sık 4-7 yaşta görülür (33, 34, 48). Etiyoloji ve Epidemiyoloji Tonsillofarenjit olguları çoğunlukla kış aylarında görülür. Virüslerden Rinovirüsler, ilkbahar ve sonbaharda, Coronavirüsler kış aylarında sık görülür. İnfluenza, Aralık - Nisan aylarda salgınlara neden olur. GAS a bağlı tonsillofarenjit olgularına ise en sık erken ilkbahar ve kış aylarında rastlanır (34, 48, 49). Bu enfeksiyonların ana kaynağı çocuklar olup, aynı evde yaşayan aile bireylerinde enfeksiyonun yayılması önemli bir epidemiyolojik özelliktir (48, 49). Farenjit tek başına olabileceği gibi OM, sinüzit ya da bronşit gibi diğer enfeksiyonlarla da beraber görülebilir. Tanı boğaz kültürü ya da antijen tespitine dayandırılır (34, 35, 38, 42, 50). Üç yaşın altındaki çocuklarda enfeksiyon hemen her zaman viral nedenlidir (34, 48). A grubu beta hemolitik streptokoklar en sık neden olan bakteriyel ajandır (33, 34, 35, 39, 42, 47, 42). 10

Klinik Semptom ve bulgular, neden olan etkenlere göre farklılık gösterir. Bakteriyel farenjitin kliniği yaşa göre değişebilir (42, 51). Viral ve Grup A Streptokok a bağlı tonsillofarenjit klinik olarak ayırt edilemez (34, 49). Viral Tonsillofarenjit Başlangıç nispeten sessizdir. Ateş, halsizlik, iştahsızlık ve boğaz ağrısı başlangıçta bulunabilir. Ancak boğaz ağrısı daha çok semptomlar ortaya çıktıktan sonra belirir ve 2-3. günlerde en belirgindir (49). Ses kısıklığı ve rinit sıktır. Farenks enflamasyonu hastalığın en şiddetli döneminde dahi hafiftir. Hastalık 24 saatten kısa seyirli olabileceği gibi 5 gün kadar uzun da olabilir (34, 40, 49). Streptokokkal Tonsillofarenjit İki yaşından büyük çocuklarda sıklıkla baş ağrısı, karın ağrısı ve kusma ile birlikte başlar. Ateş genellikle ilk 12 saat içinde belirir ve 40 C ye kadar yükselebilir. Hastaların 1/3 ünde tonsiller büyümüştür. Eksüdasyon ve farenkste eritem görülür (38). Ateş 1-4 gün devam eder, ağır vakalarda hastalık 1-2 hafta kadar sürebilir (34). Hastalığın en önemli bulguları, lenfadenomegali olsun veya olmasın tonsillerde ve tonsil pililerinde hiperemi, yumuşak damakta peteşi ve folliküler eksüdasyondur (38). Ancak bu bulgular streptokoklara bağlı hastalık için tanı koydurucu olmayıp diğer viral farenjitlerde de oluşabilir. Streptokoklara bağlı tonsillofarenjitin akut dönemi kısa sürer ve kendi kendine iyileşir (34, 38, 40). Tanı ve Ayırıcı Tanı Tanıda en önemli amaç tedavi gerektirmeyen viral tonsillofarenjit olgularını, GAS a bağlı akut tonsillofarenjit olgularından ayırt etmektir. Periferik kan beyaz küre sayımı, eritrosit sedimantasyon hızı ve C - Reaktif Protein (CRP) gibi akut faz reaktanlarının tanı ve ayırıcı tanıda değeri yoktur. Hem bakteriyel hem de viral hastalıkların seyri sırasında lökositoz görülebilir ve bu laboratuar bulgusu nonspesifiktir (34). Viral ve GAS farenjiti klinik olarak birbirinden güvenilir bir şekilde ayırt edilemediğinden dolayı akut tonsillofarenjitli hastalarda GAS enfeksiyonunun olup olmadığı boğaz kültürü ve/veya hızlı antijen testleri ile gösterilmelidir (38, 42, 50). 11

Akut streptokok tonsillofarenjiti tanısında boğaz kültürü altın standart dır (33, 34, 38 42, 48, 50). Pozitif boğaz kültürü, streptokok enfeksiyonunu gösterebilir, ancak sağlıklı çocukların boğaz kültürlerinde GAS ların sık rastlanılan mikroorganizmalar oldukları da unutulmamalıdır (34). GAS taşıyıcı olan bir kişi viral farenjit geçirdiğinde bu durum tanı karmaşasına yol açabilir. Bu nedenle, farenks enfeksiyonu olan bir çocukta GAS izole edilmesi enfeksiyonun nedeninin bu mikroorganizma olduğunun kesin kanıtı değildir. Agar kültür besiyerindeki koloni sayısı da, enfeksiyon ile taşıyıcılığı birbirinden ayırt ettirmez (34). Tedavi Viral tonsillofarenjitlerde tedavi semptomatiktir ve antibiyotik tedavisi gereksizdir. Tedavi edilmese bile akut GAS tonsillofarenjitli olguların çoğu kendi kendine düzelir. Akut GAS tonsillofarenjitinin tedavisinde asıl amaç, çocukları akut romatizmal ateş ve poststreptokoksik glomerülonefrit gibi ciddi non-pürülan komplikasyonlardan korumak olduğu kadar, hastalığın yayılmasını önlemek ve süresini kısaltmaktır (34, 48). GAS tonsillofarenjitinin tedavisinde penisilin ilk seçilecek ilaçtır (33, 34, 42, 49, 52, 53). GAS a karşı penisilin direnci literatürde rapor edilmemiştir (34). Leblebicioğlu H. tarafından yapılan bir çalışmada Türkiye de penisilin direncinin % 1 olduğu gösterilmiştir (54). Bakteriyel eradikasyon için oral penisilin tedavisi en az 10 gün sürdürülmelidir. Tek doz benzatin penisilinin kas içi enjeksiyonu da bakteriyel eradikasyonda etkili bulunmuştur (34, 49). Penisiline alerjisi olan hastalarda eritromisin oral yolla 10 gün süreyle verilebilir. Alternatif olarak azitromisin 5 gün veya klaritromisin 10 gün süreyle oral yoldan kullanılabilir (33, 34, 42, 49, 55). 2.6.3. Otitis Media Tanım Otitis media, orta kulak boşluğunda sıvı (efüzyon) biriktiğini belirten bir tanımlamadır (34, 56, 57). Ateş, ağrı gibi akut semptomlar eşlik ediyorsa akut otitis media (AOM), eğer bu belirtiler yok ise efüzyonlu otitis media (EOM) terimi kullanılmaktadır. Otitis Media tanımlaması hem AOM hem de EOM yı kapsamaktadır. Çünkü her ikisinde de genellikle bir patojen saptanmaktadır (34, 56, 57). Otitis Media her yaşta görülmesine rağmen erken çocukluk döneminde üst solunum yolu enfeksiyonlarından sonra en sık hekime başvuru nedenidir (34, 58, 59). 12

Etyoloji Tüm yaş gruplarında orta kulak hastalığı patogenezindeki en önemli faktör, östaki borusu işlevindeki anormalliklerdir (56). AOM nın % 80-85 inden bakteriler sorumludur (33, 40, 43, 60). Tüm çocukluk döneminde en sık görülen patojen % 30-50 oranında Streptococcus pneumoniae'dır (38, 43, 60, 61). 5 yaşın altındaki çocuklarda ise % 20-30 oranında Haemophilus influenzae ön plana geçer. Moraxella catarrhalis ise % 10-20 oranında görülür (62, 63). A grubu beta hemolitik streptokoklar (% 1-5) ve Staphylococcus aureus (% 1 den az) enfeksiyona neden olan diğer mikroorganizmalardır (38, 43). Viral etkenler ise RSV, rinovirüs, adenovirüs, influenza virüstür (43, 62, 63, 64). Otitis media, viral hastalıkların sık olduğu kış mevsiminde, ilkbaharın ilk aylarında, iyi olmayan sosyoekonomik koşullarda, kreş ve yuva koşullarında, yapay beslenenlerde, kuru emzik kullananlarda daha sık görülür (33). Geçirilen üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE), allerji, adenoid vejetasyon, immun yetersizlik durumları, damak yarığı gibi kraniofasiyal anomaliler OM ya zemin hazırlar (33, 34). Klinik Akut Otitis Media tanısı genellikle hastalığa ait klinik belirtiler ve özellikle otoskopik bulgularla belirlenir (33, 65, 66). AOM da genellikle, birkaç gün öncesinden ÜSYE öyküsü ve/veya kliniği olan bir çocukta aniden gelişen kulak ağrısı, ateş ve işitme kaybı vardır (34, 43, 58). Ateş, AOM lı çocukların 1/3 ile 2/3 ünde meydana gelir, ancak 40 C üzerindeki bir ateş halinde bakteriyemi ya da bir komplikasyon düşünülmelidir. İrritabilite, letarji, kulak çekiştirme, kulak akıntısı, anoreksi, kusma ve ishal eşlik edebilir (34, 43, 58, 62, 67). Tanı 68). AOM ve EOM tanısında pnömatik otoskopi altın standarttır (38, 43, 58, 62, 63, 65, Komplikasyon ve sekeller 1-İşitme kaybı: Efüzyonlu otitis media sırasında gelişen iletim tipindeki işitme kaybı, genellikle tedavi ile düzelir. Ancak bazen inflamatuar süreç kulak zarında ve orta kulakta fibrozise ve kalsifikasyona neden olarak timpanoskleroza yol açar. Böylece kalıcı tipte sağırlık gelişir. 13

2-Perforasyon: İnfeksiyon sırasında gelişen doku nekrozu sonucu kulak zarı perfore olabilir. Bu perforasyon bazen çok küçüktür ve enfeksiyonun kontrol altına alınmasıyla spontan olarak iyileşir. Daha büyük perforasyonlar veya tüberküloz otitine bağlı olarak gelişen küçük, ancak çok sayıdaki perforasyonlarda genellikle spontan düzelme olmaz. 3-Kolesteatom 4-Fasiyal paralizi 5-Labirentit 6-Mastoidit 7-Petrosit 8-Menenjit: Akut otitis media nın en sık rastlanan nörolojik komplikasyonu menenjittir. Daha çok tanı ve tedavinin geciktiği durumlarda görülür. Bu tür menenjitte olağan nörolojik komplikasyonlarla birlikte sinirsel tipte ağır bir işitme kaybı görülür. Sağırlıkla sonuçlanan menenjitin en sık rastlanılan etkeni H. İnfluenza dır (33, 34, 69, 70). Tedavi Akut otitis media da tedavinin amacı primer enfeksiyonun giderilmesinin yanı sıra işitme kaybı ve konuşma bozukluğu gibi komplikasyonların önlenmesidir. AOM doğal seyrinde % 86-92 oranında iyileşir. Amoksisilin ampirik tedavide ilk seçilecek antibiyotiktir. Amoksisilin yerine ampisilin de tercih edilebilir (33, 34, 38, 62, 66). AOM da ABD de standart tedavi 10 gündür, Fransa da 8 gün, İngiltere de ise 5 gün önerilmektedir. 5 günlük oral sefalosporinler, tek doz seftriakson, 5 günlük azitromisin tedavileri, 10 günlük amoksisilin tedavisine eşdeğer bulunmuştur (56). Ateş ve şiddetli ağrının 24-48 saatten fazla sürdüğü OM vakalarında parasentez yapılmalıdır (33, 34). Bilateral miringotomi ile birlikte timpanostomi tüpü yerleştirme alternatif cerrahi yaklaşımlardır (62, 63). Çocuklara tüp, profilaktik tedaviye bir kış sezonunda iki kez yanıt vermeyen veya son 6 yılda altıdan fazla OM geçirenlere ve kronik EOM tanısı alanlara takılır (57). Antipiretikler, analjezikler destekleyici tedavide kullanılabilirler. Ancak antihistaminiklerin, dekonjestanların ve kortikosteroidlerin AOM tedavisinde etkinliği gösterilmemiştir (62, 63). 14

2.6.4. Akut Rinosinüzit Tanım Sinüzit, paranazal sinüslerin viral, alerjik veya bakteriyel nedenlere bağlı enflamasyonu olarak tanımlanır (34, 66). Sinüzit, viral ÜSYE lerin en sık görülen komplikasyonudur ve viral ÜSYE lerin % 5-10 unda gelişir (65, 66). İki haftadan daha uzun süredir devam eden, burun akıntısı ve devamlı öksürük ile karakterize dirençli üst solunum yolu enfeksiyonu bulguları olan çocuklarda akut sinüzit düşünülmelidir ( 65, 66). Sinüzite neden olan enflamasyon burun mukozasını da etkilediği için rinosinüzit terimi akut bakteriyel sinüziti (ABS) daha iyi tanımlar (33, 34, 66, 71). Gündüz öksürüğü, burun akıntısı ve burun tıkanıklığı gibi belirtilerin 10 günden uzun sürmesi ve 30 günden önce kaybolması durumunda ABS, 4-12 hafta sürüp geçmesi durumunda subakut bakteriyel sinüzit, 12 haftadan daha uzun sürerse kronik sinüzitten söz edilir (34, 40, 43, 72). Etyoloji Akut sinüzitte S.pneumonia, M.catarralis, H.influenza, kronik sinüzitte S.aureus ve anaeroblar rol oynar (33, 35, 38, 66, 73, 71, 73). S.pneumonia bütün yaş gruplarında en sık görülen patojendir ve çocukluk çağında bakteriyel etkenlerin % 35-42 sini oluşturur. H.influenza ve M.catarralis in prevalansı % 21-28 civarındadır. Viral etkenler RSV, influenza ve rinovirüsler hastaların % 10 unda görülür (65, 66). Klinik Bakteriyel sinüzit nonspesifik semptomlar gösterdiğinden sıklıkla atlanabilir ya da tedavisiz kalabilir (31, 44). Akut bakteriyel sinüzit tanısı, üst solunum yolu belirtileri ile başvuran çocukta belirtilerin sebat etmesi veya şiddetli olması gibi klinik kriterlere dayanır. Viral ÜSYE sırasında belirtilerin 10 günden fazla devam etmesi bakteriyel komplikasyonu düşündürür. 10 günden fazla sürüp 30 günden sonra kaybolan nazal veya postnazal akıntı, gündüz öksürüğü sinüzitin en önemli iki bulgusudur (33, 35, 38, 42, 44, 65, 66, 73, 74, 75, 76). Şiddetli belirtiler, hasta görünümlü bir çocukta 39 C den yüksek ateş ve 3-4 günden uzun süren pürülan burun akıntısıdır (43, 76, 77). Sinüzitte özellikle akşamları yattığı zaman belirginleşen öksürük ve nazal akıntı tipiktir (33, 40, 42, 43, 44, 65, 66, 76, 78). Büyük çocuklarda, adelosanlarda sinüsler üzerinde hassasiyet, diş ağrısı, baş ağrısı, halitozis gibi bulgular tanıyı pekiştirir (33, 40, 42, 65, 66). 15

Tanı Sinüzitte tanı, devamlı ve şiddetli ÜSYE semptomlarına sahip çocuklarda klinik kriterlere göre değerlendirilir. Öykü ve fizik muayene bulgularının yanı sıra transilluminasyon, standart radyolojik incelemeler, sinüs aspirasyon kültürü, tomografik incelemeler tanıyı doğrulamada kullanılır (38, 65, 66, 76). Normal koşullarda steril kabul edilen sinüs boşluklarının zaman zaman komşuluğundaki nazofarenks mukozası flora bakterileri ile kontamine olduğu göz önüne alınırsa, paranazal sinüs boşluğunda 10.4 /ml veya daha fazla bakteri üretilmesi ABS tanısı için altın standarttır (34, 43). Yapılan çalışmalar, klinik sinüzit bulgusu olan çocuklarda 6 yaşın altında sinüs grafisinin % 90 civarında, 6 yaş üzerinde ise % 70 oranında patolojik saptandığını göstermiştir. Bu nedenle klinik olarak akut sinüzit tanısı konulan bir çocukta komplikasyon düşünülmediği takdirde tedaviye başlamak için sinüs grafisinin çekilmesi şart değildir (34). 2.6.5 Krup Sendromları Larinks ve trakeanın inflamatuar reaksiyonlarına krup sendromları denir. Akut başlayan inspiratuar stridor, boğuk ses ve havlar tarzda öksürük ile karakterizedir. Öncelikle enfeksiyonlar olmak üzere, mekanik veya allerjik nedenlerle de meydana gelebilir (33, 34, 35, 40, 79). Öksürük metalik nitelikte olup tipik olarak fokların bağırışmasına benzer (40). Krup Anglosakson dilinde kropan yani yüksek sesle ağlamak anlamını taşır (34). Bu hastalıklar grubu içinde laringotrakeit, spazmodik krup, akut epiglottit, laringotrakeobronşit ve laringotrakeobronkopnömoni yer alır (34, 38). Akut Laringotrakeobronşit (Viral krup) Çocukluk yaş grubunda en sık rastlanan krup nedenidir, genellikle ÜSYE yi izler, 3 ay ile 5 yaş arası erkek çocuklarda en sık rastlanır. Krup çocukluk çağının alt solunum yolu enfeksiyonlarının % 15 kadarını oluşturur. Vakaların % 65-75 inde parainfluenza (en sık tip1) virüsleri rol oynar. RSV, İnfluenza A ve B, Adenovirüs ve kızamık virüsleri sorumlu diğer etkenlerdir (33, 34, 38, 40, 79). En ciddi krup tablosu İnfluenza A enfeksiyonu ile ilişkilidir (34, 35). M. Pnömoniae da kruplu çocuklarda ender olarak izole edilir (34, 38). Tüm solunum yolu enfeksiyonlarında olduğu gibi enfeksiyon, farenks ve burun epitelinde virüsün replikasyonu ile başlar, trakea, larenks ve bazen bronş epiteline doğru 16

yayılır. Trakeanın duvarlarında gelişen diffüz inflamasyon, mukozal eritem ve ödeme bağlı olarak vokal kord hareketleri kısıtlanır. Larenks altındaki subglottik trakea bölgesi çocuklarda solunum yollarının en dar yeridir ve sert kıkırdak dokusundan oluşur. Bu nedenle en ufak şişme hava akımını önemli ölçüde azaltır, daralan hava yolundan havanın geçmesi inspiratuar stridora, şişen vokal kordlar ise sesin kalınlaşmasına yol açar. Hastalık ilerledikçe mukus sekresyonu artar, trakea lümeni fibrinöz eksüda ve psödomembran ile daha da daralır. Histolojik olarak larenks ve trakeada belirgin ödem ve hücresel infiltrasyon görülür (34). Subglottik bölge, viral inflamasyona bağlı ödem nedeniyle obstrüksiyonun en sık oluştuğu yerdir (33, 38, 40, 66, 79). Tipik olarak burun akıntısı, farenjit, öksürük, hafif ateş gibi nonspesifik viral ÜSYE bulgularıyla başlar. 12-48 saat içinde solunum yolu obstrüksiyonuna ait belirtiler yani karekteristik havlar gibi öksürük, sesin kabalaşması ve inspiratuar stridor başlar (33, 34, 40, 80). Tam hava yolu obstrüksiyonu nadirdir, hastalığın seyri ve obstrüksiyonun ciddiyeti oldukça değişkendir. Olguların % 90 ından fazlasında tablo hafiftir, genellikle 3-7 günde düzelir. Ateş sıktır, genellikle 39 C nin altındadır. Semptomlar ajitasyon ve ağlama ile artabilir ancak postür ile ilgisi yoktur (34, 79). Şiddetli vakalarda siyanoz, hava açlığı, burun kanadı solunumu, suprasternal, infrasternal ve interkostal çekilmeler görülebilir (33, 34, 38, 66, 79). Öksürüğün olması ve salya artışının gözlenmemesi viral krupu epiglottitden ayırmada oldukça yararlıdır (38). Viral krup tanısı primer olarak öykü ve fizik muayene bulgularına dayanır, laboratuar bulguları tanıda pek yardımcı değildir (34, 40, 79). Ön - arka boyun grafisinde subglottik alanda hava gölgesinde daralma gözlenir (kilise kulesi bulgusu, kalem ucu manzarası) (33, 34, 40, 66, 79). Radyolojik görüntülemeye sadece atipik kliniği olan ve solunumu stabil olan çocuklarda başvurulmalıdır (34, 40). Laringoskopi yapılırsa subglottik ödem gözlenir. Direkt inspeksiyon kruptan şüphe edilen bazı hastalarda gerçekte epiglottitin varlığını tesbit edebilmek için gereklidir (38). Tedavi hipoksinin düzeltilmesi, hidrasyonun sağlanması ve üst havayollarının nemlendirilmesi ilkesine dayanır (33, 35, 79). Solunum eforunu azaltmak amacıyla çocuklar mümkün olduğunca sakin tutulmalıdır (66). Serin buhar havayolu sekresyonlarını nemlendirip viskozitesini azaltır ve mukozayı nemlendirir. Bu tedavi en basit ve güvenilir yöntemdir (34, 40). Ancak bronşiyolit komponenti olan krup vakalarında bronkospazma yol açabilir, bu nedenle solunum sıkıntısı artarsa buhar tedavisi durdurulmalıdır. Ayrıca buhar, iritasyon ve reaktiviteye neden olabilecek mentol gibi kokulu maddeler içermemelidir (34). Ağır obstrüksiyon gelişen vakalarda nebülizatörle rasemik epinefrin tedavisi uygulanır. 17

Bulunamıyorsa L epinefrin kullanılabilir (33, 34). Tedavide steroidlerin yeri tartışmalıdır. 0,3mg/kg/gün tek doz parenteral kullanılabilir. Tedaviye cevap vermeyen vakalarda endotrakeal entübasyon gerekebilir. Tedavide antibiyotiklerin yeri yoktur (33, 35, 38, 66). Son yıllarda sık krup geçiren çocuklarda daha sonra hava yolu hiperreaktivitesi gelişme olasılığının arttığı bildirilmektedir (33, 38). Dört aylıktan küçük hastalarda ya da semptomların 1 haftadan daha uzun devam ettiği hastalarda dikkatli bir şekilde laringoskopi yapılmalıdır, çünkü başka bir lezyonun olması ihtimali yüksektir (subglottik stenoz veya hemanjiyom) (81). 2.6.6 Akut Bronşiyolit Bronşiyolit, özellikle iki yaşın altındaki infantlarda küçük hava yollarının inflamatuar daralması sonucu gelişen, hışıltı (wheezing) ile giden bir hastalık olarak tanımlanır (33, 82, 83, 84). Büyük çocuklar ve erişkinler bronşiyol düzeyinde daralma ve ödemi daha iyi tolere ederler, bu nedenle bu yaş grubunda benzer tablonun oluşması beklenmez (25). Bronşiyolit 2 yaş altı en sık gözlenen alt solunum yolu enfeksiyonudur (84). Etiyoloji ve Epidemiyoloji Hastalığın en sık nedeni respiratuar sinsityal virüstür (RSV). Bu nedenle hastalığın epidemiyolojisi, klinik özellikleri ve tedavisi RSV nin özelliklerini yansıtır. Etkenler sıklıklarına göre aşağıdaki gibi sıralanabilir (33, 82, 83, 84). 1. RSV: En sık (% 50). 2. Parainfluenzavirüs % 25. 3. Adenovirüs % 5. 4. M.pneumoniae % 5 büyük çocuklarda. 5. İnfluenza virüs % 5. 6. Rinovirüsler % 5. 7. Enterovirüsler % 2. 8. Herpes simpleks virüsler % 2. 9. Kabakulak virüsü % 1 in altında. 10. Diğer % 8. (B.pertusis, B.parapertusis, Pnömokok, P.karinii). Ülkemizde yapılan bir çalışmada hastalığın sıklığı % 8 olarak belirlenmiş, bu hastaların % 25 inin hastaneye yatırılarak tedavisi gerekmiştir. ABD de 1 yaş altında akut 18

bronşiyolit sıklığı % 12 olarak belirlenmiştir. Bronşiyolit kendini sınırlayan bir hastalıktır. 24 aylıktan küçüklerde hastalığın ortalama süresi 12 gündür (25). Patofizyoloji Bronşiyolitte temel patoloji solunum yolları epitelinin nekrozudur. Goblet hücrelerindeki proliferasyon artmış mukus sekresyonuna yol açar, lenfosit infiltrasyonu ve submukozal ödem gelişir. Oluşan inflamasyon sonucunda bronşiyollerde ödem ve obstrüksiyon gelişir. Değişik derecelerde ve yama tarzında tıkanmalar akciğerin bazı bölgelerinde atelektaziler oluştururken diğer bölgelerde aşırı havalanmaya neden olur (33, 82, 83, 84). Havayolları dar ve kollateral ventilasyonu yetersiz olan infantlar bu hastalıktan en sık etkilenen gruptur (25). Sonuçta ventilasyon perfüzyon dengesi bozulur, hipoksemi gelişir, ağır hastalar dışında CO2 birikimi genellikle oluşmaz (33, 83, 84). Klinik Bulgular Bebeklere virüs genellikle hafif solunum yolu hastalığı olan daha büyük çocuklar ve erişkinlerden bulaşır. Kuluçka süresini (2-5 gün) takiben seröz burun akıntısı ve hapşırma ile hafif bir ÜSYE şeklinde başlar. Hastalık % 40 oranında alt solunum yollarına ilerler. Öksürük, dispne, beslenme güçlüğü, hışıltı ortaya çıkar. Hastalığın ağır seyrettiği vakalarda taşipne, çekilmeler, irritabilite ve siyanoz görülebilir (33, 82, 84). Özellikle 3 aylıktan küçük çocuklarda bronşiyolit seyri sırasında apne görülebilir. Yüzde 20 sıklıkta santral tipte ve uyku sırasında gözlenir. RSV nin etken olduğu hastalarda AOM gelişebilir (25). Hastalık sıklıkla birkaç günde düzelir. İlk geçirilen enfeksiyon daha ağır seyretmeye meyillidir (82, 84). Fizik muayene bulguları; taşipne, ekspiryumda uzama, taşikardi, ateş, burun akıntısı, çekilmeler, hışıltı, sibilan ronküsler ve rallerdir (33, 82, 83, 84). Miyokardit, supraventriküler taşikardi, ventriküler disritmi, uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (SIADH) solunum sistemi dışı bulgulardır (82). Hastaneye yatırılan vakaların % 7-15 kadarında mekanik ventilasyon gerekebilir. Endikasyonları; hiperkapni, hipoksi, siyanoz, kardiak atım hızının dakikada 200 den fazla olması, solunum yetersizliği, periferik perfüzyon bozukluğu ve letarjidir (83). 19

Laboratuvar Tetkikleri Radyolojik incelemede; akciğerde havalanma artışı, diyafragmada düzleşme, kardiyotorasik oranda azalma, atelektazi ve konsolidasyon gözlenebilir. Lateral grafide göğüs ön - arka çapın arttığı belirlenir (33, 83, 84). Nazal salgılarda RSV antijeni araştırılır, duyarlılık ve özgünlük % 90 dır. Tanıda altın standart nazofaringeal sürüntüden viral kültürdür (82, 85). Hastalığın ağırlığı wheezing ve retraksiyon varlığı ile ilişkili değildir. Transkutanöz oksijen satürasyon ölçümü hastalığın ağırlığını belirlemek açısından iyi bir indikatördür. Satürasyon düşüklüğü taşipnenin derecesiyle korele olmasına karşın wheezing ve retraksiyonlarla ilişki bulunamamıştır. Oksijen satürasyonu % 92 nin altında ise sıklıkla hastaneye yatış gerekir (82). Tedavi Dakika solunum sayısı yüksek, oksijen satürasyonu % 92 nin altında, kronik akciğer hastalığı, konjenital kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyonu olan hastalar hastaneye yatırılarak tedavi edilmelidir. Tedavinin esası iyi oksijenizasyon ve hidrasyonu sağlayabilmektir (33, 82, 83, 84). Sıvı tedavisi: Sıvı alımı azaldığından, taşipne ve ateş nedeniyle sıvı kayıplarından dolayı hastalarda hafif bir dehidratasyon bulınmaktadır. Tedavinin ilk basamağı kaybedilen sıvıyı yerine koymaktır. Hastalık boyunca yeterli bir hidrasyon sağlanmalıdır (33, 82, 85). Oksijen tedavisi: Oksijen satürasyonu % 92 nin altında ise mutlaka uygulanmalıdır, satürasyon oksijen vermeksizin % 94 ün üstünde oluncaya kadar verilmelidir (82, 84). Hastaların çoğunda % 35-40 konsantrasyonda nemlendirilmiş oksijen yeterlidir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü olmayan bebeklere solunumu önemli ölçüde baskılamayacak kadar yüksek konsantrasyonda oksijen korkmadan güvenle uygulanabilir. Buna karşın bronkopulmoner displazili hastalarda CO2 retansiyonu bulunabilir ve bu hastalarda hipoksi solunumun temel uyaranı olduğundan yüksek konsantrasyonlu oksijen daha fazla CO2 retansiyonuna yol açabilir (84). Bronkodilatatör tedavi: Bronşiyolit havayollarında ödem ile karakterizedir, bronkospazm göreceli olarak minör bir role sahiptir. İpratropium bromid önerilmez. Beta agonistlere ise 15-30 dakikada cevap alınmazsa tekrarlanması önerilmez. Birçok çalışmada rasemik epinefrinin klinik düzelme sağladığı ve hastaneye yatışı önemli ölçüde azalttığı bildirilmektedir. Nebulize epinefrin uygulanmış ve klinik bulgularda düzelme izlenmiş hastalarda kullanılabilir. Ancak bazı hastalarda nebulize epinefrin uygulamasının hava yolu direncini azaltıp, solunum 20

mekaniklerini düzeltmesine karşın arteryal oksijenizasyon ve ventilasyonu bozduğu gösterilmiştir. İnhale steroidin klinik skor ve hastanede kalış süresine etkisi yoktur. Denendikten sonra 60 dakika içinde cevap alınmazsa tekrarlanması gereksizdir (82, 84, 85). Antibiyotik: Bakteriyel bir odak saptanmadıkça kullanılmamalıdır (33, 83, 85). Buhar verilmesinin bir yararı gösterilmemiştir. Çünkü sekresyonları inceltecek düzeyde su küçük hava yollarına ulaşamaz (84). NaCl ile aerosol tedavi ve göğüs fizyoterapisi önerilmez (82). Ribavirin: RSV, influenza, parainfluenza, adenovirüs gibi birçok virüse etkin bir antiviraldir. Ribavirin kullanma endikasyonları; 6 haftadan küçük hastalar, konjenital kalp hastaları, bronkopulmoner displazili, kistik fibrozlu, immun yetmezliği olan transplantasyon hastaları, prematüreler ve durumu ağır olan tüm hastalardır (82, 83). 2.6.7. Pnömoni Pnömoni, akciğer parankim dokusunun infeksiyöz ve noninfeksiyöz etkenlerle oluşan inflamasyonudur (33, 86, 87, 88, 89). Pnömonilerin çoğunun nedeni mikroorganizmalardır, ancak aspirasyon (gıda, mide içeriği), yabancı cisim, ilaçlar, lipidli maddeler, hidrokarbonlar, radyasyon hipersensivitesi gibi noninfeksiyöz nedenler de pnömoniye yol açabilirler (86, 87). Etiyoloji Sınıflama (33, 86) Bakteriler (Pnömokok, streptokok, stafilokok, klebsiella, tüberküloz) Virüsler (İnterstisyel pnömoni, dev hücreli pnömoni, influenza) Mantarlar (Aspergilloz, histoplazmoz, kriptokokkoz) Diğerleri (P.karinii, Q ateşi, mikoplazma, nokardiya) Aspirasyon pnömonileri (Amnios sıvısı, mekonyum, besin, yabancı cisim, hidrokarbonlar) Löffler pnömonisi Hipoplastik pnömoni 21

Pnömonilerde etkenler yaşa göre gruplandırılabilir (86, 87, 89, 90): Yenidoğan: Grup B streptokoklar (en sık), gram negatif bakteriler (E.coli, K.pneumonia, L.monositogenez, S.aureus, C.trachomatis, virüsler (CMV, HSV), anaerob bakteriler 2 ay - 5ay: Virüsler (RSV, influenza, parainfluenza, adenovirüs, S.pneumonia, H.influenza, S.aereus, grup A streptokoklar, mikobakteriler, B.pertussis) 5 yaş - 9 yaş: S.pneumonia, M.pneumonia, C.pneumonia, S.aureus, grup A streptokoklar, virüsler, mantarlar 10 yaş üzeri: S.pneumonia, M.pneumonia, C.pneumonia Pnömoniler anatomik tutulum ve radyolojik görünümlerine göre sınıflandırılabilirler (33, 86, 88, 90): 1. Lober - alveoler pnömoni (S.pneumonia) 2. Lobuler - bronkopnömoni (S.pneumonia, Hib, klebsiella, grup B streptokoklar, S.aereus, E.coli) 3. İnterstisyel - viral pnömoniler (RSV, CMV, Adenovirüs, İnfluenza A ve B, Parainfluenza, Rinovirüs, Coronavirüs, Herpesvirüs, Enterovirüsler) Pnömoniler klinik bulgularına göre 3 ana grupta sınıflandırılabilirler (87): I.Toplum kökenli pnömoniler: A. Tipik Pnömoniler: Akut, gürültülü başlangıç, ani ateş yükselmesi, öksürük, pürülan balgam, fizik muayenede ral ve ronküslerin bulunması, radyolojik olarak lober konsolidasyon ve lökositozla karekterizedir. B. Atipik Pnömoni: Okul çağı çocuklarında sıklıkla karşımıza çıkan subakut bir başlangıç, kuru mukoid balgam, öksürük hırıltılı solunum gibi yakınmalarla karakterize ve radyolojik olarak bilateral interstisyel bronkopnömonik tutulum gösteren, laboratuvar olarak lökositozun belirgin olmadığı, akciğer dışı sistemik organ tutulumlarının da olduğu pnömonilerdir. II. Hastane kökenli pnömoniler: Hastaneye yattıktan ya da taburcu olduktan 48-72 saat sonra başlayan, bilinen herhangi bir hastalığın prodromunda olmayan hastalarda ateş, öksürük, solunum sistemi sekresyonlarında artma ile akciğer grafisinde yeni infiltrasyonlarla karakterize pnömonidir. III. Bağışıklığı baskılanmış çocuklarda görülen pnömoniler: Bunlar primer veya sekonder immün yetmezlikte ortaya çıkan pnömonilerdir. 22

Patoloji ve Patogenez Normal şartlarda alt solunum yolları sterildir. İnfeksiyöz ajanlar alt solunum yollarına inhalasyon yoluyla üst solunum yollarındaki floranın aspirasyonu ya da daha az sıklıkla kan yoluyla ulaşırlar. Akut pulmoner enfeksiyonun gelişmesi organizmanın savunma sisteminde meydana gelen bir defekt ya da çok sayıda virülan mikroorganizmanın akciğerlere ulaşmasıyla olur. Akciğerlerin savunma sistemini anatomik, mekanik bariyerler, humoral ve hücresel immünite ve fagositik aktivite oluşturur (86, 87). Mekanik savunma: Partiküllerin filtrasyonu, hapşırma, öksürük, bronkospazm, epitel bariyeri ve müküs tabakası, mukosilier sistem. Fagositik savunma: Makrofajlar ve nötrofiller. İmmün savunma: Humoral immünite; B lenfositler, spesifik antikor oluşumu, fagositozun güçlendirilmesi ve akut inflamatuar cevabın başlatılması. Hücresel immünite; Makrofaj fonksiyonlarının güçlendirilmesi, subakut, kronik ve granülamatöz inflamatuar cevabın başlatılması. Mikroorganizmanın üst solunum yollarındaki epitel yüzeyine tutunması ve çoğalması kolonizasyon ve ardından enfeksiyon gelişmesi için ilk aşamadır. Akciğerlerdeki enfeksiyon süreci basamakları başlangıç, amplifikasyon ve rezolüsyon olarak 3 evrede gerçekleşir. Başlangıçta konak savunmasını geçen bakteriler siliatoksin, pnömolizin ve endotoksinleri ile solunum yolları epitelinde hasara yol açarak inflamasyonu başlatırlar. Ardından bölgeye nötrofil göçü gerçekleşir. Amplifikasyon döneminde aktive olmuş nötrofiller bakterileri fagosite eder ve salınan interlökinlerle daha fazla nötrofil olay yerine gelir. Nötrofillerden kaynaklanan elastaz ile epitel hücreleri hasar görür. Rezolüsyon döneminde tüm bakteriler fagosite edilmiştir, inflamasyon söner. Tüm bunların sonucunda epitel hasarı sonlanır, tamir başlar (87). Özellikle pnömokoksik pnömonide yukarıda sayılan inflamasyon basamakları ile ilgili olarak akciğer parankiminde 4 hastalık evresi görülür (87): 1.Konjesyon: İlk 24-48 saatte görülen vazodilatasyon ve ödeme bağlıdır 2.Kırmızı hepatizasyon: Konjesyon, alveol içine sızan fibrinöz eksüda ve hücre infiltrasyonu nedeniyle akciğer sertleşir, karaciğere benzer. 3.Gri hepatizasyon: 3. ve 4. gündeki fibrin ve artmış lökositlere bağlıdır. 4.Rezolüsyon: Makrofajların ölü hücreler ve fibrinden oluşan debrisi temizleme evresidir. Viral pnömonide virüsler, bronşiyoller ve alveoler parankimde inflamasyon ve harabiyet meydana getirirler, parenkimde fokal nekroz alanları ve çok sayıda alveol içini döşeyen kalın hiyalen membranlar tipiktir (90). 23