Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda invaziv

Antifungal Tedavide Kombine Kullanım Esin ŞENOL* * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda invaziv fungal infeksiyonlar (İFİ) en önemli morbidite ve mortalite nedenlerindendir. Ancak ciddi fungal infeksiyonların tedavisinde yeni ajanlar da dahil mevcut antifungallerle monoterapiye tedavi cevapları istenen düzeyde değildir. Bu nedenle son yıllarda antifungal ajanların kombine kullanımı önemli bir seçenek olarak gündemdedir. Kombine antifungal kullanımının üstünlüğü kanıtlanmış önemli örneği; kriptokokal infeksiyonlarda amfoterisin B (AmB) ve flusitozin kombinasyonudur. Diğer mantar infeksiyonlarında ve kombinasyonlarda ise eldeki veriler kombine kullanımı kesin destekler nitelikte değildir. Yaklaşık dört dekaddır toksisite ve yüksek başarısızlık oranı gibi sorunlara karşın İFİ tedavisinde seçilecek ajan AmB dir. AmB; polyen bir antifungaldir ve fungal hücre membranındaki ergesterole bağlanarak etki göstermektedir. AmB nin lipid formülasyonları ile toksisite azalmış, ancak etkinlik artmamıştır ve maliyet sorunu vardır. Diğer iki antifungal sınıfı azoller (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol) ve sekulen epoksidaz inhibitörleri (terbinafin) de hücre membranındaki ergesterol oluşumunu önleyerek etki göstermektedir. Flusitozin, rifampin gibi diğer antifungaller protein sentezini bloke etmek gibi farklı hedefleri kullanmaktadır. Combination Antifungal Therapy Key Words: Antifungal agents, Therapy, Combination, Drug therapy Anahtar Kelimeler: Antifungal ilaç, Tedavi, Kombinasyon, İlaç tedavisi Yeni bir antifungal sınıfı, ekinokandinler (kaspofungin, mikafungin) ise hücre duvarı oluşumundaki ana enzim beta-glukan sentezini hedeflemektedir. Kombinasyon tedavilerinin temelini farklı etki mekanizmaları olan ajanların birarada sinerjistik olabileceği varsayımı oluşturmaktadır. Diğer antifungallerden farklı hedefi ve etki mekanizmaları olan yeni antifungallerin gelişimi kombinasyon tedavisi yaklaşımının daha etkin olabileceği hipotezini güçlendirmektedir. Ekinokandinler; polyenler ile birlikte antagonistik olmadığı gibi, triazollerle de additif veya sinerjik bir etki oluşturdukları verileri bulunmaktadır. Bu nedenle monoterapiye karşın yanıt alınamayan ve mortalitesi %30-80 gibi yüksek oranlarda olduğu bilinen aspergillozisli hastalarda, tedaviye ikinci bir antifungal ajanın eklenmesi yaklaşımı ilgi görmektedir. Ancak AmB ve azol kombinasyonu antagonizma olasılığı yüzünden kuşkulu kabul edilmektedir. Kombinasyon tedavileri ile hedeflenen başlıca; etkinlik artışı, spektrumu genişletmek ve farmakokinetik/farmakodinamik özelliklerin iyileştirilmesi olarak tanımlanabilir. Kombinasyon tedavilerinde hedeflenen bir başka özellik de birden fazla hedefin kullanılıyor olması nedeniyle direnç gelişiminin azalmasıdır. Örneğin; tek başına flusitozin kullanımı ile Candida spp. ve Cryptococcus spp. de hızla direnç gelişirken, kombinasyon tedavisinde direnç gelişimi azalmaktadır [1,2]. Ancak kandida kan dolaşımı infeksiyonlarında direnç gelişimi nadir olduğundan, akut kandida infeksiyonlarında kombinasyon kullanımı gerekmemektedir. Flora 2005;10(3):103-107 103

Şenol E. Antifungal Tedavide Kombine Kullanım Tablo 1. Kombinasyon antifungal tedavi; olumlu ve olumsuz yönleri* Olumlu yönler Fungal öldürmenin ve öldürme hızının artması (sinerji) Etkinlik artışı Direnç gelişimi veya toleransın azalması Toksisitenin azalması Olumsuz yönler Fungal öldürmenin ve öldürme hızının azalması (an tagonizma) Toksisite artışı İlaç etkileşimlerinin artması Maliyet artışı * 5 no lu kaynaktan alınmıştır. Ayrıca, bir ajanda olmayan, ancak diğer ajanda bulunan özgün doku penetrasyonu özelliği kombinasyon tedavisinin bir başka üstünlüğüdür. Kombinasyon tedavisinin farmakokinetik/farmakodinamik özelliklerin iyileştirilmesi hedefinin örneklerinden biri ekinokandinlerin önemli bir infeksiyon odağı olan biyofilmlere iyi penetrasyonudur. Böyle bir çalışmada ekinokandin antifungallerin, Candida spp. ilişkili kateter infeksiyonlarında AmB ile sinerjistik ancak flukonazol ile antagonistik etkisi gösterilmiştir [3]. Günümüzde antifungal ajanların kombine kullanımının en önemli nedenlerinden birisi de etki spektrumunu genişletmektir. Özellikle bağışıklık sistemi ileri derecede baskılanmış hastalarda, dar spektrumlu bir antifungal ile tedavi sırasında, kullanılan ajana dirençli bir mantar infeksiyonunun gelişimini önlemek için sıklıkla ikinci bir ajan eklenmektedir. Bu kez de ampirik olarak başlanan böyle bir tedavi yaklaşımında tedavinin tekrar hangi ajanla devam edileceği, hangisinin kesileceği gibi sorunlarla karşılaşılmaktadır. Antifungal ajanların kombine kullanımında bugün için hedeflenen en temel mekanizma etkinlik artışıdır. Ancak kombinasyon tedavileri etkinliği artırıyor görünmekle birlikte, artmış maliyet, toksisite, ilaçların farmakokinetik etkileşimi (örneğin; rifampin-azol kombinasyonunda rifampinin, azolün kan dolaşımını azaltması gibi) bu yaklaşımın potansiyel olumsuzluklarıdır [4]. Kombinasyon antifungal tedavi ile toksisite artışının önemli örnekleri; AmB deoksikolat ve lipid formülasyonların herhangi bir ajana eklenmesi ile akut ve kronik toksisite olasılığının artmasıdır [5]. Özellikle AmB ve flusitozinin -kriptokokal menenjitte kullanılan kombinasyon- birlikte kullanımı ile flusitozinin kemik iliği baskılaması riski artmaktadır. Triazoller (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol) genellikle emniyetli ajanlar olmakla birlikte, kanserli hastada sitotoksik ajanlarla birlikte hepatotoksisite ve ilaç etkileşimi riski taşımaktadır [6]. Ayrıca, iki ajanın birlikte kullanımı etkinliği artıracaktır hipotezi her zaman istenen hedefe ulaşmayıp bazen de klinik etkinliğin azalmasına yol açabilir. Bu nedenle her olası kombinasyonun etkinliğinin in vitro ve in vivo, özellikle de klinik çalışmalarla değerlendirilmesi önemlidir. Kombinasyon antifungal tedavinin olumlu ve olumsuz yönleri Tablo 1 de verilmektedir. İN VİTRO ve HAYVAN MODELİ ÇALIŞMALARI Kombinasyon tedavilerindeki en önemli sorunlardan biri kullanılan kombinasyonun yarar, antagonizma gibi özelliklerini kesin olarak gösterebilen bir in vitro yöntemin ve kullanılan yöntemlerde standardizasyonun olmamasıdır. Polyen-azol kombinasyonlarındaki potansiyel antagonizmanın yol açtığı tartışma bu sorunun örneklerindendir. Aspergillozis için bazı in vitro ve hayvan çalışmaları azol-amb kombinasyonunun antagonistik olduğunu göstermiştir [7]. Ancak son yıllarda yapılan bir çalışmada, kandidemili hastalarda flukonazol ve AmB kombinasyonunun antagonizma potansiyelinin sorun oluşturmadığı, tam tersine dolaşımdan Candida spp. temizlenmesinde tek başına flukonazolden daha etkili olduğu gösterilmiştir [8]. Son yıllarda azol-amb kombinasyonu ile yapılan in vitro çalışmalar da çelişkili sonuçlar göstermiştir. Bazı çalışmalarda antagonizma, bazılarında kullanım sırası ile ilişkili antagonizma (önceden azol kullanımı) gösterilirken, bazı çalışmalarda hiç antagonizma bulunmamıştır [9-11]. Bu kombinasyonda antagonizmanın azol ajanların lipofilisitesi ile ilişkili olabileceği hipotezi öne sürülmüştür. Mikafungin, ketokonazol, itrakonazol gibi lipofilik azollerle önceden inkübasyon, AmB nin fungusidal etkisini azaltırken, bir hidrofilik bileşik olan flukonazol ile AmB etkisinin azalmadığı bir çalışmada gösterilmiştir [12]. Ancak özellikle küf mantarları söz konusu olduğunda bu kombinasyonun kullanımı konusunda dikkatli olunması gerektiği düşünülmektedir. Tek başına Aspergillus hiflerine fungusidal etkili ekinokandinin AmB veya vorikonazol ile kombinasyonunda, in vitro çalışmalar artmış etkinliği göstermektedir [13]. Özellikle kaspofungin-amb kombinasyonu Aspergillus spp. için sinerjistik ve additif etkili bulunurken, benzer sonuçlar Fusarium spp. için de bildirilmiştir [14]. Son dönemde in vitro en çok çalışılan kombinasyon ekinokandin-azol kombinasyonudur. Flukonazol 104 Flora 2005;10(3):103-107

Antifungal Tedavide Kombine Kullanım Şenol E. ile Candida spp. ve Cryptococcus spp. ye, diğer azollerle (itrakonazol, vorikonazol) de Aspergillus spp. ye karşı sinerji veya additif etki gösterilmiştir [15]. Son zamanlarda yaygın bir biçimde çalışılmakta olan bir başka kombinasyon da terbinafin ve AmB veya bir triazoldür. Azol dirençli Candida spp., Aspergillus spp., Scedosporium prolificans ve Zigomycetes için sinerji veya additif etki gösterilmiştir [16,17]. Ancak in vitro çalışmalardaki sonuçların klinik kullanımı yönlendiremediği ve klinik sonuçlarla paralellik göstermeyebileceği düşünülmektedir. Literatür verilerine göre in vitro çalışılmış kombinasyonların fungal türlere göre gösterdiği etkileşim Tablo 2 de verilmektedir. İn vitro çalışmalardaki yöntem sorunları ve sonuçların klinik kullanıma etkisi konusundaki çelişkiler araştırmacıları antifungallerin kombine kullanımı çalışmalarında hayvan modellerine yönlendirmiştir. Bir çalışmada, kobay invaziv aspergillozis modelinde kaspofungin ile vorikonazol kombinasyonunun fungal yükü azaltmada daha başarılı olduğu gösterilmiştir [18]. Bir başka çalışmada fare kandidiyazis modelinde kaspofungin-flukonazol daha etkin bulunmamıştır [19]. Hayvan modelinde yapılan bir çalışmada ise invaziv pulmoner aspergilloziste AmB lipid formülasyona tedavinin başlangıcında AmB deoksikolat eklenerek, muhtemelen aktif ilacın başlangıçtaki varlığı nedeniyle etkinlik artırılmıştır. Ayrıca, bu çalışma tedaviye erken başlamanın da tedavi cevabı açısından ne kadar önemli olduğunu bir kez daha göstermiştir. İnokülasyondan sonra 16-24. saat başlanan tedavi ile tedavi cevabı azalmış ve mortalite artmıştır [20]. KLİNİK ÇALIŞMALAR Kombine antifungal kullanımı ile ilişkili klinik çalışmaların öne çıktığı mantar infeksiyonları kriptokokozis, invaziv kandidiyazis ve invaziv aspergillozistir. Bunlar arasında kombine antifungal kullanımın en çok çalışıldığı ve kabul gördüğü kriptokokozistir. Kriptokokal menenjitte AmB ve flusitozinin daha etkin olduğu gösterilmiş ve kabul edilmiştir [21]. Ancak kriptokok infeksiyonları tedaviye dirençli mikozlardan değildir. Tedaviye karşın yüksek mortalitesi ile sorun olan invaziv aspergillozis ve diğer nadir mikozlar kombine antifungal kullanımına en çok gereksinim duyulan mikozlardır. Ancak tanı sorunları, daha nadir infeksiyonlar olmaları, sonucu etkileyen faktörler, karşılaştırmalı çalışmaların yapılamaması gibi nedenlerden istatistiksel gücü yüksek, karşılaştırmalı klinik çalışmalar yapılamamaktadır. Candida infeksiyonları için hem yeni azoller hem de ekinokandinler yeterli etkinliğe sahip olmasına karşın invaziv kandidiyazis mortalitesi hala yüksektir. Candida peritonit ve menenjitinde AmB-azol kombinasyonunun monoterapiden üstün olduğu gösterilmiş- Tablo 2. İn vitro çalışılan antifungal kombinasyonların fungal türlere göre etkileşimi (en sık gözlenen etkileşim tipi koyu renkte verilmektedir) [15], * Kombinasyon antifungal ajanlar Candida spp. Aspergillus Amfoterisin B + flusitozin Amfoterisin B + azoller Azoller + flusitozin Amfoterisin B + terbinafin Azoller + terbinafin Amfoterisin B + ekinokandin Azoller + ekinokandin * Bu tabloda etkileşim yok; additif etkiyi de kapsamaktadır. Flora 2005;10(3):103-107 105

Şenol E. Antifungal Tedavide Kombine Kullanım tir. Rex ve arkadaşlarının yaptıkları çok merkezli bir çalışmada, nötropenik olmayan 219 hastada; kandidemi tedavisinde AmB-flukonazol kombinasyonu tek başına yüksek doz flukonazol ile karşılaştırılmıştır. İki grup arasında sağkalım farkı olmamakla birlikte kandidemi, kombinasyon tedavisi ile daha hızlı tedavi edilmiştir. Daha önemlisi bu çalışma AmB-flukonazol kombinasyonunun antagonistik olmadığını göstermiştir [8]. Ancak klinik kullanımda daha sık uygulanan, önce flukonazol sonrasında AmB kullanımını prospektif olarak değerlendiren bir klinik çalışma yoktur. Ayrıca, bu kombinasyonun nötropenik hastalarda kullanımına ilişkin çalışmalar da gerekmektedir. Halen invaziv kandidiyazis başlangıç tedavisinde monoterapinin yeterli olacağı ancak tedavisi güç olgularda; hepatosplenik kandidiyazis, endokardit, menenjit ve tekrarlayan olgularda, kombinasyon tedavisinin uygun olabileceği düşünülmektedir [4,22]. İnvaziv aspergillozis kombinasyon tedavisinin kullanımına en fazla gereksinim duyulan mikozlardandır. Ancak antifungal ajanlarla kombine tedavinin klinik kullanımda etkinliğine ilişkin az sayıda olgu raporu ve retrospektif çalışma dışında klinik veri bulunmamaktadır. Özellikle son yıllarda kullanıma giren ekinokandinli kombinasyonlar invaziv aspergillozis tedavisinde en ilgi duyulan tedavi yaklaşımıdır. Ekinokandinlerin Aspergillus spp. için tek başına fungusidal olması, düşük toksisitesi, farklı hedefi invaziv aspergillozis tedavisinde kombinasyonda kullanımını öne çıkarmaktadır [23]. Hematolojik maligniteli, kanıtlanmış veya olası invaziv aspergillozisli hastalarda retrospektif olarak yapılan iki çalışma; kaspofungin-lipozomal AmB ile kombine tedavinin sonuçlarının monoterapiden daha iyi olduğunu, özellikle de kanıtlanmış olgularda kombinasyon başlangıç tedavisi olarak verildiğinde çok daha başarılı sonuçlar alındığını bildirmiştir [24,25]. Yüksek riskli hastalarda kaspofungin-amb ile kombinasyon tedavisinin, başlangıç tedavisi olarak değerlendirildiği iyi, randomize klinik çalışmalara gereksinim olduğu çok açıktır. Yine in vitro ve hayvan çalışmalarının gösterdiği veriler doğrultusunda azol-ekinokandin kombinasyonları da umut vermektedir. Marr ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, 42 invaziv aspergillozisli hastada vorikonazol-kaspofungin kombinasyonu ile başlangıç veya kurtarma tedavisi ve tek başına vorikonazol tedavisi karşılaştırılmıştır. Multivaryate analizde, kurtarma tedavisinde, kombinasyonun diğer prognostik değişkenlerden bağımsız olarak tek başına mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir [7]. Bu kombinasyon ile ilişkili klinik çalışmada başlangıçta kullanımını önermek için henüz yeterli veri olmamakla birlikte, iyi klinik çalışmalar yapılması konusunda umut vermektedir. İnvaziv aspergilloziste kombine antifungal kullanımının bir örneği de; santral sinir sistemi geçişi iyi olan flusitozin ya da rifampin gibi bir ajanla AmB nin santral sinir sistemi aspergillozisindeki kullanımıdır [26]. Mortalitesi çok yüksek olan bu klinik tabloda bu kombinasyon ile başarı bildiren olgu raporları bulunmakla birlikte kullanımını destekleyecek klinik veriye ulaşılamamıştır. Ayrıca, flusitozin toksisitesi, kolay ulaşılabilir bir intravenöz formülasyonun olmaması, rifampin ile ilaç etkileşimi gibi sorunlar, kombinasyon tedavisinin yaygın kullanımını engellemektedir [4]. Şu anda eldeki verilerle invaziv aspergillozis tedavisinde rehberler, başlangıçta AmB ardından konsolidasyon için oral itrakonazol dışında kombinasyon tedavisini önermemektedir [27]. Ancak Aspergillus için etkili bir ajan kullanırken gelişen invaziv aspergilloziste, kullanılmakta olan ajanın etki spektrumunu değiştirecek ya da genişletecek farklı sınıftan bir ajana geçmek ya da eklemek akılcı görünmektedir. Örneklemek gerekirse; vorikonazol profilaksisi almakta iken IA gelişen bir hastada AmB-kaspofungin kombinasyonu kullanılabilir [5]. SONUÇLAR Farklı mekanizmalar kullanan antifungal ajanların varlığı, monoterapilerdeki tedavi başarısızlığı, artan fungal infeksiyon insidansı ve yüksek mortalite ilgiyi antifungallerin kombine kullanımına yöneltmiştir. Çeşitli in vitro ve hayvan modellerindeki çalışmalar ile antifungal ajanların kombine kullanımındaki etkileşimler ortaya konulmuştur. Bu etkileşimler azol grubu örneğinde olduğu gibi hem aynı sınıftaki antifungal ajanların kombinasyonlardaki etkileşimlerinin farklılığını hem de farklı fungal etkenler için bu etkileşimin farklı olabileceğini göstermektedir. Ancak klinik olarak antifungal ajanların etkinliğini ölçmek için geliştirilmiş hızlı ve kesin yöntemler yoktur. Ayrıca, antifungal ajanların etkinliğinde konak faktörleri çok önemli rol oynamaktadır ki in vitro ve hayvan modellerinde bu faktörler hesaplanamamaktadır. Buna karşın bu çalışmalar antifungal ajanların kombine kullanımı sonucu çok farklı etkileşimler olabileceğini göstermiştir. Bugüne kadar elde edilen verilere dayanılarak, kombinasyon antifungal tedaviler için şu sonuçlara ulaşılabilmiştir; kriptokokozis için etkinliği önemli verilerle kanıtlanmıştır. Kandidiyazis için özel koşullarda düşünülmelidir, ancak başlangıç tedavisi hala monoterapidir. Aspergillozis için pek çok cevaplanması gereken soruya karşın klinik veri yetersizdir. Kombi- 106 Flora 2005;10(3):103-107

Antifungal Tedavide Kombine Kullanım Şenol E. nasyon tedavisi için öncelikli olan, invaziv aspergillozis için yeterli ve iyi klinik çalışmaların yapılmasıdır. Ayrıca, kullanılan antifungal kombinasyonlarda; etkinlik dışında toksisite ve maliyet artışı gibi parametrelerin iyi değerlendirildiği klinik çalışmalara da gereksinim bulunmaktadır. Sonuç olarak; mortalitesi yüksek, tedaviye dirençli mantar infeksiyonlarının tedavisinde antifungal ajanların kombine kullanımı henüz umut verme aşamasındadır, ancak klinisyenler tarafından ampirik olarak yaygın bir biçimde kullanılmakta olduğu dikkat çekmektedir. KAYNAKLAR 1. Vanden Bossche H, Dromer F, Improvisi I, Lozano-Chiu M, Rex JH, Sanglard D. Antifungal drug resistance in pathogenic fungi. Medical Mycology 1998;36(Suppl 1):119-28. 2. Kontoyiannis DP, Lewis RE. Antifungal resistance of pathogenic fungi. Lancet 2002;30:1135-44. 3. Patterson TF. Combination antifungal therapy. Pediatr Infect Dis 2003;22:555-6. 4. Johnson MD, MacDougall C, Ostrosky-Zeichner L, Perfect JR, Rex JH. Combination antifungal therapy. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:693-715. 5. Kontoyiannis DP, Lewis RE. Toward more effective antifungal therapy: The prospects of combination therapy. British J Haematol 2004;126:165-75. 6. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: A comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds and putative targets for antifungal drug development. Advances in Pharmacology 1998;44:343-500. 7. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, Kim HW, Corey L. Combination antifungal therapy for invasive aspergillozis. Clin Infect Dis 2004;39:797-802. 8. Rex JH, Pappas PG, Karschmer AW, et al. A randomized and multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic subjects. Clin Infect Dis 2003;36:1221-8. 9. Kontoyiannis DP, Lewis RE, Sagar N, et al. Itraconazole-amphotericin B antagonism in Aspergillus fumigatus: An E-test based strategy. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2915-8. 10. Louie A, Kaw P, Banerjee P, et al. Impact of the order of initiation of fluconazole and amphotericin B in sequential or combination therapy on killing of Candida albicans in vitro in a rabbit model of endocarditis and pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:485-94. 11. Barchiesi F, Schimizzi AM, Cazelli F, et al. Interactions between triazoles and amphotericin B against Cryptococcus neoformans. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2435-41. 12. Scheven M, Schewegler F. Antagonistic interactions between azoles and amphotericin B with yeasts depend on azole lipophilia for special test conditions in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1779-83. 13. Antoniadou A, Kontoyiannis DP. Status of combination therapy for refractory mycoses. Curr Opin Infect Dis 2003;16:539-45. 14. Arıkan S, Lozano-Chiu M, Paetznick V. In vitro synergy of caspofungin and amphotericin B against Aspergillus and Fusarium spp. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:245-7. 15. Cuenca-Estrella M. Combination of antifungal agents in therapy-what value are they? J Antimicrob Chemother 2004;54:854-69. 16. Mosquera J, Sharp A, Moore CB, et al. In vitro interaction of terbinafine with itraconazole, fluconazole, amphotericin B and 5-flucytosine against Aspergillus spp. J Antimicrob Chemother 2002;50:189-94. 17. Gomez-Lopez A, Cuenca-Estrella M, Mellado E, et al. In vitro evaluation of combination of terbinafine with itraconazole or amphotericin B against Zygomycota. Diag Microbiol Infect Dis 2003;45:199-202. 18. Kirkpatrick WR, Perea S, Coco BJ, Patterson TF. Efficacy of caspofungin alone and in combination with voriconazole in a Guinea pig model of invasive aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2564-8. 19. Graybill JR, Bocenegra R, Najvar LK, et al. Addition of caspofungin to fluconazol does not improve outcome in murine candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2373-5. 20. Becker MJ, DeMarie S, Fens M, et al. Enhanced antifungal efficacy in experimental invasive pulmonary aspergillosis by combination of Ambisome with Fungizone as assessed by several parameters of antifungal response. J Antimicrob Chemother 2002;49:2373-5. 21. Sobel JD. Combination therapy for invasive mycoses: Evaluation of past clinical trial designs. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 4):224-7. 22. Pappas PG, Rex JH, Sobel D, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2004;38:161-89. 23. Marr K. Combination antifungal therapy: Where are we now and where are we going? Oncology 2004;13 (Suppl 7):24-9. 24. Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al. Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment with invasive aspergillozis in patients with hematologic malignancies. Cancer 2003;98:292-9. 25. Aliff TB, Maslak PG, Jurcic JG, et al. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia: Successful therapy with combination caspofungin and liposomal amphotericin B. Cancer 2003;97:1025-32. 26. Darras-Joly C, Veber B, Pedos P, Gachot B, Regnier B, Wolff M. Nosocomial cerebral aspergillosis: A report of 3 cases. Scand J Infect Dis 1996;28:317-9. 27. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000;30:696-709. Yazışma Adresi: Prof. Dr. Esin ŞENOL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Beşevler-ANKARA Makalenin Geliş Tarihi: 14.06.2005 Kabul Tarihi: 21.06.2005 Flora 2005;10(3):103-107 107