1 ANALEPTİK, ANTİTUSİF, EKSPEKTORAN (MUKOKİNETİK) ve MUKOLİTİK DROGLAR 1) ANALEPTİK DROGLAR Santral sinir sisteminin uyarılması inhibitör ve eksitatör etkiler arasındaki denge ile düzenlenir. İnhibitör sistemin baskılanması (disinhibisyon) veya eksitatör sistemin uyarılması ile hipereksitabilite ortaya çıkar. 1. Analeptikler (konvülsiyon yapıcı droglar); somatomotor işlevleri daha belirgin şekilde etkilerler (kafein, teofilin, niketamid gibi) 2. Psikostimülanlar; ruhsal durumları daha belirgin şekilde etkilerler (amfetaminler vb.) Analeptikler tedavi dozunda solunum merkezini uyarır, yüksek dozda santral sinir sisteminde yaygın uyarılma ve jeneralize konvülsiyonlara neden olurlar. Konvülsiyon oluşturan minimum dozları ve solunum merkezini uyaran dozları arasındaki orana göre küçükten büyüğe; striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, niketamid ve doksapram olmak üzere sıralanırlar. Striknin ve pikrotoksin analeptik olarak kullanılamazlar, pentilentetrazol ise kullanılabilir, fakat yeğlenmez. Solunum merkezinin hafif baskılandığı ilaç zehirlenmelerinde ve genel anesteziden sonra gerektiğinde solunumun yeterli düzeyde tutulması için parenteral yol ile (i.m veya i.v) kullanılırlar. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında, neden ventilasyon/perfüzyon dengesizliği ve aşırı kas yorgunluğu olduğundan yararlılıkları azdır. Farmakolojik Etkileri: 1) Solunum merkezini uyararak solunumun hızını ve derinliğini artırırlar. Solunum merkezi genel anestezikler, hipnotikler ve alkol gibi santral sinir sistemi depresanları ile baskılanmış ise yaptıkları uyarı daha belirgin olur. Baskılanma fazla ise etkinlikleri ortaya çıkmaz. 2) Vazomotor merkezi uyarırlar. Etkileri, merkezin fazla olmamak koşulu ile baskılandığı durumlarda belirgindir. Kalp-damar sistemi üzerindeki sempatik etkinliğin artması kan basıncını yükseltir. 3) Bulbusta kalp ile ilgili vagus çekirdeğini uyararak, bradikardi oluştururlar. Yüksek dozlarda sempatik uyarı baskın olur. 4) Yüksek dozda belirgin bulantı ve kusma yaparlar. Pentilentetrazol analeptik olarak ve epilepsi şüphe edilen olgularda epileptojenik odağı uyarmak içim EEG incelemelerinde kullanılır. Ağız yolu veya parenteral yol ile verilir.
2 Niketamid yenidoğanlarda solunum güçlüğüne karşı dil üstüne damlatılarak dilaltı uygulama ile veya yavaş olarak ven içine injeksiyon ile verilir. Doksapram en güvenilir analeptik drogdur. Solunum merkezini ve kemoreseptörleri uyarır. Etkisi kısa sürdüğünden ven içine infüzyon ile verilir. Uygulama sırasında kan basıncında yükselme, taşikardi, aritmi, öksürük, bulantı ve kusma gibi yan etkiler oluşabilir. Metilksantin türevi kafein ve teofilin analeptik etkinlik yanı sıra psikostimülan etki de gösterirler. Bu etkiler kafeinde daha belirgindir. Kafein yorgunluğa karşı dayancı güçlendirir, bedensel, zihinsel ve entelektüel performansı, dikkat ve çağrışım yeteneğini artırır. Kafein ve teofilin uykusuzluk, sinirlilik, bulantı ve kusma yapabilirler. Dolaşım sisteminde doğrudan ve adrenal medulladan katekolamin salıverilmesine yol açarak dolaylı etki gösterirler. Kalbi uyarır, oksijen tüketimini artırır, aritmi oluşturabilirler. Damarlarda genellikle genişleme yaparak periferik damar direncini düşürürken beyin damarlarını büzerler. Teofilin bronş düz kaslarını gevşetir, diyafragmanın kontraktilitesini (kasılma gücünü) artırır, diüretik etki gösterir. Teofilin ve kafein midede asid ve pepsin salgılanmasını artırırlar. Solunum merkezini uyarıcı olarak prematüre bebeklerde apneyi düzeltmek için kullanılırlar. Yenidoğanda yükleme dozları ile tedavi başlatılır, 24-48 saat sonra sürdürme dozlarına geçilir. Teofiline göre kafeinin etkinliği daha yüksek ve farmakokinetik özellikleri daha üstündür. 2) ANTİTUSİF DROGLAR Öksürük kesici droglar öksürüğün şiddet ve sıklığını azaltmak amacı ile kullanılırlar. Öksürük, solunum yollarında kimyasal veya mekanik uyaranlar ile başlayan, yabancı cisimlerin ve aşırı salgının atılmasını sağlayan koruyucu bir refleks mekanizmadır. Beyin sapında 4. ventrikülün tabanında öksürük ile ilgili uyarıları taşıyan sinir liflerinin sonlandığı nöron topluluklarından oluşan bir merkezin, öksürük merkezinin, varlığı kabul edilmektedir. Öksürük çeşitli nedenlere bağlı olarak ortaya çıkar. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü droglar solunum yolları mukozasında bradikinin birikimine yol açarak öksürüğe neden olurlar. Öksürük yararlı bir fizyolojik mekanizma olduğundan her zaman hemen ortadan kaldırılması gerekmez. Genel olarak hastanın istirahatını veya uykusunu bozan veya çevresini aşırı derecede rahatsız eden öksürüğün azaltılması veya ortadan kaldırılması gerekir. Etki mekanizmaları: Antitusif droglar öksürük merkezinde veya periferde solunum yollarında etki oluştururlar. Santral etki ile öksürük kesici etki gösteren drogların başında opioidler gelir.
3 Öksürük merkezindeki nöronlarda mü reseptörleri ve naloksonun antagonist etki gösteremediği " öksürük kesici " tipteki reseptörler bulunur. Kodein ve dekstrometorfan esas olarak öksürük kesici tipteki reseptörleri, morfin mü reseptörlerini uyararak öksürüğü keser. Bağımlılık yapma potansiyeli çok yüksek olan morfin öksürük kesici olarak kullanılmaz. Bazı opioidler kappa reseptörleri aracılığı ile öksürüğü azaltırlar. Serebral korteks ve subkortikal yolaklarda etki gösteren sedatif (sakinleştirici) droglar da öksürük kesici olarak kullanılırlar. Bronş mukozası tahrişinin bronşlarda refleks daralma yaptığı, bu durumun solunum yollarındaki öksürük reseptörlerinin uyarılmasına yol açarak öksürük refleksini uyardığı sanılmaktadır. Periferik etkili droglar arasında; bronş düz kasını gevşetenler (spazmolitikler), akciğer ve diğer periferik yerlerdeki öksürük refleksi ile ilgili afferent sinir uçlarının uyarılmasını engelleyen yerel anestezik droglar (örn. benzonatat, lidokain) ve afferent sinir yolağını etkileyerek öksürüğe yol açan taşikinin vb. maddelerin salıverilmesini azaltan droglar (örn. levodropropizin) bulunur. Opioidler en etkili öksürük kesici droglardır. Periferik etkilerinin de olduğu sanılmaktadır. Mukozayı kurutup, balgamı koyulaştırabilirler. Bu grupta bağımlılık yapabilen kodein, dionin, dihidrokodein, hidrokodon, oksikodon, folkodin ile bağımlılık yapmayan dekstrometorfan, noskapin, levopropoksifen bulunur. Kodein (metil morfin) doğal kaynağı afyon somunu olan bir morfin türevidir. Analjezik dozlarının altında öksürük kesici etki gösterir. Solunum merkezinde baskılanma yapan dozu morfininkine göre yüksektir. Karaciğerde o- ve N- demetilasyona uğrar, kısmen morfine dönüşür. Metabolitleri ve değişmemiş bölümü glukuronidleştikten sonra idrar ile atılır. Solunum yolları mukozasındaki bezlerin salgısını azaltarak mukozayı kurutur. Bu etki aşırı salgı oluşumunda yararlı, bronş daralmasında sakıncalıdır. Mukosilyer transportu baskılar. Bronşial astma ve amfizem olgularında balgamın atılmasını azaltarak onun ötesindeki infeksiyon ve atelektazi tehlikesini artırır. Mast hücrelerinden güçlü bir biçimde histamin salıverici etkisi vardır. Morfine göre fiziksel ve psişik bağımlılık yapıcı etkisi daha zayıf olmakla birlikte uzun süre kullanımından kaçınılır. Yan etkileri arasında sedasyon, konstipasyon (kabızlık) ve uyuşukluk bulunur. Dekstrometorfan sentez yolu ile elde edilen analjezik ve bağımlılık yapıcı etkisi olmayan opioid benzeri (opiyat) bir drogdur. Öksürük kesici etkisi kodeininkine eşittir (daha yüksek olduğu da öne sürülmektedir). Kodeine göre daha az konstipasyon yapar. Silyer aktiviteyi azaltmaz, mukozada kuruma yapmaz. Solunum merkezini daha az baskılar. Bağımlılık
4 yapıp yapmadığı tartışmalıdır. Uyuşukluk, bulantı, baş dönmesi yapar. Aşırı dozda acaip davranışa, toksik psikoza, neden olabilir. Difenhidramin, klorfeniramin gibi antihistaminikler sedasyon yaparak öksürük kesici etki gösterirler. Öksürük merkezini baskılayarak da etki oluşturdukları düşünülmektedir. Uyuklama ve antikolinerjik yan etkileri vardır. Oksolamin fosfat, karbetapentan spazmolitik ve bronş gevşetici etki ile erişkinlerde öksürüğü baskılarlar. Levopropoksifen, klofedianol periferik ve santral etki ile öksürüğü azaltırlar. 3) EKSPEKTORAN DROGLAR Solunum yolları, epitel hücrelerdeki goblet hücreleri tarafından salgılanan bir mukus tabakası ile nemli tutulur. Submukozal bezler de bir miktar mukus salgılar. Mukus mukoproteinler, mukopolisakkaridler, proteinler ve yağdan oluşan fibroz bir jeldir. Disülfür bağları ile polimerleşen glukoproteinler mukusa yapışkan özelliğini verirler. Mukus solunum havasını ısıtır, nemlendirir ve hava ile taşınan yabancı parçacıkları silyer hareket yardımı ile uzaklaştırır. Bir günde yaklaşık 100 ml mukus yapılır, patolojik durumlarda yapım çok fazlalaşabilir ve vizkosite artabilir. Ekspektoran droglar, ağız yolundan kullanılan, solunum yollarında birikmiş balgamı sulandırıp yapışkanlığını azaltarak, öksürük ile atılımını kolaylaştıran droglardır. Mukokinetik olarak da adlandırılırlar. Etki mekanizmalarına göre; (1) mide mukozasını tahriş ederek refleks olarak akciğerde solunum yolları mukoza bezlerinin salgısını dolaylı olarak artıranlar (örn. ipeka) ve (2) akciğerde mukoza bezleri tarafından lumene salgılanırken beraberlerinde su salgılanmasını da sağlayan doğrudan etkililer (örn. potasyum iyodür) olmak üzere sınıflandırılırlar. Ekspektoranlar ile tedavi sırasında günlük su alımını artırma balgamın daha sulu olmasında yararlıdır. İpeka aktif maddeleri emetin ve sefalin olan bitkisel bir drogdur. Düşük dozda dolaylı etki ile ekspektoran, yüksek dozda emetik etki gösterir. Mide üzerine etkisi ile bronşial bezlerde vagal uyarı yapar. Kalbe toksik etki riski nedeni ile 6 yaş altındaki çocuklara verilmez. Gaifenezin (gliseril gayakolat) sık kullanılan doğrudan etkili mukokinetiktir. Yüksek dozda bulantı, kusma, uyuşukluk yapabilir. On iki yaş altındaki çocuklara verilmesi önerilmez. Bromheksin klorür en güçlü ekspektorandır. Bronş salgısını artırır, vizkozitesini azaltır.
5 Ambroksol bromheksinin metabolitidir. Ekspektoran etkisi güçlüdür. Alveollerde surfaktan yapımını ve salgılanmasını uyarır. Erken doğum olasılığında doğumdan önce anneye verilerek bebekte akut solunum güçlüğü sendromunda koruyucu olarak kullanılır. Tuz ekspektoranlar, doğrudan etki gösteren sodyum iyodür, potasyum iyodür, amonyum asetat, amonyum klorür ve sodyum sitrattan oluşurlar. En sık potasyum iyodür kullanılır. Salgı yapan hücrelerde vizkositesi az bronşial salgı yapımını uyarırlar. İyodür tuzlatının hoşa gitmeyen metalik tadları vardır. Dış salgı bezlerini de uyardıklarından burun akıntısına, gözyaşına ve aşırı salya oluşmasına neden olabilirler. Midede tahriş yaptıklarından yemekten sonra alınmaları uygundur. Mental depresyon, sinirlilik, uykusuzluk yapabilirler. Uzun süre kullanılırlarsa tükrük bezlerinde şişmeye, ciltte döküntülere ve hipotiroidizme neden olurlar. Gebelerde ve tiroid gelişmesini bozdukları için çocuklarda kullanılmazlar. 4) MUKOLİTİKLER Proteolitik etki ile aşırı katılaşmış mukusun disülfür bağlarını kopararak vizkositesini azaltıp, su haline gelmesini sağlarlar. Mukus tıkaçlarının çözülmesini sağlarlar. Genellikle hastanelerde özel aletler yardımı ile kullanılırlar. Sıvılaşmış balgam pompa yardımı ile trakeadan emilir. Ağız yolundan kullanıldıklarında da akciğerlerde yüksek konsantrasyonlara erişerek etki gösterirler. Asetilsistein reaktif sülfidril grubu ile mukoprotein molekülündeki disülfür köprüsünü koparır. Nebulizöre konan çözeltisi solutularak (inhale ettirilerek) veya trakeaya yerleştirilerek kullanılır. Etkin bir mukolitiktir. Stomatit, bulantı, kusma, rinore ve bronkospazm yapar. Kötü, tiksindirici kokusu sakınca oluşturur. Karbosistein ve erdostein sistein türevleridir. Erişkin ve çocuklarda kullanılırlar. Kaynak: Tıbbi Farmakoloji, SO Kayaalp (ed.), 1. cilt, 13. baskı, Pelikan Yayıncılık, Ankara, 2012.