FEN HASTALARINDA FUNGAL ENFEKSİYON YÖNETİMİ

Transkript

1 FEN HASTALARINDA FUNGAL ENFEKSİYON YÖNETİMİ Prof. Dr. Esin ŞENOL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Anabilim Dalı

2 KİMLER RİSKTE? Hematolojik maligniteler-aml Kök hücre nakil alıcıları Solid organ nakil alıcıları YBÜ HIV infekteler Kortikosteroid kullanımı Biyolojik ajanlar NÖTROPENİ LENFOPENİ

3 Aspergillus A.fumifatus, A.terreus, A.niger, A.flavus Candida C.albicans, C.glabrata, C.tropicalis, C.krusei C.parapsilosis Fusarium F.solani Zygomycosis Rhizomucor pusillus Rhizopus arrhizus Mycoses 2011;55:2-16

4 AKUT LÖSEMİ AML ALL İyi risk 3 veya 4 kez KT Standart risk Yüksek risk KT +Allo Standart risk KT Yüksek risk KT+Allo İlk tedaviyle yanıt elde edilemeyen ve nüks eden ;Kurtarma kemoterapisi

5 AKUT LÖSEMİ

6 IFH Risk Kategorileri AML (indüksiyon) AlloKHN (GVHH) ALL (uzun süreli steroid) AC nakli AlloHKHN (GVHD yok) AML (konsolidasyon) KC nakli KGH YÜKSEK RİSK Multipl Myelom Kalp nakli KLL KOAH AIDS NHL ORTA RİSK OtoKHN Böbrek nakli Solid tümör İmmün Hastalıklar Hodgkin s Lenfoma DÜŞÜK RİSK Pagano et al, J Antimicrob Chemother, 2011 Herbrecht et al, Ann N Y Acad Sci. 2012

7

8

9 IFI Epidemiyoloji AML indüksiyon tedavisi- %12 Akraba dışı / HLA uyumsuz allojeneik KHN HLA uyumlu allojeneik KHN % 8 ALL indüksiyon tedavisi %6 Akut lösemi pekiştirme <%5 Otolog KHN Br J Haematol 2011;153:

10 Mortalite %30-50 %60 Br J Haematol 2011;153:

11 IFI ve AlloHSCT (Mortality rates at short- and long-term) 3-month mortality Long-term mortality is still high! 1 year 3 years HSCT, hematopoietic stem cell transplant; 1. Lin SJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32: Cornet M, et al. J Hosp Infect. 2002;51: Thursky K, et al. Bone Marrow Transplant. 2004;34: Cordonnier C, et al. Clin Infect Dis. 2006;42: Upton A, et al. Clin Infect Dis. 2007;44: Nivoix Y, et al. Clin Infect Dis. 2008;47: Neofytos D, et al. Clin Infect Dis. 2009;48: Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis. 2010;50: Lortholary O, et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17: Salmeron G, et al. Haematologica. 2012;97:

12 LÖSEMİ-OTOPSİ İLE IFI EPİDEMİYOLOJİSİ 12 CID 2010;50:

13 KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI İNVAZİV FUNGAL İNFEKSİYONLAR %24,8 %7,2 %6,8 %59,2 Aspergillozis Kandidiyazis Zigomikozis Diğer küf inf arası 16 merkezde, 234 hastada 250 IFI 12. haftada mortalite %47 Neofytos D, et al. Clin Infect Dis 2009;48 (1 Şubat)

14

15 Fungal Viral Bacterial AlloKHN Phase I pre-engraftment Neutropenia, barrier breakdown (mucositis, central venous access devices) GvHD Phase II post-engraftment Impaired cellular & humoral immunity: NK cells recover first, CD8 T-cell numbers increasing but restricted T-cell repertoire Acute Phase III late phase Impaired cellular & humoral immunity; B-cell & CD4 T-cell numbers recover slowly and repertoire diversifies Chronic Gram negative bacilli Gram positive organisms Gastrointestinal Streptococci spp Herpes Simplex virus Respiratory and enteric viruses Other viruses Aspergillus spp Cytomegalovirus Candida spp EBV PTLD Encapsulated bacteria Varicella Zoster virus Aspergillus spp Pneumocystis Bars represent typical periods of risk for the specified infections Broad bars represent more common infections than narrow bars Sequential short bars represent intermittent periods of risk Day 0 EBV Epstein-Barr virus; NK natural killer PTLD post-transplant lymphoproliferative disorder Day Day 100 Day 365 Tomblyn M et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:

16 GÖREVİMİZ TEHLİKE! 1-2 cm / 24 saat

17 Erken tanı Erken tedavi İmmun Fonksiyonların düzelmesi

18 ANTİFUNGAL BAŞLAMA KARARI IFI RİSKİ YÜKSEK IFI DÜŞÜNDÜREN KLİNİK BULGULAR/KLİNİK KÖTÜ GM/β-GLUKAN /SINUS, AC BT BULGULARI

19 ATEŞ; yüksek riskli- 3-5.gün Orta riskli::5-7 Gün- YÜKSEK RİSKLİ HASTADA YÜKSEK RİSKLİ DÖNEMDE SİNUS/Ac.BT POSSİBLE AML/MDS- İNDÜKSİYON KHN CANDİDA /KÜF TÜM OLGULARIN <%2

20

21 Infected controls McCulloch et al, J Clin Pathol 2012 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Amphotericin B Caspofungin Posaconazole Uninfected controls Galactomannan detection delayed at least by posaconazole

22

23 ANTİFUNGAL AĞACIN MEYVELERİ posakonazol vorikonazol itrakonazol FLUKONAZOL ketokonazol azoller ravukonazol isavukonazol LF-AMB ABLC ABCD AMPHOTERISIN B kandinler mikafungin anidulafungin kaspofungin

24 ETKİNLİK SPEKTRUM ENDİKASYON ÇALIŞMALARI PK/PD PARAMETRELER EMNİYET İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ORGAN DİSFONKSİYONU MALİYET

25 ANTİFUNGAL ETKİ MEKANİZMALARI

26 ANTİFUNGAL ETKİ SPEKTRUMU

27 Antifungal Seçimini Etkileyen Faktörler CID 2010;50:

28 Antifungallerin BOS a geçişi Azoller 5 flusitozin Amfoterisin B! Kaspofungin Br J Haematol 2005;131:

29 Aspergillozis - Tedavi Cevabı İA de VRC vs. AmB-d: Herbrecht et al. NEJM 2002; 347: HF.SAĞKALIM: %53 MORTALİTE: % 29 Patterson, et al. Medicine 2000; 79: n P A T I E N T S ampho B 32%

30 BMT2011;46:

31 FUNGAL ENFEKSİYON TEDAVİSİ HALA ZOR

32 YALNIZCA BAŞLANGIÇ NOKTASI TEDAVİDE YOL HARİTASI

33

34 İnvaziv Aspergilloz 10 May 2014

35 REHBERLERE UYMAK: İyi mi? Kötü mü? Rehberlerdeki kanıt düzeyleri yeterli mi? IDSA 44 rehberdeki 4182 önerinin kanıt gücü; %50 sinin III %31 inin %16 sının II I Rehberler pratikle uyumlu mu? Clin Infect Dis 2010; 51(10): Rehberlere esas teşkil eden çalışmalarda yer alan hastalar seçilmiş hastalar!

36 Rehbere uymak iyi mi? IDSA Kandida rehberine uyum, 199 hasta %76 uyum, ölüm: %24 vs %57 (P: 0.003) Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:29-34 Kanıtlı veya yüksek olasılıklı IA, 136 akut lösemi hastası IDSA rehberine uyum: %56 Tedavi başarısı %71 vs %59 (P>0.05) ECIL rehberine uyum:%28 Tedavi başarısı %84 vs %62 (P>0.05) J Antimicrob Chemother 2010;65:

37 INTEGRATED CARE PATHWAY

38 Freifeld et al, Clin Infect dis 2011 IDSA guidelines: 2010 update BIII

39 IDSA IA profilaksi/hematolojik hastalıklar Primer öneri; Posaconazole oral süspansiyon 200mg TID, tablet/iv 300 mgbid,1.gün, 300 mg/gün devam. Alternatif; Voriconazole tbl 200mg BID Micafungin mg/gün Caspofungin 50 mg/gün Itraconazol 200mg 12 saatte bir..

40 Primer profilaksi ne zaman başlar, ne zaman biter? Kemoterapi sırasında; Antrasiklin almıyorsa aynı gün,antrasiklin alıyorsa 1 gün sonra Nötrofil>500/mm3

41 IDSA/ampirik tedavi Liposomal amfoterisin Caspofungin Micafungin Vorikonazol AZOL PROFİLAKSİSİ ALMIŞ OLANLARDA AZOL DIŞI BİR GRUP ÖNERİLİR.

42 IDSA/INVAZIV ASPERGILLOZIS

43 IDSA/invaziv aspergillozis Tedavi minimum 6-12 hafta sürmelidir. İmmunsupresyonun derecesi ve süresine, enfeksiyon bölgesine ve yanıtın kanıtlanmasına göre süre değişebilir.

44 ESCMID Tedavi Algoritması GM/(PCR) ile monitorize edilmeyen ama profilaksi alan hasta Semptomu (ör: ateş) veya pozitif GM olan risk altındaki hasta Minimum tanısal testler: (düşük doz) CT, mikrobiyolojik örnekleme (ör: GM) CT negatif Tedavi etmeyin ama alternatif odakları (ör: sinüsler) dışlayın CT: Doz optimizasyonlu ince kesitli MSCT CT pozitif (infiltrat): Profilaksiyi kesin, TDM yapmayı düşünün ve hedeflenmiş yaklaşımda önerildiği şekilde, antifungal sınıfı değiştirerek tedavi edin

45

46 Maschmeyer G. Mycoses 2014

47 SEIFEM registry 127 antifungal therapies Pagano et al, JAC (80%) empirical 19 (15%) pre-emptive POSA POSA 5% VORI CASPO 7% 25% 68% VORI CASPO 32% 63% L-AmB L-AmB

48

49 Doz Takibi kimde gerekli? IDSA 2016

50 %70 >5 YIL, %40 uzman

51

52 OLGU 27 yaş, erkek Tanı: RÖLAPS AML REİNDÜKSİYON KT VORİKONAZOL İLE KONTROL EDİLEN YÜKSEK OLASI IA ANC:<100 /mm 3

53 SORU: PROFİLAKSİ İÇİN KULLANILACAK AJAN? FLUKONAZOL VORİKONAZOL MİKAFUNGİN POSAKONAZOL ITRAKONAZOL

54

55 SEKONDER PROFİLAKSİ İmmunsupresyon döneminde IA nükslerinin önlenmesi Risk: Önceki IA ALLO KHN KT-şiddetli nötropeni (en az 7 gün < 500) Akut GVHD >1 0 veya kronik yaygın T-cell immunosupresan (>1 mg/kg. Prednizon)

56

57 SEKONDER PROFİLAKSİ VORICONAZOLE AII Cordonnier Hematol 2010 CASPOFUNGIN BII Defabriitis BMT 2007 LIPOSOMAL AMPHOTERICIN CIII Allinson JAC 2008

58 Marr KA. Ann Intern Med :2

59 1500 yatak AF kullanımı %30.5/1000, %70 flukonazol AF kullananaların %30 unda IFI;%23 maya, %5 küf AF TEDAVİ YÖNETİMİ MALİYET AZALTMAK İLAÇ KULLANIMINI OPTİMİZE ETMEK TANISAL YAKLAŞIMI GELİŞTİRMEK BAKIM KALİTESİNİ ARTIRMAK

60 BAŞLA Gerçek Hikaye Gerçek yaşam Randomize Klinik Çalışmalar Rehberler

61 SON 50 YILDA TÜM ANTİFUNGAL DONANIM TAMAMLANDI! DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER SORULARINIZ? Prof. Dr. Esin Şenol