1 AKUT ROMATİZMAL ATEŞ Akut romatizmal ateş (ARA), A grubu beta hemolitik streptokoklarla oluşan üst solunum yolu infeksiyonundan sonra ortaya çıkan inflamatuvar bir hastalıktır. A grubu beta hemolitik streptokokların M 1,3,5,6,18,19,24 serotipleri sorumlu tutulmuştur. İnsidansı gelişmiş ülkelerde 0.5-3 / 100.000, gelişmekte olan ülkelerde ise 20-100 / 100.000 olarak bildirilmektedir. Sıklığı tedavi edilmemiş veya yetersiz tedavi edilmiş streptokoksik üst solunum yolu infeksiyonlarında %3, geçirilmiş romatizmal ateş varlığında %50'dir. Üst solunum yolları infeksiyonlarının yaygın olduğu kış ve ilkbahar aylarında hastalığın görülme sıklığı artar. Akut farenjitin uygun tedavisinin yapılmaması ve bakteri virulansı epidemiyolojide önemli rol oynar.hastalık 5-15 yaşlarında görülür, cinsiyet ve ırk ayrımı gözetmez ancak ailesel eğilim önemlidir. PATOGENEZ : Streptokok virulansı, duyarlı kişi ve doku hasarı patogenezde önemli rol oynar. (Şekil) Streptokok virulansı: Streptokokların hücre içi ürünleri; Hücre sitoplazması lipoproteinlerden oluşan üç tabakalı bir hücre duvarı ile çevrilidir. Hücre duvarı üç yapısal bileşenden oluşur. İlk bileşen peptidoglikan hücre duvarının sertliğinden sorumludur ve artrit gelişiminde önemli rol oynar. İkinci bileşen, polisakkarit veya grup spesifik karbohidratlardır ve kardit gelişiminden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Üçüncü bileşen ise M, R ve T proteinleridir. M proteininin miyokard hücreleri ile çapraz reaksiyonu gösterilmiştir. Streptokokların hücre dışı ürünleri; Streptolizin (hemolizin), pirojenik ekzotoksin ve streptokinazdır. Streptolizinlerin oksijen labil O ve oksijen stabil S olmak üzere iki alt grubu vardır ve streptokokların hemoliz etkisinden sorumludurlar. Pirojenik ekzotoksinler eritrojenik toksinler salgılarlar, deri döküntüleri ve kızıldan sorumludur. Başlıcaları Spe-A, -B, -C ve -F (mitojenik faktör) dir. Ekzotoksinler, süperantijen gibi hareket ederek; T lenfositlerin in-vitro proliferasyonunu (tümör nekrozis faktör-, interlökin-1, interlökin-6) ve nitrik oksit sentetaz gibi çeşitli sitokinlerin salınımını uyarırlar. Streptokinaz ise; fibrinolitik sistem, nikotinamid adenin dinükleotidaz, proteinaz, amilaz ve esterazın aktivasyonunu sağlar. İnfeksiyon sırasında hastada hücre dışı ürünlere karşı antikorlar gelişir. Streptokoksik antikor testleri, bu ürünlerin immünitesinden yararlanılarak, geçirilmiş streptokok infeksiyonunu saptamada kullanılır. Duyarlı kişi: ARA'lı hastaların lenfositlerinde spesifik B- hücre alloantijenleri tanımlanmış, hastaların %99'unda spesifik monoklonal antikorlar saptanmıştır. İnsan lökosit antijenleri (HLA) ile yapılan çalışmalarda HLA DR2 ve DR4 pozitif olan kişilerin hastalığa daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda ise; HLA DR3, DR7, B16; HLA A10, HLA B35 ve HLA A2, DR4 ile hastalık gelişimi arasında ilişki bildirilmiştir. Doku hasarı: A grubu beta hemolitik streptokok ve doku hasarı gelişimi arasında latent bir dönemin olması olayın immünolojik mekanizma ile geliştiğini
2 desteklemektedir. M proteini ile miyokard sarkolemması arasında çapraz reaksiyon gösterilmiştir. Streptokok infeksiyonuna karşı gelişen antikorların hastanın çeşitli dokuları ile çapraz reaksiyonlara girerek doku hasarı oluşturduğu düşünülmektedir. Grup A Streptokok Duyarlı kişi Romatojenik ajanlar Serotip M3, M18 Mukoid koloniler HLA DR 4.2.1.3.7 DRB1*16 allel Allotip D 8/17 Doku/Organ İnflamasyonu Eklemler Kalp Beyin Damar Bağ dokusu İmmün Reaksiyon Çapraz reaksiyon veren antikor ve/veya Hücresel immünite AKUT ROMATİZMAL ATEŞ Şekil. Akut romatizmal ateş patogenezini etkileyen faktörler (Ayoub EM. Acute rheumatic fever. In: Moss and Adams: Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents. Allen HD, Gutgesell HP, Clark EB, Driscoll DJ (eds). Philadelphia, Lipincott Williams Wilkins 2001: 1226-1241) PATOLOJİ: Akut romatizmal ateşte bağ dokusunda başlıca iki lezyon oluşur. Erken dönemde gelişen lezyon eksudatif, dejeneratif ve inflamatuvardır, kollajen liflerde parçalanma ve ödem oluşur. T lenfositler, makrofajlar, B lenfositler ve mast hücreleri tutulmuştur. Erken dönem lezyonları ARA'in geçici bulgularını oluşturur, iyileşme döneminde tümüyle kaybolur ve anti-inflamatuvar tedaviye iyi yanıt verir. Geç dönemde gelişen lezyon ise proliferatiftir ve ''Aschoff'' cisimcikleri (ortada damarsız fibrinoid bölge ve çevresinde rozet şeklinde polimorf nükleuslu ve bazofilik sitoplazmalı hücre infitrasyonu) nden oluşur. Geç dönem lezyonları aylarca ya da yıllarca sürer. Özellikle kalpte sekel bırakır. ARA'de miyokard tutulumu ile Aschoff cisimcikleri, endokard tutulumu ile valvüler lezyonlar, perikard tutulumu ile serofibrinöz perikardit oluşur.
3 KLİNİK BULGULAR: Eklemler, kalp, deri ve sinir sistemini tutulur. Latent dönem artritte 3 hafta, kardit ve kore (Sydenham chorea) de 3 ay kadar sürebilir. Tanıda modifiye Jones kriterleri kullanılır. MAJÖR KRİTERLER Kardit, poliartrit, kore, eritema marginatum ve deri altı nodülleridir. Kardit: % 50-75 oranında görülür. Erken dönemde mortaliteden, geç dönemde ise cerrahi düzeltmeye kadar giden kapak tutulumları ile morbiditeden sorumludur. Romatizmal kardit genellikle miyokardit, endokardit ve perikardit olmak üzere pankardit şeklindedir.pankardit bulguları taşikardi, üfürüm, frotman ve kalp yetmezliği bulgularıdır. Miyokardit ; Hastaların % 5-10'unda görülür ve genellikle kapak tutulumları ile birliktedir. Ateşsiz dönemde ve uykuda taşikardi, kalpte hızlı büyüme ve konjestif kalp yetersizliği bulguları vardır.geçici aritmiler ve kalp blokları görülebilir.endokardit ; Sıklıkla mitral (%90-95) ve aort kapağı (%20) tutulur, pulmoner ve triküspit kapak tutulumu seyrektir. Mitral kapak tutulumu kızlarda, aort kapağı tutulumu ise erkeklerde daha sıktır. Mitral yetmezlik geliştiğinde apikal, yüksek frekanslı, yumuşak, pansistolik bir üfürüm duyulur. Ağır mitral yetmezliğinde ''Carey Coombs'' adı verilen orta veya geç diyastolik üfürüm duyulabilir. Mitral darlığı ilerleyen yıllarda gelişebilir. Aort yetmezliği, geliştiğinde sol üçüncü interkostal aralıkta, yüksek frekanslı, erken diyastolik dekresendo bir üfürüm duyulur. Ağır aort yetmezliğinde Austin Flint adı verilen orta veya geç diyastolik üfürüm duyulabilir.perikardit ; Serofibrinöz perikardit, karditli hastaların % 5-10'unda görülür ve genellikle efüzyon hafif veya hiç yoktur. Tanıda, perikardiyal sürtünme sesi -frotman- patognomoniktir ve efüzyon varsa ekokardiyografi yardımcıdır. Romatizmal perikardit sekel bırakmaz. ARA ne kadar erken yaşta görülürse kardit olasılığı o kadar fazla ve karditin derecesi o kadar ağırdır. Poliartrit: Romatizmal artrit hastaların % 70'inde görülür, genellikle diz, dirsek, ayak ve el bilekleri eklemlerini tutar.eklemde ağrı, şişlik, kızarıklık ve sıcaklık vardır.artrit asimetrik ve gezicidir, hastaların çoğunda bir hafta içinde geriler ve anti-inflamatuvar tedaviye çok iyi yanıt verir. Tedavi verilmeyen olgularda eklem bulguları ortalama 1 2 hafta sonra kaybolur. Kore (Sydenham chorea, St. Vitus dansı, chorea minör) : Kore, hastaların % 15'inde görülen, özellikle bazal ganglionlar ve nukleus kaudatusun inflamasyonu sonucu gelişen santral sinir sistemi tutulumudur. Kızlarda ve adolesanlarda daha sık görülür. Latent periyod ortalama 3 aydır,kore geliştiğinde hastada inflamatuvar bir kanıt saptanmaz. Klinik olarak emosyonel dengesizlik, karekteristik istemsiz, uyumsuz, düzensiz, amaçsız ve sürekli koreoatetoik hareketler ve kaslarda koordinasyon bozukluğu görülür.korenin prognozu iyidir. Koreli hastaların %27'sinde romatizmal kalp hastalığı saptanmıştır.
4 Eritema marginatum: Hastaların % 5'inde görülür. Genellikle göğüs ve ekstremitelerin iç yüzlerinde görülen deriden hafif kabarık, ağrısız, kaşıntısız, kenarları belirgin, ortası soluk, bastırılınca solan lezyonlardır. İlaç reaksiyonu ve glomerülonefritte de bildirilmiştir. Deri altı nodülleri : Sıklığı % 5'den azdır Dirsek, diz ve ayak bileklerinin ekstansör yüzlerinde, hareketli, ağrısız, 0.5-2 cm çapında lezyonlardır. Romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozusda da bildirilmiştir. MİNÖR KRİTERLER Ateş, artralji, geçirilmiş akut romatizmal ateş veya romatizmal kalp hastalığı, akut faz reaktanlarında yükselme ve EKG'de PR süresinin uzamasıdır. Ateş. Erken dönemde hastaların % 53'ünde görülür. Artralji. Eklemde başka bir bulgu olmadan ağrı hissedilmesidir. Geçirilmiş ARA veya romatizmal kalp hastalığı öyküsü Akut faz reaktanlarında yükselme.( sedimantasyon, C-reaktif protein, lökositoz) Akut infeksiyonu gösteren laboratuvar testleri spesifik olmamakla birlikte önemlidir EKG'de PR süresinin uzaması (1. derece AV-blok) DESTEKLEYİCİ BULGULAR Geçirilmiş A grubu streptokok infeksiyonunu kanıtlayan destekleyici bulgular boğaz kültürü veya hızlı streptokok antijen testi pozitifliği ve streptokok antikor titrelerinde yükselme ile gösterilebilir.streptokokların hücre dışı ürünlerine karşı geliştirilmiş antikor testlerinden Anti-streptolizin O (ASO) en çok kullanılan ve bu konuda en geçerli test gibi görünmektedir. Akut dönemde ASO titreleri hastaların % 80'inde 1. haftada yükselmeye başlar, 1 ayda pik yapar ve 6. aydan sonra düşmeye başlar. Anti-deoksiribonükleaz B, ASO'ya eşit değerde bir testtir, ancak kullanımı daha azdır. Streptokokların hücre içi ürünlerine karşı geliştirilmiş tipe özgü antikor ve anti-a karbohidrat testleri son yıllarda kullanılmaya başlanmıştır..antikorların infeksiyondan bir ay sonra kanda arttığı ve genellikle iki yıl süre ile yüksek olduğu gösterilmiştir. Geliştirilmiş tüm antikor testleri yalnızca geçirilmiş streptokok farenjitini gösterir. TANI: Modifiye Jones kriterleri kullanılır. İki majör veya bir majör ve iki minör kriterin bulunması, ek olarak geçirilmiş A grubu streptokok kanıtının varlığı (geçirilmiş kızıl, streptokok antikor titrelerinde yükselme, boğaz kültürü veya hızlı streptokok antijen testi pozitifliği) tanıyı doğrulamakta yeterlidir. Ekokardiyografinin romatizmal kardit tanısında dinleme bulgusundan daha spesifik olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Doppler ekokardiyografi, subklinik veya hafif kardit tanısında yardımcıdır AYIRICI TANI: Sıklıkla jüvenil romatoid artrit(jra) ile karışır. JRA da geçirilmiş üst solunum yolu infeksiyonu öyküsü bulunmaz, genellikle eklemler simetrik olarak tutulur ve salisilat tedavisine yanıt iyi değildir.poststreptokoksik reaktif artrit, sistemik lupus eritematozus, mikst
5 konnektif doku hastalığı, septik artrit,serum hastalığı, akut lösemi, Kawasaki hastalığı, konjenital koreatetoz ayırıcı tanıda düşünülmelidir. TEDAVİ: Streptokok infeksiyonunun tedavisi, anti-inflamatuvar tedavi ve destek tedavisi uygulanır. PROFİLAKSİ: Primer profilaksi: Amaç; A grubu streptokok infeksiyonunun tanınması ve uygun tedavi ile ilk romatizmal ateş atağının önlenmesidir. Tek doz uzun etkili intramüsküler Benzathine penicillin G önerilir. Penisilin allerjisi olanlarda ise makrolidler, oral sefalosporinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler kullanılabilir. Sekonder profilaksi: - Amaç; ARA tekrarlarınının önlenmesidir..intramüsküler Benzathine penicillin G 3-4 haftada bir uygulanmalıdır.penisilin allerjisi olanlarda ise sulfadiazine ve eritromisin önerilir. Sekonder profilaksi kardit geçiren hastalarda yaşam boyu, izole artritde ise 21 yaşına kadar sürdürülmelidir.izole artritte son hastalık atağından sonra en az 5 yıl süre ile profilaksi uygulanmalıdır İnfektif endokardit profilaksisi: Romatizmal kapak hastalığı gelişen hastalara, infektif endokardit riskini önlemek için diş ve cerrahi girişimler öncesinde kısa süreli antibiyotik profilaksisi uygulanmalıdır PROGNOZ: Yaşın küçüklüğü ve karditin ağırlığı ile birlikte hastalığın tekrarlama olasılığı artar ve prognoz kötüdür. Düzenli profilaksi ile romatizmal kapak hastalıklarının %70-80 oranında azaldığı gösterilmiştir. İyi prognoz uygun profilaksiye bağlıdır.