Monoklonal Antikorlarda Biyobenzerlik kavramı Farmakovijilans ve Risk Yönetimi Doç. Dr. M. Devrim Güner Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı 11 Nisan 2015, Antalya
Sunum Planı Türkiye deki konu ile ilgili kılavuzlara göre tanımlar, yaklaşımlar, destek programları Biyobenzerlerde farmakovijilans aktiviteleri Biyobenzerlerde risk yönetimi 11.04.2015 2
Biyolojik İlaç Etkin maddesi niteliğinin ve kalitesinin belirlenmesi için imalat süreci ve kontrolü ile birlikte fizikokimsayal biyolojik testler kombinasyonu gerektiren ve biyolojik bir kaynaktan imal edilmiş ya da ekstre edilmiş üründür. İmmunolojik ürünler Kan ürünleri Rekombinant DNA teknolojisi, hibridoma ve monoklonal antikor yöntemleri ile elde edilen ürünler, İleri Tıbbi Tedavi Ürünleri, etkin maddenin doğrudan kendisinden türetilmediği reaktifler; kültür ortamı, dana fetüs serumu, katkı maddeleri, kromatografi vb. Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur u 11.04.2015 3
Biyobenzer İlaç Ruhsatlı biyolojik referans bir ilaca benzerlik gösteren ilaçlara verilen addır. Biyobenzer ürünlerin etkin maddeleri, ilgili biyolojik referans ilaçların benzeridir. Biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar genel olarak aynı güçte aynı hastalığı tedavi etmek amacıyla kullanılır. Biyobenzer ilaçlar sadece ticari ismi, görünüş ve ambalajlama özellikleri açısından, biyolojik referans ilaçlardan farklılık gösterir. Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur u 11.04.2015 4
Biyobenzer Biyoeşdeğer Moleküler karmaşıklık aralığı Translasyon sonrası modifikasyonlar farklılaşmalara yol açabilir: üç boyutlu yapı, asit-baz varyantların miktarı, glikolizasyon profili Ürünlerin güvenlik ve etkinlik profilleri, kalite açısından yeterli olmalarına ve izlenmesine bağlıdır. Standart jenerik yaklaşım uygun değildir. Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur u 11.04.2015 5
Biyobenzer Tıbbi Ürünler Tam ve bağımsız ürünün dosya bilgileri referans ürünle kapsamlı olarak karşılaştırılmalı Kısaltılmış program: Subkronik toksisite çalışması Lokal tolerans PK/PD çalışmaları Faz II çalışması gerekmez Gerektiğinde her endikasyonda bir Faz III çalışması Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur u 11.04.2015 6
Biyobenzer Neden Önemli? 2019 a kadar 21 önemli biyolojik ürün patent korumasını kaybedecek Rituximab patent süresi Avrupa da 2013 te ABD de 2016 da bitiyor. Yıllık ciro 7 Milyar $ 2017 de toplam ilaç pazarının %20 sini biyolojik ürünler oluşturacak: 221 Milyar $ Pazar paylaşımı: ABD %43 AB %21 Japonya %9 Monoklonan antikorların biyobenzerleri en fazla %20-30 daha ucuz olabilir. 11.04.2015 7
Türkiye Pazarında Biyoteknolojik Ürünler 11.04.2015 8 http://www.ieis.org.tr/ieis/tr/biyobenzer_ilaclar
TÜBİTAK 1007 Kamu Kurumları Araştırma ve Geliştirme Projelerini Destekleme Programı Türkiye ilaç harcamalarının önemli bir kısmını teşkil eden/edecek olan ve önümüzdeki yıllarda payının gittikçe artması beklenen biyobenzer ilaçların Türkiye de Dünya standartlarında ve kalitesinde geliştirilip üretilmesi ve böylece bu alanda teknolojik birikim yaratılması ve yenilikçi ürünlerle ülke ekonomisine katkı sağlanması çağrının temel amacını oluşturmaktadır. *2015 çağrısında Monoklonal antikorlar, antikor içeren moleküller ile insülin ve analogları kapsamı dışı bırakılmıştır. 11.04.2015 9
Küçük Moleküllü İlaçlar Biyolojik İlaçlar 11.04.2015 10
Kimyasal Biyolojik Kimyasal Reaksiyon 2 H + 1 O = H2O Yaşayan hiç bir canlı hücre serisi birbirinin aynı değil! Orijinal molekülün hangi ortamda üretildiği bilinmez. Üretim sürecindeki minör değişiklikler ürüne yansır. Farklı kalitede proteinler oluşur. Olası tüm klinik sonuçları test aşamasında saptamak imkansız; hasta için ek risk oluşturmamalı. 11.04.2015 11
Biyolojikler çevresel koşullara duyarlıdır! 11.04.2015 12
Biyolojik Ürün - Klasik İlaçlar Genel Farklar Nadir hastalıklarda uygulama: Hasta sayısı az Yalnız hastanede uygulama 2.-3. tercih olarak uygulama Standart tedavinin başarısız olduğu hastalar Prognozu kötü hastalar Eşzamanlı farklı ilaçlara maruz kalan hastalar Farklı dozlarda farklı endikasyonlarda uygulama Farmakodinamik süreç uzun, riskli dönemi belirlemek güç, bazı hastalıklarda 5 10 yıllık takip gerekebilir. 11.04.2015 13
«Process is the product» Üretim Süreci Ürünü Belirler Karmaşıklık, biyolojik molekülün kendisinden kaynaklanır: Büyüklük Yapı Primer (aminoasit dizilimi) Sekonder ( / tabakaları) Tersiyer (katlanma) Kuvarterner (polipeptid düzenlenmeler) Fizikokimyasal özellikler (glikozilasyon ve metilasyon) Heterojenite (izoformlar) Sürece ait faktörler de her bir ürünün kendine has özelliklerle ortaya çıkmasına neden olur: Üretim süreci Konak hücre Hücre bankası Protein üretimi Protein saflaştırma Analitik yöntemler Formülasyonlar Depolama ve muamele 11.04.2015 14
Üretim Sürecindeki Değişikliklerin Etki Riski Filtre tedarikçisinde değişiklik Tesis içinde ekipmanın yerinde değişiklik Aynı üreticinin yeni üretim tesisine taşınması Hücre kültürü değişikliği Yeni hücre serisi Formülasyonda majör değişiklik Düşük Risk Analitik veriler Süreç verileri Orta Risk Analitik veriler Süreç verileri Stabilite verileri Yüksek Risk Analitik veriler Süreç verileri Stabilite verileri Klinik-dışı veriler Klinik veriler 11.04.2015 15
Biyobenzer Farmakovijilans Özellikleri Üretim sürecinden kaynaklanan farklar güvenliliğe yansıyabilir. Güvenlilik sorunları benzer olsa da advers etki şiddeti, sıklığı ve gelişme süreci farklılaşabilir. 11.04.2015 16
Aynı Üreticinin Üretim Değişiklikleri Ürün Farklılığına Yol Açabilir Ürün Sapması (product drift): Myozyme (alfa glukozidaz eksikliği); üretim kapasitesini artırmak glikolizasyon farklılığına neden olmuş: yeni ruhsat başvurusu Uygulama cihazında değişiklik Eritropoietin uygulamada kullanılan şırıngada kaplanmamış plastik durdurucu kullanımı saf eritrositer aplaziye neden olmuş Ana hücre bankası değişikliği Darbepoetin Alfa üretim sürecinde yapılan değişiklik ve bunun sonucunda gereken hücre bankası değişikliği yeni Faz III ve Faz IV pazarlama sonrası çalışma takibi istenmiş. 11.04.2015 17
Biyobenzer Adlandırmasında Standartlar DSÖ özgün bir ticari isimle adlandırılmasını önerir. Biyobenzerlerin takip edilebilir olması için özgün kimlikleri olması gerekir. Uluslararası patentsiz ismine (INN) ek olarak marka adı, üretici firmanın ismi, lot numarası ve üretildiği ülke bilgileri istenmektedir. Ürüne özgü güvenlik, pozoloji, kontrendikasyonlar, uyarılar ve yan etkilerin de ayrı ayrı belirtilmesi beklenmektedir. Japonya da «follow-on» numarası ve ticari isim AB adlandırma için kılavuz yok fakat farmakovijilans aktiviteleri için hastaya verilen spesifik tıbbi ürünün açıkça tanımlanmasını belirtir. ABD de adlandırma kılavuzu yok (Ağustos 2014 te tamamlanmış, onay aşamasında) 11.04.2015 18
Birbiriyle Değiştirilebilirlik Yerine Kullanma Bir biyolojik üründen diğerine geçmek antikor üretim riskini ciddi şekilde arttırmaktadır. Biyobenzer ilaç hasta immün sisteminden ve hastalıktan kaynaklanan özelliklerden referans üründen farklı etkilenebilir. Yeni endikasyonda/hastada biyobenzere geçmek daha doğru Doktor onayı mutlaka aranmalı Avrupa, biyoteknolojik ilaçların hekimin onayı ile değiştirilebilir olabileceğine, hekimin inisiyatifi dışında yerine kullanılamayacağına karar vermiştir. İsveç Tıbbi Ürün Kurumu: biyolojik ürünler ve biyobenzerleri tıbben karşılaştırılabilir olarak kabul edilemez ve birbirinin yerine kullanmaya uygun değildir. 11.04.2015 19
İmmünojenisite Biyolojik ilacın boyutu ve karmaşıklığı nedeni ile küçük bir molekülden daha fazla immünojenisiteye sahiptir. Büyüklük nedeni ile çok küçük farklar bile daha abartılı hale gelir ve sonuçları önemlidir. Hastaya, hastalığa, ürüne ait faktörler immünojenisiteyi değiştirebilir. Ürüne karşı antikor oluşumu, yapısal değişiklikler, safsızlıklar/bulaşlar uygunsuz üretim ve depolama yöntemleri immünojenisite değişikliğine neden olabilir Biyobenzer ürün ruhsat almadan önce insan immünojenisite verilerini oluşturmalı, ruhsat sonrası için plan yapmalıdır. 11.04.2015 20
İmmünojenisite Değişiklikleri Farklı endikasyonlarda biyobenzerlerin immünojenisitesi farklı olabilir Rituksimaba karşı antikor, B-hücreli malignitelerde daha nadirken, otoimmün hastalıklarda daha sık görülebilir. Bu antikorlar terapötik monoklonal antikorun antijen bağlama bölgesine karşı gelişerek ilacın etkinliğini inhibe edebilir. Biyobenzerler hızlandırılmış bir süreci takiben ruhsat başvurusunda bulunduğundan immünojenisite profili tam olarak bilinmeyebilir. 11.04.2015 21
Referans Ürün Verilerine Göre Değerlendirme Farmakovijilans planında referans ürün verileri temel alınarak etkililik ve güvenlilik değerlendirmesi yapılır. Nadir ve referans ürünle gözlenen belli ciddi advers olaylara karşı ayrıntılı inceleme planlanmalıdır Referans ürün verileri olası risklerin belirlenmesini sağlar Yeni güvenlilik sinyallerinin belirlenmesine yönelik yaklaşımlara yer verilmelidir. Ek immünojenisite verisi toplayabilmek için alınan önlemler planda yer almalıdır. 11.04.2015 22
Hastane Uygulamalarında Biyobenzer Risk Yönetimi Yerine koyma/değiştirme Hastanın yakın takibi İzlenebilirliğin güvence altına alınması Karar verici sağlık personeli nitelikleri 11.04.2015 23
Spontan Bildirimler Rutin bir farmakovijilans aktivitesidir. Sağlık çalışanı ve hastaların bildiriminden oluşur. Kısıtlılıklar: Yetersiz bildirim Nedensellik ilişkisinin tam kurulamaması Biyolojik ve biyobenzer ürünlerde teşvik edilmelidir. Ürünün belirlenebilir olması için yeterli önlem her aşamada alınmalıdır. Hasta ve ürün takip edilebilir olmalıdır. 11.04.2015 24
Pazarlama Sonrası Güvenlilik İzleme Planı 1. Pazarlama sonrası klinik araştırmalar 2. Yeni ruhsat alan ürünün güvenlilik bilgilerini artırmak üzere farmakovijilans programları oluşturulur. Hasta ve doktorlardan istenmeyen/beklenmeyen tüm etkileri bildirmeleri istenir. Etkisizlik de dahil Epidemiyolojik perspektifle ön görülmeyen etkiler değerlendirilir. DSÖ Uppsala İzleme Merkezi Farmakovijilans Veritabanına iletilir. İlacı kullanmaktan doğan riskler değerlendirilir: Yan etki sayısı İlacı kullanan hasta sayısı 11.04.2015 25
Advers Etki Sıklığı Sıklık N* 1 : 10 Çok sık ( %10) 30 1 : 100 Sık (%1 - <%10) 300 1 : 1 000 Seyrek (%0.1 - <%1) 3000 İlaç geliştirme programı 1 : 10 000 Nadir (%0.01 - < %0.1) 30000 1 : 100 000 1 : 1 000 000 1 : 10 000 000 Çok nadir (<%0.01) Bilinmeyen (mevcut verilere göre tahmin edilemeyen) Pazarlama sonrası araştırmalar *3 kuralı: bir advers ilaç reaksiyonunun %95 olasılıkla en az bir kere görülebilmesi için ilaca maruz kalması gereken hasta sayısı
Diğer Risk Azaltma Aktiviteleri Her bir biyobenzer ürüne özgü güvenlilik planı ile ilgili kılavuzlar oluşturmak (firma ve resmi otorite) ve başta reçeteyi yazan hekimler olmak üzere paylaşmak Kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatında spesifik detaylar sunmak Eğitici broşür/kitapçıklar oluşturmak Özel eğitim programları düzenlemek (hekim, eczacı, hemşire ve hastaya yönelik) Diğer alternatiflerle karşılaştırmalı çalışmalar da dahil ek klinik araştırmalar planlamak Tedavi edilen hastaların uzun süreli takibini planlamak 11.04.2015 27
Rituksimab Biyobenzerleri Biyobenzer Klinik Araştırma Fazı BCD-020 (CISC BIOCAD) 3 GP2013 (Sandoz/Novartis) 3 PF-05280586 (Pfizer) 3 RTXM83 (mabxience) 3 CT-P10 (Celltrion) 1 11.04.2015 28
Lenfomalara Tedavisinde Kullanılan Monoklonal Antikorlar BİYOÜSTÜNLER Rituksimab Epratuzumab Alemtuzumab Lumiliximab Galiximab Apolizumab Konjuge antikorlar (toksin veya radyoaktif madde) İbritumomab Tositumomab Brentuximab Moxetumomab pasudotox İkinci kuşak anti-cd20 mab Ofatumumab Veltuzumab Ocrelizumab Üçüncü kuşak anti-cd20 mab Ocaratuzumab Obinutuzumab PRO131921 11.04.2015 29
Sonuç Monoklonal antikor biyobenzerlerinin etkililik ve güvenlilik profili referans ürünlerden farklı olabilir; üretim süreci, tanı, immunojenisite bu farkların en önemli belirleyicileridir. İlaç değişimi/yerine kullanmadan kaçınmak gerekir. Hasta ve eczacı bu yönde uyarılmalıdır. Pazarlama sonrası farmakovijilans aktiviteleri ve risk yönetim planı hekim tarafından da takip edilebilir olmalıdır. Hastane / klinik bazında uygulama standartları getirilebilir. Advers etki bildirimlerinde ürün adı, üreticisi, üretim serisi, üretim yeri mutlaka yer almalıdır. Türkiye resmi kurumlarının dünya standartlarında düzenlemeler getirmesi beklenmektedir. 11.04.2015 30
Referanslar Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies. London: European Medicines Agency; May 2012. Declerck P. Biologicals in the era of biosimilars: implications for naming and prescribing. Eur J Hosp Pharmacy Practice 2007;13:51-3. Grabowski H, Long G, Mortimer R. Implementation of the biosimilar pathway: economic and policy issues. Seton Hall Law Rev. 2011;41(2):511-57. Li E, Hoffman JM. Implications of the FDA draft guidance on biosimilars for clinicians: what we know and don t know. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:368-72. Mellstedt H. Anti-neoplastic biosimilars the same rules as for cytotoxic generics cannot be applied. Annals of Oncology 24 (Supplement 5): v23 v28, 2013 Niederwieser D, Schmitz S. Biosimilar agents in oncology haematology: from approval to practice. European Journal of Haematology 2011;86:277-88. Pharmacovigilance of biosimilars: challenges and possible solutions. GaBI Journal. 2012;1(3-4):118-9. Socinski MA, Curigliano G, JacobsI, et.al. Clinical considerations for the development of biosimilars in oncology, mabs, 2015; 7:2, 286-293 Vulto AG, Crow SA. Risk management of biosimilars in oncology: each medicine is a work in progress. Target Oncol. 2012 Mar;7 Suppl 1:S43-9. Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood. 2012; 120(26):5111-7. 11.04.2015 31
Teşekkürler 11.04.2015 32