1. Tıbbi farmasötik ürünün adı : 2. Kalitatif ve kantitatif terkibi : Bileşen Miktarı (mg/ml) Atosibana eşdeğer atosiban asetat 7.5 * Mannitol 50.0 Hidroklorik asit 1M Enjeksiyonluk su 1 flakon (0.9 ml) 6.75 mg atosiban içerir. y.m. y.m. 1 ml * Atosiban serbest bazın miktarı belirtilmiştir. Bulk madde aynı zamanda, su, asetik asit/asetat, etanol ve safsızlıklar içermektedir. 3. Farmasötik formu : 4. Klinik bilgiler 4.1. Terapötik Endikasyonu Tractocile, - En az 30 saniye süre ile, 4-30 dakika ya da daha fazla düzenli uterus kontraksiyonları olan, - Servikal açıklığın 1-3 cm (nulliparas için 0-3) ve etkinliği %50 ya da daha fazla olan, 18 yaş ya da daha büyük, gebelik süresi 24 ile 33 haftasını tamamlamış ve normal bir fetal kalp atım hızı olan gebelerde erken doğumun geciktirilmesinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve Kullanım Şekli Tractocile tedavisi, erken doğum tedavisinde tecrübeli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Tractocile IV olarak arka arkaya 3 aşamada uygulanır: 1. Tractocile 7.5 mg/ml ile uygulanan bir başlangıç bolus dozu (6.75 mg), 2. Hemen arkasından, 3 saat boyunca Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon için Enjeksiyon Konsantresi ile uygulanan bir sürekli yüksek doz infüzyonu Sayfa 1 / 8
(yükleme infüzyon 300 μg/dk), 3. Sonrasında 45 saate kadar, Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon için Enjeksiyon Konsantresinin düşük bir dozu (takip eden infüzyon 100 μg/dk) uygulanır. Tedavinin süresi 48 saati geçmemelidir. Tractocile tedavisinin tam kürü sırasında verilen toplam doz tercihen 330 mg atosiban asetatı geçmemelidir. Tractocile 7.5 mg/ml un başlangıç bolus enjeksiyonu kullanılarak yapılan IV tedavi, erken doğum teşhisinden sonra en kısa sürede başlatılmalıdır. Bir kez bolus enjekte edildikten sonra infüzyon ile devam edilmelidir. Tractocile tedavisi sırasında uterus kontraksiyonlarının devam etmesi durumunda, alternatif tedavi düşünülmelidir. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, doz ayarlamasının gerekliliğini gösteren hiçbir veri bulunmamaktadır. İnfüzyonun takip ettiği bolus enjeksiyonun tam pozolojisi, aşağıdaki tabloda gösterilmiştir: Basamak Rejim Enjeksiyon/ İnfüzyon Hızı Atosiban dozu 1 2 3 0.9 ml IV bolus 3 saat IV yükleme infüzyonu Takip eden intravenöz infüzyon Tedavi tekrarı 1 dakikadan fazla 24 ml/ saat 8 ml/ saat 6.75 mg 18 mg/ saat 6 mg/ saat Tractocile in gerekli olduğu tedavi tekrarı durumunda da Tractocile 7.5 mg/ml un bolus enjeksiyonu ile başlanmalı ve Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon için Enjeksiyon Konsantresi ile devam edilmelidir. 4.3. Kontrendikasyonlar Tractocile, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır: - Gebelik süresi 24 haftanın altında veya 33 haftanın üstünde ise, - Gebelik süresi 30 haftanın üstünde iken membranların prematüre yırtılması, - İntrauterin büyümenin yavaşlaması ve anormal fetal kalp hızı, - Derhal doğumu gerektiren antepartum uterus kanaması, - Doğumu gerektiren eklampsi ve ciddi pre-eklampsi, - Uterusta fetal ölüm, - Şüpheli intrauterin enfeksiyon, - Plasenta praevia, - Abruptio plasenta, - Gebeliğin sürdürülmesinin tehlikeli olduğu anne veya fetusun diğer Sayfa 2 / 8
durumları, - Aktif madde veya bileşenlerden herhangi birine olan aşırı duyarlılık. 4.4. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri Membranların prematüre yırtılmasının dışlanamadığı hastalarda Tractocile kullanıldığında, doğumun geciktirilmesinin yararları, koryoamniyonitisin potansiyel riskine karşı değerlendirilmelidir. Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, Tractocile tedavisi ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tractocile, anormal plasental yeri olan hastalarda kullanılmamıştır. Tedavi edilen hasta sayısının az olmasından dolayı, çoğul gebeliklerde ya da gebelik süresi 24 ile 27 hafta arasında olanlarda Tractocile in kullanımı ile ilgili sınırlı klinik tecrübe bulunmaktadır. Bu sebepten dolayı, bu alt gruplarda Tractocile in yararı kesin değildir. Tractocile ile tedavi tekrarı mümkündür fakat 3 tedavi tekrarına kadar çoğul tedavi tekrarları ile ilgili sınırlı klinik tecrübe mevcuttur. İntrauterin büyümenin yavaşlaması durumunda, Tractocile uygulamasının başlanması veya devam ettirilmesi kararı, fetal olgunluğun değerlendirilmesine bağlıdır. Tractocile uygulaması sırasında, devam eden uterus kontraksiyonları durumunda uterus kontraksiyonu ve fetal kalp hızının izlenmesi dikkate alınmalıdır. Bir oksitosin antagonisti olarak, atosiban teorik olarak uterus gevşemesini ve postpartum kanamayı kolaylaştırır, bu sebepten dolayı, doğum sonrası kan kaybı izlenmelidir. Bununla beraber, klinik çalışmalar sırasında, yetersiz uterus kontraksiyonu post partum gözlenmemiştir. 4.5. Diğer İlaçlarla Etkileşim ve Diğer Etkileşim Türleri Etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Tractocile, sadece gebelik süresi 24-33 hafta iken erken doğum teşhis edilen durumlarda kullanılmalıdır. Tractocile klinik çalışmalarında, laktasyon üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir. Az miktarda atosibanın, plazmadan süte geçtiği gösterilmiştir. Embriyotoksisite çalışmalarında, atosibanın hiçbir toksik etkisi gözlenmemiştir. 4.7. Araç ve Makina Kullanmaya Etkisi Yok. Sayfa 3 / 8
4.8. İstenmeyen Etkiler Klinik çalışmalarda Tractocile kullanımı sırasında, anne için söz konusu olan atosibanın muhtemel istenmeyen etkileri belirlenmiştir. Belirlenen istenmeyen etkiler genellikle hafif şiddettedir. Tractocile ile tedavi edilen hastaların toplam %48 inde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Yeni doğan için, klinik çalışmalarda atosibanın herhangi bir spesifik istenmeyen etkisi gözlenmemiştir. Advers etkiler, normal varyasyon aralığındadır ve hem plasebo hem de beta-mimetik grup etkileriyle kıyaslanabilir. Kadınlardaki istenmeyen etkiler aşağıdaki gibidir: En sık görülen yan etkiler (> %10) Sık görülen yan etkiler (%1-10) 4.9. Doz Aşımı Bulantı Santral ve periferal sinir sistem bozuklukları: Başağrısı, başdönmesi Genel bozukluklar: Sıcak basması Gastrointestinal bozukluklar : Kusma Kardiyovasküler bozukluklar: Taşıkardi, hipotansiyon Uygulama alanı bozuklukları: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu Metabolik ve beslenme bozuklukları: Hiperglisemi Birkaç doz aşımı vakası rapor edilmiştir, spesifik belirti veya semptom gözlenmeksizin oluşmuşlardır. Doz aşımı durumunda bilinen spesifik bir tedavi yolu bulunmamaktadır. 5. Farmakolojik Özellikler: 5.1. Farmakodinamik özellikler Tractocile, reseptör düzeyinde human oksitosinin kompetitif antagonisti bir sentetik peptid ([Mpa 1, D-Tyr (Et) 2, Thr 4, Orn 8 ]-oksitosin) olan atosiban (INN) içerir. Sıçanlarda ve kobaylarda, atosibanın oksitosin reseptörlerine bağlanarak kontraksiyonların frekansını ve uterus kas yapısının tonüsünü azaltıp, uterus kontraksiyonlarının baskılanmasına neden olduğu gösterilmiştir. Atosiban aynı zamanda, vazopressin reseptörüne bağlanarak vazopressinin etkisini inhibe eder. İnsanlarda erken doğumda, önerilen dozda atosiban, uterus kontraksiyonlarını antagonize eder ve uterus hareketsizliğini indükler. Atosibanı takiben uterusda gevşemenin başlaması hızlıdır, uterus kontraksiyonları 10 dakika içerisinde, 12 saat için stabil uterus hareketsizliğini ( 4 kontraksiyon/ saat) elde etmek için önemli şekilde azalır. Sayfa 4 / 8
Faz III klinik çalışmalarına 23-33 haftalık gebelik döneminde erken doğum teşhis edilen ve randomize olarak Tractocile veya -agonist (doz-titrasyonlu) alan 742 kadından elde edilen veriler dahil edilmiştir. Primer sonlanım noktası: Primer etkinlik sonucu, doğum yapmadan kalan ve tedavinin başlangıcından 7 gün içinde alternatif tokoliz gerekmeyen kadınların oranıdır. Veriler, -agonist ve atosiban ile tedavi edilen kadınların (p=0.0004) sırasıyla %59.6 (n=201) ve %47.7 (n=163) sinin doğum yapmadıkları ve tedavinin başlangıcından 7 gün içinde alternatif tokolize gerek duyulmadığını göstermektedir. Faz III çalışmalarındaki tedavi başarısızlığının çoğu zayıf tolerabiliteye bağlıdır. Yetersiz etkinliğin neden olduğu tedavi başarısızlıkları (p=0.0003) atosibanda (n=48, %14.2) -agonist (n=20, %5.8) ile tedavi edilen kadınlara göre daha sıktır. Faz III çalışmalarında doğum yapmadan kalan ve tedavinin başlangıcından 7 gün içinde alternatif tokolize gerek duyulmaması ihtimali, atosiban ve beta-mimetiklerle tedavi edilen 24-28 haftalık gebelik süresini tamamlamış kadınlardakine benzerdir. Bununla beraber, bu bulgu, çok ufak bir modele dayanmaktadır (n=129 hasta). Sekonder sonlanım noktası: Sekonder etkinlik parametreleri, tedavinin başlangıcından 48 saat içinde doğum yapmadan kalan kadınların oranını içermektedir. Bu parametreye bağlı olarak atosiban ve beta-mimetik gruplar arasında hiçbir fark bulunmamaktadır. Doğumda ortalama (SD) gebelik süresi, 2 grupta aynı bulunmuştur: atosiban ve -agonist gruplar için sırasıyla (p=0.37) 35.6 (3.9) ve 35.3 (4.2) dir. Yenidoğan yoğun bakım ünitesine kabul, kalış süresi ve ventilasyon tedavisi süresi kadar, her iki tedavi grubu için de benzerdir (yaklaşık %30). Atosiban grubunda ortalama (SD) doğum ağırlığı 2491 (813) g ve -agonist grubunda 2461 (831) g dır (p=0.58). Görünüşe göre, atosiban ve -agonist grubunda fetal ve maternal sonuçlar farklı değildir fakat klinik çalışmalar, muhtemel bir farklılığı ortaya çıkaracak kadar güçlü değildir. Faz III çalışmalarında Tractocile tedavisi alan 361 kadından 73 ünde en az 1 kere tedavi tekrarı yapılmıştır. 8 tanesine en az 2 kere, 2 tanesine de 3 kere tedavi tekrarı yapılmıştır. 5.2. Farmakokinetik özellikler Tractocile infüzyonu (12 saatten fazla süre ile 10-300 g/dk) alan sağlıklı gebe olmayan kişilerde, infüzyonun (ortalama 442 73 ng/ml, aralık 298-533 ng/ml) başlangıcını takip eden 1 saat içinde sabit plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İnfüzyonun tamamlanmasını takiben, plazma konsantrasyonu başlangıç (t =0.21 0.01 saat) ve terminal (t =1.7 0.3 saat) yarı ömrü ile hızla azalmıştır. Ortalama klirens değeri 41.8 8.2 l/h dır. Dağılma hacminin ortalama değeri Sayfa 5 / 8
18.3 6.8 l dir. Hamile kadınlarda, atosibanın plazma protein bağlaması %46-48 dir. Maternal ve fetal kompartmanlardaki serbest fraksiyonun büyük oranda değişip değişmediği bilinmemektedir. Atosiban, kırmızı kan hücrelerine bölünmez. Atosiban, plasentayı geçer. Sağlıklı gebe kadınlarda 300 g/ dk lık bir infüzyonu takiben, fetal/maternal atosiban konsantrasyon oranı 0.12 dir. İnsanlarda idrar ve plazmada 2 metabolit belirlenmiştir. Plazmada, ana metabolitin M1 (des-(orn 8, Gly-NH 2 9 )-[Mpa1, D-Tyr (Et) 2, Thr 4 ]-oksitosin), atosiban konsantrasyonlarına oranı 2.saat ve infüzyonun sonunda sırasıyla 1.4 ve 2.8 dir. M1 in dokularda birikip birikmediği henüz bilinmemektedir. Atosiban, idrarda az miktarda bulunur, ürner konsantrasyonu M1 e göre yaklaşık 50 kat daha azdır. Dışkı ile elimine olan atosiban oranı bilinmemektedir. Ana metabolit M1, görünüşe göre oksitosin tarafından indüklenen uterus kontraksiyonlarını in vitro olarak inhibe etmede ana bileşik kadar potenttir. Metabolit M1, süt ile atılır (4.6. Gebelik ve Laktasyonda kullanım bölümüne bakınız). Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, Tractocile tedavisi ile ilgili hiçbir tecrübe mevcut değildir. Atosibanın, insanlarda hepatik sitokrom P 450 izoformlarını inhibe edip etmediği bilinmemektedir. 5.3. Klinik öncesi emniyet verileri İnsan terapötik dozunun yaklaşık 10 kat daha fazla dozlarda yapılan 2 haftalık intravenöz toksiste çalışmaları sırasında (sıçanlarda ve köpeklerde) ve sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 3 aylık toksisite çalışmaları sırasında (20 mg/kg/gün s.c. a kadar) hiçbir sistemik toksik etki gözlenmemiştir. Hiçbir yan etki oluşturmayan en yüksek atosiban subkutan dozu, terapötik insan dozunun yaklaşık 2 mislidir. Üreme toksisite çalışmalarında, anne veya bebeklerde hiçbir etki gözlenmemiştir. Sıçan fetusunun maruziyeti, kadınlarda intravenöz infüzyon sırasında insan fetusu tarafından alınandan yaklaşık 4 kat daha fazladır. Hayvan çalışmalarında beklendiği gibi, oksitosinin inhibisyon etkisinden kaynaklanan laktasyon inhibisyonu gözlenmiştir. in vitro ve in vivo testlerde atosibanın onkojenik veya mutajenik etkisi gözlenmemiştir. 6. Farmasötik bilgiler: 6.1. Yardımcı maddelerin kalitatif ve kantitatif miktarı Bileşenler Miktarı (mg/ml) Mannitol 50.0 Sayfa 6 / 8
Hidroklorik asit 1M Enjeksiyonluk su 6.2. Üretimdeki temel proseslerin tanımı y.m. y.m. 1 ml - Ekipman, flakon ve tıpaların hazırlanması ve sterilizasyonu - Atosiban solüsyonunun hazırlanması - Steril filtrasyon - Dolum ve kapama - Ambalajlama 6.3. Bitmiş ürün spesifikasyonları Ana ruhsat dosyasında detaylı olarak sunulmaktadır. 6.4. Geçimsizlik Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından dolayı, bu ürün diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. 6.5. Raf ömrü, rekonstitüsyon ve/ veya ilk açılıştan sonraki saklama şartları ve süresi Raf ömrü: 36 ay Flakon açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. 6.6. Özel muhafaza şartları 2-8 C de buzdolabında saklanır. Flakon açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. 6.7. Ambalajın türü ve yapısı 1 Adet Enjeksiyon için Solüsyon flakonu 0.9 ml. Gri silikonize bromo-butil kauçuk tıpa, tip 1 ve polipropilen ve aluminyum kapak ile kapatılmış renksiz, saydam borosilikat (tip 1) cam flakon. 6.8. Kullanma talimatı Flakonlar, uygulamadan önce partikül madde içerip içermediğine ve renginin bozulup bozulmadığına dair kontrol edilmelidir. İntravenöz infüzyon solüsyonunun hazırlanması: Tractocile 7.5 mg/ml un 0.9 ml si çekilip bir dakika Sayfa 7 / 8
içinde I.V. bolus enjeksiyon olarak yeterli tıbbi gözetim altında bir obstetrik birimde uygulanır. Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından dolayı bu ilaç diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. 6.9. Piyasada Mevcut Diğer Farmasötik Dozaj Şekilleri Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon Solüsyonu için Konsantre, 5ml. 7. Reçeteli - Reçetesiz satış şekli : Reçete ile satılır. 8. Ruhsat sahibinin adı, adresi, tel-fax no.: FERRING İlaç Sanayi ve Ticaret Ltd. Şti. Büyükdere Cad. Nurol Plaza No: 71 A Blok Kat: 13 Maslak, İstanbul 9. Ruhsat tarih-no. : 24.05.2006 ve 120/7 10. Üretici adı-adresi, tel-fax no. : (Serilerin Serbest Bırakılmasından Sorumlu Ferring GmbH Kiel, Almanya Üretici) Sayfa 8 / 8