TaT1 (Kas-invaziv olmayan) Mesane Kanseri Kılavuzu. Üroonkoloji Derneği

TaT1 (Kas-invaziv olmayan) Mesane Kanseri Kılavuzu W.Oosterlinck, A.van der Meijden,R.Sylvester,A.Böhle,E.Rintala, E.Solsona Narvón,B.Lobel Avrupa Üroloji Birliği 2006

İÇERİK TABLOSU SAYFA 1.TEMEL BİLGİLER 3 1.2 Giriş 3 2.SINIFLANDIRMA 3 2.1 Yüzeyel mesane tümörlerinin histolojik derecelendirmesi 4 2.1.1 WHO/ISUP derecelendirme 4 2.2 Yüzeyel ve infiltratif tümörlerin tartışmalı tanımlaması 4 2.3 Evrelendirme ve derecelendirmede araştırmacıların kendi içindeki ve diğer araştırmacılar arasındaki değerlendirim farklılıkları 5 2.3.1 Derecelendirme sisteminin kullanımı için tavsiyeler 5 3.RİSK FAKTÖRLERİ 5 4.TANI 5 4.1 TaT1 mesane tümörlerinin semptomları 5 4.2 Fizik Muayene 5 4.3 Görüntüleme 5 4.3.1 İntravenöz ürografi 5 4.3.2 Ultrasonografi 5 4.4 İdrar sitolojisi 6 4.5 İdrarda moleküler testler 6 4.6 Sistoskopi 6 4.7 TaT1 mesane tümörlerinin transüretral rezeksiyonu 6 4.8 Mesane biyopsileri 6 4.9 Floresan Sistoskopi 7 4.10 İkinci rezeksiyon 7 4.11 TaT1 Tümörlerinin değerlendirilmesinde tavsiyeler 7 5.ADJUVAN TEDAVİ 8 5.1 Post-operatif erken dönem tek doz uygulama 8 5.2 Ek adjuvan intravezikal uygulama 5.3 İntravezikal kemoterapinin optimizasyonu 5.4.İntravezikal Calmette -Guerin Basili (BCG) uygulaması (İmmunoterapi) 5.4.1. BCG Endikasyonları 5.4.2 BCG,kas-invazif hastalığa progresyonu engelleyebilir veya geciktirebilir 5.4.3 Optimal etkinlik için idame tedavisi gereklidir 5.4.4 BCG toksisitesi 5.4.5 BCG için optimal tedavi şeması 5.4.6 BCG nin optimal dozu 5.4.7 BCG kullanımı için tavsiyeler 5.5 TaT1 tümörlerde rekürrens ve progresyonun öngörülmesi 5.5.1 İntravezikal kemoterapi veya BCG için tavsiyeler 5.6 İnstilasyon tedavisi başarısızlığında tedavi 5.7 TaT1 mesane tümörlü hastaların takipleri 5.7.1 Takip sistoskopisi için tavsiyeler 6. KAYNAKLAR 7.METİNDE KULLANILAN KISALTMALAR

1. TEMEL BİLGİLER Mesane kanseri hakkındaki ilk Avrupa Üroloji Birliği (EAU) kılavuzu 2002 yılında basıldı (1). Daha sonra, mesane tümörlerinin farklı kategorileri için ayrı ayrı kılavuzların geliştirilmesine karar verildi: TaT1 papiller tümörler ( Kas-invazif olmayan mesane kanseri). Üst üriner sistem tümörleri Karsinoma in situ (CIS) TaT1 tümörleri için prognostik faktörler Kas-invaziv mesane tümörleri Kılavuzların her biri European Urology de basılmıştır (2-4).Bu gözden geçirme,tat1 (kaninvazif olamayan) mesane kanseri hakkında, güncellenmiş EAU kılavuzunu temsil etmektedir. 1.2 Giriş Mesane kanserli hastaların yaklaşık %75-85'inde hastalık mukoza (evre Ta-CIS) veya submukozaya (evre T1) sınırlıdır.kas-invaziv olmayan mesane kanserine yaklaşım, başlangıçtaki araştırmalar,tedavi ve izlem göz önüne alındığında daha kompleks hale gelmiştir. 2. SINIFLANDIRMA The Union International Contre le Cancer (UICC) tarafından onaylanan tümör nod metastaz (TNM) 2002 sınıflandırması, geniş ölçüde kabul gördü (Tablo 1) (5) ve şimdi mesane duvarı infiltrasyonunun farklı derinliklerde değerlendirildiği T2 evresi (T2a iç yarı,t2b dış yarı) TNM 1997 ve TNM 1992 sınıflandırmalarından farklıdır. Tablo 1: Mesane kanserinin 2002 TNM sınıflandırması T-Primer Tümör TX Primer tümör değerlendirilemez T0 Primer tümör kanıtı yok Ta Non-invaziv papiller karsinoma Tis Karsinoma insitu:"düz tümör" T1 Tümör subepitelial bağ dokusunu tutar T2 Tümör kası tutar T2a Tümör yüzeyel kası tutar (iç yarı) T2b Tümör derin kası tutar (dış yarı) T3 Tümör perivezikal dokuyu tutar T3a Mikroskopik olarak T3b Makroskopik olarak (mesane dışı kitle) T4 Tümör şu dokulardan herhangi birini tutar: prostat,uterus,vajen, pelvik duvar, abdominal duvar T4a Tümör prostat,uterus veya vajeni tutar T4b Tümör pelvik duvar veya abdominal duvarı tutar N-Lenf nodları NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilemez N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 En büyük boyutu 2cm veya altında tek bir lenf nodu metastazı N2 En büyük boyutu 2cm'den büyük ama 5 cm'den küçük tek bir lenf nodu metastazı,veya hiçbiri 5 cm'den büyük olmayan çok sayıda lenf nodu N3 En büyük boyutu 5cm den fazla olan lenf nodu metastazı

M-Uzak metastazlar MX Uzak metastazlar değerlendirilemez M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz 2.1 Yüzeyel mesane tümörlerinin histolojik derecelendirmesi 1998 de, non-invaziv ürotelyal tümörlerin yeni bir sınıflandırması Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Uluslararası Ürolojik Patoloji Derneği nce (ISUP) teklif edildi (1998 WHO/ISUP sınıflaması) [6]. Bu yeni sınıflandırma sistemi WHO tarafından 2004 te yayınlandı (7) (Tablo 2). Çeşitli derecelerin ayrıntılı histolojik tanımlaması, spesifik sitolojik ve yapısal kriterlerin kullanılması, WHO/ISUP sınıflandırmasının önemli bir katkısıdır (7). Çeşitli derecelerden örnekler gösteren bir web sitesi (www.pathology.jhu.edu/bladder) bu sistemin kullanımında doğruluğu daha da arttırmak için geliştirildi.yeni WHO/ISUP sınıflandırması,düşük malignite potansiyeli olan papiller ürotelial neoplazmalar (PUNLMP) ile düşük-derece ve yüksek-derece ürotelyal karsinomları ayırt etmektedir. 2.1.1 WHO/ISUP derecelendirmesi PUNLMP,malign sitolojik özellikleri olmayan, ama, normal ürotelyal hücrelerin papiller bir konfigürasyonda gözlendiği lezyonlardır.progresyon riskleri önemsiz olmakla beraber, tamamıyla benign değillerdir ve tekrarlama eğilimleri vardır. Tablo 2: 1973 ve 2004 te WHO derecelendirmesi (7,8) 1973 WHO derecelendirmesi Ürotelyal papillom Grade 1: iyi differansiye Grade 2: orta derecede differansiye Grade 3: kötü differansiye 2004 WHO derecelendirmesi Ürotelyal papillom Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazmlar Düşük-derece papiller ürotelyal karsinom Yüksek-derece papiller ürotelyal karsinom 2004 WHO derecelendirmesinde tümörlerin sınıflandırılması, düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazmı (PUNLMP) ve ürotelyal karsinomlar içinde sadece iki dereceyi içerir: düşük derece ve yüksek derece (Tablo 2). Orta grup elimine edildi; bu grup ve PUNLMP, 1973 WHO sınıflandırmasında çelişki konusuydu. Risk potansiyeline göre tümörü daha iyi sınıfladığından ve tümörlerde uniform bir teşhis elde edilmesi nedeniyle, 2004 WHO sınıflandırması kullanımı desteklenmektedir. Bununla beraber, 2004 WHO sınıflandırması daha fazla klinik çalışmalarla doğrulanıncaya kadar, tümörler 1973 ve 2004 WHO sınıflandırmalarının her ikisi de kullanılarak derecelendirilmelidir (9). TaT1 mesane tümörleri hakkında şu ana kadar yayınlanan klinik çalışmaların çoğu 1973 WHO sınıflandırılması kullanılarak yapılmıştır ve dolayısıyla kılavuzlar da 1973 WHO derece sınıflandırması temel alınmıştır. 2.2 Yüzeyel ve infiltratif tümörlerin tartışmalı tanımı Mukozaya sınırlı bir papiller tümör TNM sistemine göre evre Ta olarak sınıflandırılır.lamina propria ya invaze tümörler evre T1 olarak sınıflandırılırlar.ta ve T1 tümörler transüretral rezeksiyon (TUR) ile çıkarılabileceğinden, terapotik amaçlar için yüzeyel mesane kanseri

başlığı altında gruplandırılırlar. Ayrıca, karsinoma in situ (CIS) olarak sınıflandırılan düz, mukozaya sınırlı yüksek-derece tümörler de bu başlık altına dahildir.bununla beraber, moleküler biyoloji teknikleri ve klinik tecrübeler, CIS ve T1 lezyonlarının yüksek derecede malignite ve invazyon potansiyellerini göstermiştir.dolayısıyla,yüzeyel mesane kanseri terimi suboptimal bir tanımlamadır. 2.3 Evrelendirme ve derecelendirmede araştırmacıların kendi içindeki ve diğer araştırmacılar arasındaki değerlendirim farklılıkları Ürotelyal karsinomların tanısında iyi tanımlanmış kriterler olmasına karşın,cis ve displazinin tanımlanmasında patologlar arasında önemli farklılıklar bulunmaktadır. Bunun yanı sıra, Ta ve T1 tümörlerinin ayrımında ve derecelendirmesinde araştırmacılar arasında da önemli farklılıklar bulunmaktadır (10,11). Sonuç olarak, bu çalışma grubu üroloğun histolojik bulguları patoloğuyla gözden geçirmesini şiddetle önermektedir. 2.3.1 Derecelendirme sisteminin kullanımı için tavsiyeler 2004 WHO derecelendirme sistemi onaylanıncaya kadar,eski ve yeni WHO derecelendirme sistemlerinin birlikte kullanılması tesviye edilmektedir (Derece C tavsiye). 3. RİSK FAKTÖRLERİ Mesane tümörlerinin gelişimindeki etiyolojik faktörlerin çoğu bilinmektedirler ve ürolog, ürotelial kanserojenlere maruz kalan belirli meslek gruplarında ürotelial kanserin oluşabileceğinin farkında olmalıdır (12). Aromatik aminler ilk tanımlananlardır. Bazı endüstrilerde çalışanlar da risk gruplarına dahildirler: bunlar matbaacılık,demir ve alüminyum işlemeciliği,endüstriyel boyacılık,gaz ve katran üretimi. Diğer belirgin risk faktörü mesane kanseri gelişimi riskini üç kat arttıran sigara kullanımıdır (13) (kanıt seviyesi:3a).her ne kadar çoklu değişken analizlerinde sigara kullanımının prognostik etkisi evre,derece,tümör büyüklüğü ve tümörün çok odaklı olması gibi diğer faktörlere göre daha zayıfsa da,sigara kullanımı,uzun dönem takiplerde mesane kanserinde daha yüksek mortaliteye yol açmaktadır (14).Mesane kanserli hastaların meslek ve/veya sigara kullanma alışkanlığı kayıt edilmelidir. 4.TANI 4.1 Ta-T1 mesane tümörlerinin semptomları Ta-T1 tümörlerde hematüri en sık bulgudur.ta-t1 tümörleri mesane ağrısına neden olmazlar ve nadiren mesane irritasyonu,dizüri veya acil işeme ihtiyacı ile karşımıza çıkarlar.bu semptomlardan şikayetçi olan hastalarda CIS den şüphenilebilir. 4.2 Fizik muayene Fizik muayene mukoza veya submukozaya sınırlı (Ta-T1) bir mesane tümörünü ortaya koymayacaktır. 4.3 Görüntüleme 4.3.1 İntravenöz ürografi Büyük tümörler mesanede bir dolma defekti şeklinde görülebilirler. İntravenöz ürografi (IVU) aynı zamanda kaliksler,pelvis renalis ve üreterlerdeki dolum defektlerinin tanınmasında ve bir üreter tümörünün varlığının göstergesi olabilen hidronefrozun saptanmasında da kullanılır.bir mesane tümörü saptandıktan sonra rutin İVP yapma gerekliliği, bu metotla anlamlı bulguların saptanmasındaki düşük insidanstan dolayı sorgulanmaktadır (15-17) (kanıt seviyesi:3). Üst

üriner sistem tümörleri insidansı, düşük dereceli tümörlerde düşüktür ama T1G3 tümörlerde % 7 ye kadar çıkar (16). 4.3.2 Ultrasonografi Ultrasonografi (US), üriner sistemin değerlendirilmesinde ilk inceleme olarak artan sıklıkla kullanılmaktadır. Bu sadece kontrast madde kullanılmasından kaçınmak için değil,ayrıca, daha duyarlı transducer lerin mesane ve üst üriner sistemde daha iyi görüntülemeye olanak sağlaması nedeniyledir. Transabdominal ultrasonografi renal kitlenin karekterini tanımlamaya, hidronefrozun saptanmasına ve mesane lümeni içindeki dolum defektinin görüntülenmesine olanak verir. Hematüri nedeninin aydınlatılmasında direkt üriner sistem grafisi ile kombine edildiğinde, İVU kadar doğruluğu olabilir (15,16). 4.4 İdrar sitolojisi İşenen idrarın veya mesane yıkantı suyunun dökülen kanser hücreleri açısından muayenesi, özellikle CIS veya yüksek dereceli malignite varlığında yararlıdır. Pozitif üriner sitoloji kalikslerden başlayıp üreterler boyunca,mesane içi veya üretrayı içeren, üriner sistemin herhangi bir yerindeki ürotelial tümörün göstergesi olabilir. Dahası, negatif idrar sitolojisi düşük-dereceli bir mesane tümörü varlığını ekarte ettirmez.sitolojik yorumlama sorunlu olabilir; yetersiz hücre toplanması, atipi, dejeneratif değişiklikler, üriner sistem enfeksiyonları, taşlar ve intravezikal instilasyonlar doğru tanıyı engellerler. 4.5 İdrarda moleküler testler Pek çok çalışma moleküler idrar belirleyicilerinin değerlendirilmesine odaklanmıştır. Günümüzde, mesane tümör antijen testleri, nükleer matriks protein 22 (NMP22), fibrin-yıkım ürünleri, Quanticyt ve İmmunocyt mevcuttur. Mesane tümörünün tespitinde bu testlerin çoğu iyi bir sensitiviteye sahiptir, ama spesifiteleri düşüktür. Sonuçta yanlış pozitif sonuçlar gereksiz görüntüleme ve mesane biyopsilerine neden olabilir. Prospektif çok merkezli dçalışmaların eksikliğinden dolayı, yüzeyel mesane tümörlerinde prognoz, tedavi ve karar verme açısından bu testlerin yararlı ek bilgi verip vermeyecekleri hala belirsizdir (18-20). Bu yeni belirleyicilerin kombinasyonu güvenirliklerini optimize edebilir. Dahası, bu testlerin maliyeti önemli olabilir. 4.6 Sistoskopi Mesane kanseri tanısı, nihayetinde, mesanenin sistoskopik muayenesi ve çıkarılan dokunun histolojik değerlendirilmesine bağlıdır. Genel olarak, sistoskopi başlangıçta fleksible aletler kullanılarak ofiste yapılır. Eğer daha önceki görüntüleme çalışmalarında bir mesane tümörü görülürse veya daha önceki idrar sitolojisi pozitif bulunursa, hasta her halikarda TUR geçireceği için tanısal sistoskopi atlanabilir. 4.7 TaT1 mesane tümörlerinin transüretral rezeksiyonu Küçük tümörler, tümör ve alttaki mesane duvarının bir kısmını içeren tek bir parça halinde rezeke edilebilirler. Büyük tümörler parçalar halinde rezeke edilmelidirler.ilk olarak, ekzofitik tümör dokusu çıkarılır, sonra alttaki mesane duvarı kasa kadar ayrı olarak rezeke edilir. Kas dokusu olmaksızın, patolog, tümörü Ta,T1 veya T2 olarak evreleyemez. Büyük tümör varlığı halinde, rezeksiyon alanının kenarlarının da ayrıcarezeke edilmesi tavsiye edilir, zira, o bölgede CIS bulunabilir. Üç farklı rezeksiyonun parçaları, patoloğun doğru bir tanı koymasını sağlamak için üç ayrı kaba konmalıdır. Doku hasarının engellenmesi için koterizasyondan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Nekrotik ve koterize doku doğru evreleme ve derecelendirmeyi engeller. Tam ve doğru bir TUR hastanın prognozu için gereklidir (21).

4.8 Mesane biyopsileri Mesane tümörleri sıklıkla multifokaldir. Karsinoma in situ, displazi, inflamasyon,vs. mesanede kendilerini kadife benzeri,kırmızımsı alanlar olarak gösterebilirler veya hiç gözükmeyebilirler. Papiller tümörler hariç olmak üzere, eğer kalan mesane mukozası normal bir görünüme sahipse ve idrar sitolojisi negatif ise, rutin random biyopsi yapılması tavsiye edilmez. CİS tespit etme olasılığı çok düşüktür ve adjuvan intravezikal tedavi seçimi biyopsi sonuçlarından etkilenmez (22) (kanıt seviyesi:2a) Bununla beraber,sitoloji pozitif olduğunda veya anormal ürotelium alanları görüldüğünde, cold-cup biyopsilerin veya bir rezeksiyon loop u ile biyopsilerin alınması önerilir. Seçilmiş biyopsiler olarak da adlandırılan bu biyopsiler, patolojik değerlendirme için ayrı kaplarda gönderilmelidirler. Tümör trigon veya mesane boynunda lokalize olduğunda, CİS den şüphelenildiğinde veya sitoloji pozitif olduğunda, prostatik üretra biyopsileri alınmalıdır. 4.9 Floresan sistoskopi Standart bir prosedür olarak, sistoskopi ve TUR beyaz ışık kullanılarak yapılırlar. Bununla beraber, beyaz ışık kullanımı var olan, ama görülmeyen lezyonların gözden kaçmasına neden olabilir. Mavi ışık ve porfirin-tabanlı fotosensitizatörü [(hexi)-aminolaevulinik asit (HAL veya ALA)] kullanarak yapılan flosesan sistoskopi, mesanede CİS için şüpheli alanları veya beyaz-ışıklı sistoskopide görülemeyecek gelişmekte olan papiller tümörü ortaya çıkaracaktır (23-25). Araştırma döneminde olan bu yöntem günlük pratikde rutin olarak henüz uygulanmamaktadır. 4.10 İkinci rezeksiyon Bir mesane tümörünü TUR ile çıkarmak kolay bir prosedür gibi gözükmekle beraber, yeni bir tümör oluşumu veya rezidüel tümör varlığı sıklıkla gözlenmektedir (26) (kanıt seviyesi:1). İlk rezeksiyon eksik olduğunda,örneğin çok sayıda ve/veya büyük tümör varlığında veya patoloğun örnekte kas dokusu olmadığını bildirdiği durumlarda re-tur yapılmalıdır. Dahası, ilk rezeksiyonda bir yüksek dereceli TaT1tümör tespit edildiğinde de re-tur yapılmalıdır. TaT1G3 bir tümörün gerçek evresinin altında değerlendirilmiş olması ve dolayısıyla da bir kas-invaziv tümör varlığı olasılığı % 10 dur (26,27).TaT1G3 bir tümör ile bir T2 tümörün tedavisinin tamamıyla farklı olması nedeniyle, doğru evreleme önemlidir. İkinci bir TUR un azalmış nükse ve daha iyi prognoza yol açtığı gösterilmiştir (28) (kanıt seviyesi:2a). İkinci TUR un zamanlaması hakkında bir uzlaşma yoktur, ama çoğu ikinci TUR, ilk TUR dan sonraki 2 ila 6 hafta arasında yapılmaktadır. 4.11 TaT1 mesane tümörlerinin değerlendirilmesinde tavsiyeler Renal ve mesane ultrasonografisi ve/veya seçilmiş vakalarda İVU (grade 3 tümörler) Sistoskopik tümör tarifi: yer, görünüm (bir mesane diyagramı tavsiye edilir) İdrar analizi İdrar sitolojisi Küçük tümörler için, altta yatan mesane duvarının bir kısmını içeren, tek parça TUR Büyük tümörler için, parçalar halinde (kas dokusu dahil) TUR -anormal görünümlü ürotelium un seçilmiş biyopsileri -Mesane boynu tümörü veya CIS süphesi halinde, prostatik üretra biyopsisi

5. ADJUVAN TEDAVİ 5.1 Tek, erken dönem, operasyon sonrası instillasyon Tek başına TUR, Ta,T1 bir tümörü tamamıyla yok edebilirse de, bu tümörler vakaların yüksek bir yüzdesinde nüks edecektir ve az bir kısmıda kas-invaziv mesane kanserine ilerleyecektir. 3-aylık dönemde nüks oranlarındaki yüksek değişkenlik (TUR dan 3 ay sonraki sistoskopi sonucu),tur un eksik olduğunu veya hastaların önemli bir yüzdesinde nüksü provake ettiğini göstermektedir (21). Bu nedenle,her hastayı intravezikal kemoterapi ile adjuvan olarak tedavi etmek gereklidir. Yedi randomize çalışmanın (3.4 yıllık medyan takibi olan 1476 hasta) bir meta-analizi,tur dan sonra hemen tek bir kemoterapi rölatif nüks riskinde %40 azalma yaptığını göstermiştir (29) (kanıt seviyesi:1a). Tek ve çok sayıdaki tümörlerin her ikisi de tek bir instillasyondan fayda görürler.bu etki, TUR dan hemen sonra dolaşan tümör hücrelerinin tahrip edilmesi ile veya rezeksiyon bölgesindeki rezidüel tümör hücrelerinin ablativ bir etkisi (kemorezeksiyon) olarak açıklanabilir. İnstilasyonun zamanlaması çok önemlidir. Tüm çalışmalarda, instillasyon 24 saat içinde verilmiştir. Bir çalışma, ilk instillasyonun 24 saat içinde verilmemesi halinde nüks riskinin iki kat arttığını rapor etmiştir (30). Etkinlik göz önüne alındığında biri diğerine daha üstün bir ilaç yoktur. Mitomycin- C,epirubisin ve doxirubicin in tümünün yararlı etkisi olduğu gösterilmiştir (29). Geçmişte, solid, düşük dereceli tümörlerde operasyon sonrası hemen bir instillasyon verilmesi savunulmuşsa da, şimdi instillasyonun her hastaya verilmesi tavsiye edilmektedir. Bununla beraber, ilaç ekstravazasyonu olan hastalarda şiddetli komplikasyonlar rapor edilmiştir (31).Bu nedenle, özellikle geniş alanları içeren TUR işleminden sonra görülme olasılığı artan, belirgin veya şüpheli periton-içi veya periton-dışı perforasyon varlığında, bu erken dönem instillasyonu yapılmamalıdır. Meta-analiz, operasyon sonrası tek bir instillasyon ile her 100 hastanın 12 sinde TUR un önlenebileceğini göstermiştir. Bu, bir nüksün önlenmesi için 8.5 hastanın tedavi edilmesi gerektiği anlamına gelir. Bir çok ülkede TUR, anestezi ve hospitalizasyonun maliyeti, bir instillasyonun maliyetinin 8.5 katından fazla olması nedeniyle,bu işlem uygun maliyetli olarak düşünülmektedir. 5.2 Ek adjuvan intravezikal instilasyonlar İlave adjuvan intravezikal tedavi gereksinimi yüzeyel mesane tümörünün risk faktörlerine bağlıdır. Tek, hemen yapılan instilasyon düşük risk grubundaki hastalarda rekürrens hızını düşürmektedir (29) (kanıt seviyesi: 1) ve bu grup hastalar için standart tedavi olarak düşünülebilir. Bununla beraber diğer hastalar için bu tedavi yeterli değildir zira rekürrens ve/veya progresyon olasılığı fazladır. Kemoterapötik ajanların erken instilasyon etkisi birinci ve ikinci yıl içinde olmaktadır (32, 33) (kanıt seviyesi: 1). Beş randomize çalışma verilerinden elde edilen sonuçlara göre (33), rekürrensdeki azalma yaklaşık olarak 500 gün sürmektedir. Kemoterapi veya immunoterapi seçimindeki karar, rekürrens veya progresyon riskinden hangisini azaltmak istediğimizle ilgilidir. Düşük gradeli tümörlerin rekürrensini önlemede adjuvan kemoterapötiklerle mesane instilasyonu etkilidir. Yüksek gradeli tümörlerde ise BCG tedavisi kemoterapötiklere göre daha üstündür. İki metaanaliz sonucuna göre BCG tedavisi tümör progresyonunu engeller veya en azından geciktirir (34,35) (kanıt seviyesi: 1a). European Organization for Research

and Treatment (EORTC) ve Medical Research Council (MRC) verileri (36) (kanıt seviyesi 1) metaanalizine göre intravezikal kemoterapi ile sadece TUR karşılaştırılmasında kemoterapi tedavisinin rekürrensi önlediği ama progresyonu engellemediği gösterilmiştir. İntravezikal instilasyonların sıklığı ve tedavi süresi konuları halen tartışmalıdır. EORTC çalışmasına göre erken kemoterapötik instilasyondan sonra, 6 aylık veya bir yıllık ayda bir kemoterapötik instilasyon tedavileri arasında rekürrens hızını düşürmek açısından fark yoktur (37) (kanıt seviyesi: 2). Bu gözlem bir Japon çalışması tarafından da doğrulanmıştır (38) (kanıt seviyesi: 3). Diğer bir randomize çalışma sonucuna göre, bir yıllık epirubisin tedavisinin (19 instilasyon), 3 aylık tedaviye (9 instilasyon) göre rekürrens hızını azatlığı bildirilmiştir (39)(kanıt seviyesi 3). Birbiriyle çelişen bu çalışma sonuçları en uygun instilasyon şemasının bilinmediğini göstermiştir. 5.3 İntravezikal kemoterapinin optimizasyonu Randomize bir çalışmada idrar ph sının değiştirilmesi, idrar çıkışının azaltılması ve intravezikal solüsyonun tamponlanması ile rekürrensin düştüğü gösterilmiştir (40). Diğer bir randomize çalışmanın sonucu da ilaç konsantrasyonunun tedavi süresinden daha önemli olduğunu göstermiştir (41) (kanıt seviyesi: 2a). Doğrulanma gerektirecek bu sonuçlara göre hastanın instilasyondan önce sabah su içmemesi ve ilacın uygun ph daki tamponlu solüsyonda çözünmesi gerekmektedir. 5.4 İntravezikal BCG instilasyonları (immunoterapi) 5.4.1 BCG endikasyonları BCG nin oldukça etkili bir tedavi yöntemi olduğu bilinmesine rağmen, BCG nin toksitisite riskinin yüksek olması nedeniyle, yüzeyel mesane kanserli her hastaya BCG verilmemesi konusunda fikir birliği vardır. Nihayette, Bölüm 5.5 de anlatıldığı gibi tedavi seçimi her hastanın rekürrens ve progresyon riskine göre yapılmalıdır. Düşük risk grubundaki hastalarda BCG kullanımı hastalığın doğal gidişini değiştirmemektedir ve bu grup hastalarda fazladan tedavi olarak düşünülebilir. Sistektomi uygulanmayan yüksek riskli tümörü olan hastaların tedavisinin nasıl yapılması gerektiği konusunda çelişki bulunmamaktadır. Multipl T1G2 tümörler, CIS ile birlikte veya olmayan Ta-T1G3 tümörler, tek başına CIS gibi %15 veya daha fazlasında progresyon beklenen hastalarda, intravezikal BCG tedavisinin yararları progresyon için daha az risk taşıyan orta riskli hastalara göre daha fazladır(42,43) (kanıt seviyesi: 1). Orta riskli tümörlerin (multifokal T1G1, TaG2 ve tek T1G2 tümörler) tedavisi daha tartışmalıdır. Tedavi komplet bir TUR u takiben intravezikal kemoterapi veya intravezikal BCG den oluşur. Orta risk grubundaki hastalarda en önemli nokta rekürrens ve progresyonun önlenmesidir ve bunlardan en sık olanı nükslerdir. Milan-Rodriguez ve ark. belirttiği gibi bu hastaların yaklaşık %45 inde tümör nüksederken, kas invaziv hale gelme olasılığı yaklaşık olarak %1.8 dir (44). Bölüm 5.5 de tümör progresyon ve rekürrensi için kısa ve uzun dönem risk hesaplaması anlatılmıştır. 5.4.2 BCG kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyebilir veya geciktirebilir.

BCG rekürrenslerin önlenmesinde kemoterapiye göre daha üstün olmasına rağmen (45), BCG nin kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyip engellemediği veya geciktirip geçirtirmediği son zamanlara kadar tartışmalı idi. EORTC nin yaptığı metaanalizle bu soruya klinik açıdan uygun bir cevap bulunmuştur (34) (kanıt seviyesi: 1). Bu analizde 4863 hastanın progresyon bilgisini içeren takip verilerinin olduğu 24 randomize çalışma değerlendirilmiştir. Toplam 3967 (%81.6) hastada sadece papiller tümör varken 896 (%18.4) hastada primer veya eşlil eden CIS vardı. Beş değişik BCG suşu kullanılmış ve 24 çalışmanın 20 sinde değişik şekillerde idame tedaviler kullanılmıştı. Dört çalışmada sadece 6 haftalık indüksiyon tedavisi kullanılmıştı. 2.5 yıllık ortalama ve 15 yıllık maksimum takip sürelerine göre, 2568 hastanın 260 ında (%9.8) BCG tedavisine rağmen progresyon saptanırken, kontrol grubunda ki(sadece TUR, TUR + intravezikal kemoterapi, TUR + diğer immunoterapi) 2205 hastanın 304 ünde (%13.8) progresyonsaptanmıştır. Bu sonuç BCG ile progresyon riskinde %27 lik bir azalmayı göstermektedir (p=0.0001). Ta, T1 papiller tümörlülerde ve CIS lu hastalarda azalma büyüklüğü benzerdir. 5.4.3 Optimal etkinlik için idame tedavsii gereklidir Aynı metaanalizde(34), sadece idame BCG tedavisi alan hastalara yarar görmüştür. İdame tedavisi verilmeyen 4 çalışmada, progresyonda azalma görülmemiştir. İdame BCG tedavisinin çeşitli şekillerde kullanıldığı 20 çalışmada ise progresyonda %37 azalma saptanmıştır (p=0.00004). Hangi idame BCG tedavisinin en etkili olduğu bu metaanalizde belirlenememiştir. Bohle nin metanalizinde (45) ise, rekürrensleri önlemede Mitomisin C nin üzerinde bir etkiye sahip olmak için, en az 1 yıllık idame BCG tedavisine ihtiyaç olduğu gösterilmiştir. 5.4.4 BCG toksisitesi Optimal etki için idame tedavisine ihtiyaç olduğu düşünülürse, BCG toksisitesi daha önemli hale gelmektedir. İntravezikal kemoterapi ile karşılaştırıldığında BCG nin yan etkisinin daha fazla olması nedeniyle, BCG kullanılmasında hala isteksizlik vardır. Eski yayınlarda BCG sepsisine bağlı ölümlerin bildirilmiş olması ve %90 hastada BCG sistitinin görülüyor olması, BCG kullanımında ciddi problemler yaratmaktadır. Bununla beraber, BCG uygulanmasında artan tecrübe ile birlikte yan etkiler daha az görülmeye başlanmış ve eğer oluyorsa BCG ye bağlı ölümler son yıllardaki yayınlarda oldukça az sayıda rapor edilmiştir. Ciddi yan etkiler hastaların %5 inden azında görülmekte olup, hemen tüm hastalarda etkin tedavi mümkün olmaktadır (46) (kanıt seviyesi: 2). 5.4.5 BCG için optimal tedavi şeması Bazı modifikasyonlar yapılmaya çalışılmışsa da, BCG indüksiyon tedavisi, Morales in 30 yıl önce tanımladığı ampirik 6 haftalık indüksiyon şemasına dayanmaktadır. Bununla beraber, 18 haftada 10 instilasyon şeklinde uygulamadan 3 yılı aşkın sürede 30 instilasyon uygulamaya kadar değişen, farklı idame şemaları kullanılmıştır (47). İndüksiyon instilasyonlarının optimal sayısı ve idame tedavilerin optimal sayısı ve süresi hala bilinmemektedir. 5.4.6 BCG nin optimal dozu Bazı otörler BCG nin toksisitesini azaltmak için BCG yi 1/3 ve ¼ dozlarda kullanmayı önermişlerdir. Tam doz BCG nin 1/3 doz BCG ile karşılaştırıldığı 500 hastayı kapsayan İspanyol Onkoloji Grup (CUETO) çalışmasında etkinlik farkı saptanmamıştır. Bununla beraber, multifokal hastalıkta tam dozun daha etkili olduğu ileri sürülmüştür (48,49) (kanıt seviyesi: 2). Düşük doz grubunda daha az yan etki bildirilmesine rağmen, ciddi sistemik toksisite insidansı her iki grupta da benzer bulunmuştur. BCG nin hem indüksiyon

instilasyonları için hem de idame tedavisi için optimal dozunu bulabilmek amacıyla daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır(50). 5.4.7 BCG kullanımı için tavsiyeler Rekürrenslerin önlenmesinde BCG, kemoterapiye üstündür. Yüksek ve orta risk tümörü olan hastalar BCG tedavisi için uygun hastalardır. BCG, kasa invaziv mesane kanserine progresyonu geciktirir veya engeller. Optimal etkinlik için idame tedavi gereklidir, fakat optimal tedavi dozu ve şeması henüz belirlenememiştir. En az 1 yıllık idame tedavi önerilmektedir. 5.5 Ta ve T1 tümörlerde rekürrens ve progresyonun öngörülmesi Çoklu değişken analizlerden elde edilen prognostik faktörler kullanılarak, Ta T1 tümörlü hastalar risk gruplarına ayrıştırılırlar. Bu yolla hastaları düşük risk (%50), orta risk (%35) ve yüksek risk (%15) gruplarına ayırmak mümkündür (44). Bununla beraber bu risk grupları kullanıldığı zaman rekürrens ve progresyon riskleri arasında ayırım yapılamamaktadır. Her ne kadar prognostik faktörler rekürrens için yüksek riski öngörse de, progresyon için risk hala düşük olabilir ve başka tümörler hem rekürrens hem de progresyon için yüksek riske sahip olabilirler. Hasta bazında kısa ve uzun dönem rekürrens ve progresyon risklerini ayrı ayrı öngörebilmek için EORTC skorlama sistemi ve risk tabloları geliştirmiştir (4). Bu tabloların temeli, 7 EORTC çalışmasına randomize olan TaT1 tümörlü 2596 hastanın bireysel hasta verilerine dayanmaktadır. Skorlama sistemi altı en anlamlı klinik ve patolojik faktöre dayanmaktadır. Tümör sayısı Tümör büyüklüğü Önceki rekürrens hızı T evresi CIS varlığı Tümör derecesi Bir yıllık rekürrens ve progresyon olasılığı sırasıyla % 15-61 ve % 0.2-17 aralığındadır. Beş yıllık takip sonunda ise, bu oranlar sırasıyla %31 ile 78 ve % 0.8 ile 45 arasında değişmektedir (Tablo 3 ve 4). Tablo 3: Rekürrens ve progresyon skorlarının hesaplanmasında kullanılan değerler Faktör Rekürrens Progresyon Tümör Sayısı Tek 0 0 2-7 3 3 8 6 3 Tümör Çapı < 3 cm 0 0 3 cm 3 3 Önceki rekürrens hızı

Primer 0 0 1 rekürrens/yıl 2 2 > 1 rekürrens/yıl 4 2 Evre Ta 0 0 T1 1 4 CIS Yok 0 0 Var 1 6 Grade(1973 WHO) G1 0 0 G2 1 0 G3 2 5 Toplam Skor 0-17 0-23 CIS=carsinoma insitu Tablo 4: Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı Rekürrens skoru 1. yılda rekürrens olasılığı (%95 CI) 5. yılda rekürrens olasılığı (%95 CI) 0 %15 (%10, %19) %31 (%24, %37) 1-4 %24 (%21, %26) %46 (%42, %49) 5-9 %38 (%35, %41) %62 (%58, %65) 10-17 %61 (%55, %67) %78 (%73, %84) Progresyon skoru 1. yılda progresyon olasılığı (%95 CI) 5. yılda progresyon olasılığı (%95 CI) 0 %0.2 (%0,0 %0.7) %0.8 (%0, %1.7) 2-6 %1 (%0.4, %1.6) %6 (%5, %8.0) 7-13 %5 (%4.0, %7.0) %17 (%14, %20) 14-23 %17 (%10, %24) %45 (%35, %55) Not: Tablo 3 ve 4 için elektronik hesaplama www.eortc.be/tools/bladdercalculator adresinde bulunabilir. Bu tabloları kullanarak, ürolog hastasıyla tek doz postoperatif kemoterapötik instilasyonu, adjuvan intravezikal kemoterapiyi, adjuvan intravezikal BCG yi veya en kötü vakalarda sistektomiyi içeren çok çeşitli tedavi seçeneklerini tartışabilir. 5.5.1 İntravezikal kemoterapi veya BCG için tavsiyeler Rekürrens için düşük ve orta risk ve progresyon için çok düşük risk taşıyan hastalara adjuvan tedavi olarak tek doz erken kemoterapi instilasyonu şiddetle önerilmektedir. Progresyon için düşük ve orta risk taşıyan hastalarda, rekürrens riskine bakılmaksızın tek doz erken postoperatif kemoterapi instilasyonunu takiben ya en az 6-12 ay süreyle (idame) kemoterapi instilasyonu veya en az 1 yıl süreyle BCG instilasyonları (idame) önerilmektedir. Progresyon riski yüksek olan hastalarda intravezikal BCG (en az 1 yıllık idame tedavisi ile) veya erken radikal sistektomi önerilebilir.

Rekürrens ve progresyonun tam riskleri hangi tedavinin optimal olduğunu kesin olarak belirtmemektedir. Ne kadarlık nüksün hasta ve ürolog tarafından kabul edilebilir olduğu göz önünde bulundurularak, tedavi seçimine gidilebilir. 5.6 İnstilasyon tedavisi başarısızlığında tedavi Adjuvan intravezikal tedavinin başarısızlığı tam olarak tanımlanmamıştır. Kas invazif hastalığa progresyon birçok vakada sistektomi için uyarıcı olurken, intravezikal instilasyonların başarısız olduğunu gösterebilen başka durumlar da vardır. Tedavi sırasında yüksek grade, yüksek T evresi veya CIS saptanması durumunda tedavinin başarısız olduğu düşünülebilir. Üçüncü ve 6. ayların her ikisinde de rekürrens varsa (aynı grade ve T evresinde bile olsa) tedavi başarısızlığı düşünülebilir, zira çok az hastada daha ileri intravezikal tedaviler başarılı olmaktadır(51). Üçüncü ayda görülen bir nüks tedavi başarısızlığı olarak değerlendirilmemeli çünkü hastaların yaklaşık 1/5 inde ek tedavi ile komplet remisyon sağlanmaktadır. Seçilmiş vakalarda BCG den kemoterapiye geçmek remisyon sağlayabilir. Bununla beraber, yüksek dereceli papiller tümörlerde, hastaların çoğunda önemli bir zaman kaybı olmakta, ve kasa invazif hastalık ve hatta metastaz gelişme riskinin bu evrede yüksek olması nedeniyle sistektomi önerilmektedir. İntravezikal tedaviye yanıt zamanı belirli değildir. BCG immunoterapisinin immun cevabı oluşturması için belirli bir zamana ihtiyaç olduğu bilinmesine rağmen, cevap için klinisyenin hastayı riske etmeden ne kadar beklemesi gerektiği bilinmemektedir. Sistektominin geciktirilmesi, progresyona, metastaz gelişmesine ve mesane kanserinden ölüme yol açabilir. BCG nin başlanmasından 6 ay sonra cevap yoksa radikal sistektomi önerilmelidir. Diğer yandan, her 3 ayda yeni yüzeyel tümörler görülmesi, bunların TUR u, takib eden intravezikal instilasyonlar ve benzeri işlemler kapasite, sıkışıklık hissi ve ağrı açısından düşük kalitede bir mesaneye neden olabilir ki böyle vakalarda sistektomi yapılmalıdır. 5.7 Ta T1 mesane tümörlü hastaların takibi Eğitim sonucunda birçok ürolog Ta T1 evresindeki hastalara ömür boyu süren, sık aralıklarla, sistoskopiler yapmaktadır. Bu iki nedenle gerekli değildir (52): Ta T1 hastaların yaklaşık yarısında rekürrens riski çok düşük, progresyon riski de ihmal edilebilir düzeydedir. Düşük riskli tümörün nüks şansı yüksek olmamakla beraber, nüks ettiklerinde de bu, hemen daima düşük evre ve düşük grade de olmaktadır. Bu tümörlerin tedavi edilmemesi veya atlanması hastaya zarar vermez (53-58). Buna karşın, kötü prognozti faktörlere sahip hastalar (T1G3, CIS) için bunun tam tersi doğrudur. TUR dan sonraki ilk 3 aydaki sistoskopi sonucu rekürrens ve progresyon için oldukça önemli bir prognostik faktördür. Takip sistoskopilerinin güvenli bir şekilde azaltılmasına yönelik, randomize çalışmalar bulunmamaktadır. Bu nedenle, aşağıdaki tavsiyeler kanıta dayalı verilerden çok retrospektif tecrübelere dayanmaktadır. 5.7.1 Takip sistoskopisi için tavsiyeler Düşük riskli (TaG1) tümörlere sahip hastalara (tüm hastaların %50 si) 3. ayda sistoskopi yapılmalıdır. Eğer negatifse, takip eden sistoskopi 9. ayda ve daha sonra 5 yıl süreyle yılda bir kez yapılmalıdır. Yüksek riskli hastalara (tüm hastaların %15 i) 3. ayda sistoskopi yapılmalıdır. Eğer negatifse, 2 yıl boyunca her 3 ayda bir, 3. yılda her 4 ayda bir sonra 5 yıla kadar her 6

ayda bir ve daha sonra da yılda bir kez sistoskopi yapılmalıdır. Yıllık İVP yapılmalıdır. Orta risk faktörlerine sahip hastalar (tüm hastaların yaklaşık 1/3 ü) her iki takip şemasının arasında bir takiple izlenmeli ve takip şeması kişisel ve subjektif faktörlere göre ayarlanmalıdır. 6. KAYNAKLAR 1. Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmstrom PU, Stockle M, Sternberg C; European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002;24:105-112. stract&list_uids=12074395&query_hl=13&itool=pubmed_docsum 2. Oosterlinck W, Solsona E, van der Meijden APM, Sylvester R, Boehle A, Rintala E, Lobel B; European Association of Urology. EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Eur Urol 2004;46:147-154. stract&list_uids=15245806&query_hl=7&itool=pubmed_docsum 3. van der Meijden APM, Sylvester R, Oosterlinck W, Solsona E, Boehle A, Lobel B, Rintala E; for the EAU Working Party on Non Muscle Invasive Bladder Cancer. EAU guidelines on the diagnosis and treatment of urothelial carcinoma in situ. Eur Urol 2005;48:363-371. stract&list_uids=15994003&query_hl=15&itool=pubmed_docsum 4. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes A, Bouffioux C, Denis L, Newling D, Kurth K. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49:466-477. stract&list_uids=16442208&query_hl=17&itool=pubmed_docsum 5. Sobin DH, Wittekind Ch., eds. pp. 199-202 In: TNM classification of malignant tumours. 6th edn. New York: Wiley-Liss, 2002. 6. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 1998;22:1435-48. stract&list_uids=9850170&query_hl=13&itool=pubmed_docsum 7. Sauter G, Algaba F, Amin M, Busch C, Cheville J, Gasser T, Grignon DJ, Hofstadter F, Lopez-Beltran A, Epstein JI. Tumours of the urinary system: non-invasive urothelial neoplasias. In: Eble JN, Sauter G, Epstein Jl, Sesterhenn I, eds. WHO

classification of classification of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARCC Press, 2004. 8. Mostofi FK, Davis CJ, Sesterhenn IA. Histological typing of urinary bladder tumours. In: World Health Organization international histologic classification of tumours. 2nd edn. Heidelberg: Springer-Verlag, 1999. 9. Lopez-Beltran A, Montironi R. Non-invasive urothelial neoplasms: according to the most recent WHO classification. Eur Urol 2004;46:170-176. stract&list_uids=15245809&query_hl=23&itool=pubmed_docsum 10. Murphy WM, Takezawa K, Maruniak NA. Interobserver discrepancy using the 1998 WHO/ISUP classification of urothelial neoplasms: practical choices for patient care. J Urol 2002;168:968-972. stract&list_uids=12187201&query_hl=28&itool=pubmed_docsum 11. Bol M, Baak J, Buhr-Wildhagen S, Kruse AJ, Kjellevold K, Janssen E, Mestad O, Ogreid P. Reproducibility and prognostic variability of grade and lamina propria invasion in stages Ta, T1 urothelial carcinoma of the bladder. J Urol 2003;169:1291-1294. stract&list_uids=1262934 5&query_hl=25&itool=pubmed_docsum 12. McCahy PJ, Harris CA, Neal E. The accuracy of recording of occupational history in patients with bladder cancer. Br J Urol 1997;79:91-93. stract&list_uids=9043504&query_hl=31&itool=pubmed_docsum 13. Zeegers MP, Tan FE, Dorant E, van den Brandt PA. The impact of characteristics of cigarette smoking on urinary tract cancer risk: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer 2000;89:630-639. stract&list_uids=10931463&query_hl=34&itool=pubmed_docsum 14. Aveyard P, Adab P, Cheng K, Wallace D, Hey K, Murphy M. Does smoking status influence the prognosis of bladder cancer? A systematic review. BJU Int 2002;90: 228-239. stract&list_uids=1213305 7&query_hl=32&itool=pubmed_docsum 15. Goessl C, Knispel HH, Millar K, Klan R. Is routine excretory urography necessary at first diagnosis of bladder cancer? J Urol 1997;157:480-481. stract&list_uids=8996338&query_hl=40&itool=pubmed_docsum 16. Herranz-Amo F, Diez-Cordero JM, Verdu-Tartajo F, Bueno-Chomon G, Leal- Hernandez F, Bielsa-Carillo. Need for intravenous urography in patients with primary transitional carcinoma of the bladder. Eur Urol 1999;36:221-224.

stract&list_uids=10450006&query_hl=43&itool=pubmed_docsum 17. Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Holmberg E, Johansson SL. Long-term followup of a bladder carcinoma cohort: routine followup urography is not necessary. J Urol 1998;160:45-48. stract&list_uids=9628602&query_hl=50&itool=pubmed_docsum 18. Glas A, Roos D, Deutekom M, Zwinderman A, Bossuyt P, Kurth K. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review. J Urol 2003;169:1975-1982. stract&list_uids=12771702&query_hl=53&itool=pubmed_docsum 19. Lotan Y, Roehrborn CG. Sensitivity and specificity of commonly available bladder tumor markers versus cytology: results of a comprehensive literature review and metaanalysis. Urology 2003;61:109-118. stract&list_uids=12559279&query_hl=59&itool=pubmed_docsum 20. Van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast TH. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol 2005;47:736-748. stract&list_uids=15925067&query_hl=56&itool=pubmed_docsum 21. Brausi M, Collette L, Kurth K, van der Meijden A, Oosterlinck W, Witjes JA, Newling D, Bouffioux C, Sylvester R; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002;41:523-531. stract&list_uids=12074794&query_hl=62&itool=pubmed_docsum 22. van der Meijden A, Oosterlinck W, Brausi M, Kurth KH, Sylvester R, de Balincourt C. Significance of bladder biopsies in Ta,T1 bladder tumors: a report of the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group. EORTC-GU Group Superficial Bladder Committee. Eur Urol 1999;35:267-271. stract&list_uids=10419345&query_hl=65&itool=pubmed_docsum 23. Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, Donat R, Susani M, Marberger M; Hexvix PCB301/01 Study Group. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol 2004;171:135-138. stract&list_uids=14665861&query_hl=69&itool=pubmed_docsum 24. Jichlinski P, Guillou L, Karlsen SJ, Malmstrom PU, Jocham D, Brennhovd B, Johansson E, Gartner T, Lange N, van den Bergh H, Leisinger HJ. Hexyl

aminolevulinate fluorescence cystoscopy: a new diagnostic tool for photodiagnosis of superficial bladder cancer - a multicenter study. J Urol 2003;170:226-229. stract&list_uids=12796694&query_hl=71&itool=pubmed_docsum 25. Zaak D, Kriegmair M, Stepp H, Baumgartner R, Oberneder R, Schneede P, Corvin S, Frimberger D, Knuchel R, Hofstetter A. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulic acid: results of 1012 fluorscenic endoscopies. Urology 2001;57:690-694. stract&list_uids=11306382&query_hl=84&itool=pubmed_docsum 26. Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M, Saighi D, Debre B. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours. Eur Urol 2003;43:241-245. stract&list_uids=12600426&query_hl=86&itool=pubmed_docsum 27. Jakse G, Algaba F, Malmstrom PU, Oosterlinck W. A second-look TUR in T1 transitional cell carcinoma: why? Eur Urol 2004;45:539-546. stract&list_uids=15082193&query_hl=89&itool=pubmed_docsum 28. Brauers A, Buettner R, Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol 2001;165:808-810. stract&list_uids=11176474&query_hl=94&itool=pubmed_docsum 29. Sylvester R, Oosterlinck W, van der Meijden A. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171:2186-2190. stract&list_uids=15126782&query_hl=97&itool=pubmed_docsum 30. Kaasinen E, Rintala E, Hellstrom P, Viitanen J, Juusela H, Rajala P, Korhonen H, Liukkonen T; FinnBladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002;42:167-174. stract&list_uids=15306104&query_hl=100&itool=pubmed_docsum 31. Oddens JR, van der Meijden A, Sylvester R. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? Eur Urol 2004;46:336-338. stract&list_uids=15306104&query_hl=102&itool=pubmed_docsum

32. Solsona E, Iborra I, Ricos JV, Monros JL, Casanova J, Dumont R. Effectiveness of a single immediate mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long-term followup. J Urol 1999;161:1120-1123. stract&list_uids=10081851&query_hl=107&itool=pubmed_docsum 33. Hinotsu S, Akaza H, Ohashi Y, Kotake T. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection: a combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function. Cancer 1999;86:1818-1826. stract&list_uids=10547556&query_hl=109&itool=pubmed_docsum 34. Sylvester RJ, van der Meijden, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a combined analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168:1964-1970. stract&list_uids=12394686&query_hl=114&itool=pubmed_docsum 35. Bohle A, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63:682-687. stract&list_uids=15072879&query_hl=125&itool=pubmed_docsum 36. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH, Bouffioux C, van der Meijden A, Parkmar MK, Bijnens L. A combined analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of TaT1 bladder cancer. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Part on Superficial Bladder Cancer. J Urol 1996; 156:1934-1941. stract&list_uids=8911360&query_hl=127&itool=pubmed_docsum 37. Bouffioux C, Kurth K, Bono A, Oosterlinck W, Kruger CB, De Pauw M, Sylvester R. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. J Urol 1995;153:934-941. stract&list_uids=7853578&query_hl=129&itool=pubmed_docsum 38. Nomata K, Noguchi M, Kanetake M, Tsuda N, Hayashi M, Yamashita S, Sakuragi T, Kusaba Y, Shindo K; Nagasaki Clinical Research Group for Bladder Cancer. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional bladder cancer: results of a randomised trial with epirubicin comparing short and long-term maintenance treatment. Cancer Chemother Pharmacol 2002;50:266-270.

stract&list_uids=12357299&query_hl=5&itool=pubmed_docsum 39. Koga G, Kuroiwa K, Yamaguchi A. Osada Y, Tsuneyoshi M, Naito S. A randomized controlled trial of short- term versus long-term prohylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2004;171:153-157. stract&list_uids=14665865&query_hl=8&itool=pubmed_docsum 40. Au JL, Baladament RA, Wientjes MG, Young DC, Warner JA, Venema PL, Pollifrone DL, Harbrecht JD, Chin JL, Lerner SP, Miles BJ; International Mitomycin C Consortium. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of an randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:597-604. stract&list_uids=11309436&query_hl=12&itool=pubmed_docsum 41. Kuroda M, Niijima T, Kotake T, Akaza H, Hinotsu S; 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group. Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer - The 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRG): a randomized trial of intravesical epirubicin at dose of 20mg/40ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40 ml. Eur Urol 2004;45:600-605. stract&list_uids=15082202&query_hl=14&itool=pubmed_docsum 42. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, Coles B, Kynaston H, Mason MD. Intravesical bacillus Calmette-Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in highrisk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int 2004;93:485-490. stract&list_uids=15008714&query_hl=5&itool=pubmed_docsum 43. Huncharek, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG immunotherapy on recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Am J Clin Oncol 2003;26:402-407. stract&list_uids=12902895&query_hl=18&itool=pubmed_docsum 44. Millan-Rodriguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, Vicente- Rodriguez J. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 2000;163:73-78. stract&list_uids=10604317&query_hl=20&itool=pubmed_docsum 45. Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169:90-95. stract&list_uids=12478111&query_hl=22&itool=pubmed_docsum

46. van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, Hoeltl W, Bono AV; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance bacillus Calmette-Guerin for Ta, T1 bladder tumors is not associated with increase toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol 2003;44:429-434. stract&list_uids=14499676&query_hl=24&itool=pubmed_docsum 47. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, Sarasody MF, Bohl RD, Grossman HB, Beck TM, Leimert JT, Crawford ED. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000;163:1124-1129. stract&list_uids=10737480&query_hl=26&itool=pubmed_docsum 48. Martinez-Pineiro JA, Flores N, Isorna S, Solsona E, Sebastian JL, Pertusa C, Rioja LA, Martinez-Pineiro L, Vela R, Camacho JE, Nogueira JL, Pereira I, Resel L, Muntanola P, Galvis F, Chesa N, de Torres JA, Carballido J, Bernuy C, Arribas S, Madero R; for CUETO (Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico). Longterm follow-up of a randomized prospective trial comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille Calmette-Guerin with a reduced dose of 27 mg in superficial bladder cancer. BJU Int 2002;89:671-680. stract&list_uids=11966623&query_hl=31&itool=pubmed_docsum 49. Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L, Solsona E, Rodriguez RH, Gomez JM, Martin MG, Molina JR, Collado AG, Flores N, Isorna S, Pertusa C, Rabadan M, Astobieta A, Camacho JE, Arribas S, Madero R; Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico (CUETO). Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette- Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol 2005;174:1242-1247. stract&list_uids=16145378&query_hl=3&itool=pubmed_docsum 50. Zlotta AR, van Vooren JP, Huygen K, Drowart A, Decok M, Pirson M, Jurion F, Palfliet K, Denis O, Simon J, Schulmann CC. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Eur Urol 2000;37:470-477. stract&list_uids=10765079&query_hl=32&itool=pubmed_docsum 51. Herr H, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol 2003; 169:1706-1708. stract&list_uids=12686813&query_hl=34&itool=pubmed_docsum 52. Oge O, Erdem E, Atsu N, Ahin A, Ozen H. Proposal for changes in cystoscopic follow-up of patients with low-grade pta bladder tumor. Eur Urol 2000;37:271-274.

stract&list_uids=10720851&query_hl=36&itool=pubmed_docsum 53. Holmäng S, Andius P, Hedelin H, Wester K, Busch C, Johansson SL. Stage progression in Ta papillary urothelial tumors: relationship to grade, immunohistochemical expression of tumor markers, mitotic frequency and DNA ploidy. J Urol 2001;165;1124-1128. stract&list_uids=11257652&query_hl=38&itool=pubmed_docsum 54. Fujii Y, Kawakami S, Koga F, Nemoto T, Kihara K. Long-term outcome of bladder papillary urothelial neoplasms of low malignant potential. BJU Int. 2003;92:559-562. stract&list_uids=14511033&query_hl=40&itool=pubmed_docsum 55. Leblanc B, Duclos AJ, Bénard F, Côté J, Valiquette L, Paquin JM, Mauffette F, Faucher R, Perreault JP. Long-term follow-up of initial Ta grade 1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1999;162;1946-1950. stract&list_uids=10569544&query_hl=42&itool=pubmed_docsum 56. Zieger K, Wolf H, Olsen PR, Hojgaard K. Long-term follow-up of non-invasive bladder tumours (stage Ta): recurrence and progression. BJU Int 2000;85:824-828. stract&list_uids=10792160&query_hl=47&itool=pubmed_docsum 57. Borhan A, Reeder JE, O Connell MJ, Wright KO, Wheeless LL, di Sant Agnese PA, McNally ML, Messing EM. Grade progression and regression in recurrent urothelial cancer. J Urol 2003;169:2106-2109. stract&list_uids=12771728&query_hl=49&itool=pubmed_docsum 58. Soloway M, Bruck DS, Kim SS. Expectant management of small recurrent, noninvasive papillary bladder tumours. J Urol 2003;170:438-441. stract&list_uids=12853794&query_hl=53&itool=pubmed_docsum