Primer İmmun Yetmezlikleri Hakkında Bilgilendirmeler Güncelleme: 10/2010 Hiper- IgE Sendromlu (HIES) Hastalar İçin Bilgilendirme 1. HIES nedir? 2. Bu hastalığa hangi sıklıkta rastlanır? 3. Bu hastalığın sebepleri nelerdir? 4. Bu irsi bir hastalık mıdır? 5. Bu hastalık nasıl tespit edilir? 6. Bu hastalığın hangi tedavi imkanları mevcuttur? 7. Uzun süreli gelişme beklentisi (prognoz) nasıldır? 8. Aşı yapılabilir mi? 9. Çocuk anaokuluna/okula gidebilir mi? 10. Bu hastalığın iyileşmesi mümkün müdür?
1 HIES nedir? Hiper IgE sendromu (HIES) doğuştan gelen kronik bir hastalıktır ve özellikle savunma sisteminin hatalı yönlendirilmesine bağlıdır. Klasik hiper IgE sendromu bir multi sistem hastalığıdır, yani vücudun birçok yapısı eş zamanlı olarak bu hastalıktan muzdariptir. Bu hastalığın en önemli semptomları, diğer bir tabirle hastalık belirtileri ciltte ve vücudun yumuşak bölgelerinde tekrar beliren apseler, akciğer iltihapları ve egzamalı bir cilt hastalığıdır. Apseler genellikle ciltte yerleşmiş şekilde görülürler. Apseler kızarıklık, aşırı ısınma ve ağrı gibi apse hallerinde sıkça görülen belirtiler şeklinde veya bu belirtiler görülmeksizin de ortaya çıkabilirler. Akciğer iltihaplarında çoğu hallerde arızanın iyileşme eğilimi görülür ve buna eş olarak tipik Pnömatosel (kistik boş alanlar) oluşur. Alerjik asmatik bir akciğer hastalığı da oluşabilir, ama bu tipik sayılmaz. Egzama kurudur ve çoğu zaman kaşıntı yapar, ama atopik bir egzamanın tipik dağılımını göstermez. Cilt semptomları çoğu zaman çocuk henüz emzirme devresindeyken belirir. Bu esas semptomların yanısıra klasik HIES hastalığında bağ dokuda bir bozukluk görülür. Burada yüz hatları kabalaşır, süt dişlerinde düşme olmaz (kalan diğer dişlerin normal gelişmesi yanısıra), eklemler normalindan fazla bükülebilir, Skolioz oluşabilir ve kemiklerde normalden fazla kırılma görülebilir. Sıkça hallerde tırnakların altında kronik mantar enfeksiyonları da buna dahildir. Klasik HIES hastalığının yanısıra bugün için diğer bir hastalık daha hiper IgE sendromu olarak sınıflandırılmaktadır (otosomal resesif form, DOCK-8 arızası), ama bu hastalığın seyri, klinik tablosu, prognozu ve terapisi HIES hastalığından önemli boyutta değişik bir şekil arz etmektedir. DOCK-8 eksikliği olan hastalarda hastalık daha şiddetli seyreder; buna ek olarak virüslere ve mantarlara karşı bir enfeksiyon yatkınlığı durumu mevcuttur (örneğin herpes yani uçuk enfeksiyonları çok sık ve şiddetli bir görünüm arz eder, siğil, et beni gibi büyükçe et parçacıkları oluşur, ayrıca sümüksel dokularda Candida, yani kandidiyatis denilen bir mantar türünden enfeksiyonlar oluşabilir). Bunların yanısıra sıkça hallerde solunum yollarında alerji ve gıda hazımsızlıkları belirir. Öte yandan bağ doku anormallikleri böyle hastalarda görülmemektedir. Hastaların kanında yükselen düzeyde
immun globulin E tespit edilmesine bağlı olarak bu hastalığa IgE sendromu ismi verilmiştir. İmmun globulin E (IgE) bir antikordur. Antikorlar enfeksiyonlarla mücadelede önemli bir rol oynarlar. IgE için parazit ve kurtların yol açtığı enfeksiyonlarla mücadele söz konusudur. Öte yandan IgE alerjik reaksiyonların oluşmasında da önemli bir rol oynamaktadır. Buna bağlı olarak alerji hastalarında çoğu hallerde belirgin ölçüde normalden yüksek IgE düzeyi olduğu belirlenmiştir. Hiper IgE sendromunda saptanan yüksek IgE düzeyleri alerjik hastalıklara veya parazit enfeksiyonlarına bağlı değildir. Yüksek IgE düzeyinin sebebi, IgE oluşturan kan hücrelerinin genetik sebepli yanlış yönlendirilmesidir. Bu yanlış yönlendirme neticesinde aşırı derecede IgE üretilir (hiper = aşırı). Ama sadece IgE düzeyinin yükselmesi, tek başına hastalığa sebep olan bir etkiye sahip değildir. 2 Bu hastalığa hangi sıklıkta rastlanır? HIES hiper IgE sendromu ender rastlanan bir hastalıktır. Almanya da takriben 100.000 kişide 1 defa rastlanır. 3 Bu hastalığın sebepleri nelerdir? Hastalığın bilinen dış etkenleri mevcut değildir. Yanlış beslenme, enfeksiyonlar, aşılar, ilaçlar ve diğer dış faktörler HIES hastalığının oluşmasına kesinlikle katkıda bulunmamaktadır. HIES genetik bir hastalıktır. Vücudun protein üretiminden sorumlu yapı planında yani genlerinden birinde bir arıza vardır ve bu arıza sebebiyle protein gereken şekilde veya gereken düzeyde yapılamamakta veya hiç oluşturulamamaktadır. Hiper IgE sendromunda çeşitli genler bu durumla bağlantılı olabilir. Bundan dolayı aslında tam olarak tek bir hastalıktan değil de, çeşitli HIES hastalıkları olduğundan bahsetmek gerekir. Bu hastalığın seyri de değişik olmaktadır. Neden değişik kalıtsal aktarım yolları mevcuttur sorusunun cevabı, çeşitli genlerin ve HIES hastalık türlerinin mevcut olmasıdır, diye cevaplanabilir. Hiper IgE sendromunda değişiklik
arz eden genler özellikle savunma hücrelerinin yönlendirilmesinden sorumlu olanlardır. Bunlardan klasik tip, yani klasik hiper IgE sendromu, hastalıkların takriben %70 i için söz konusudur. Bu hastalık tipi STAT-3 diye adlandırılan bir genin mutasyonu sonucunda oluşur. STAT-3 geni diğer ödevlerinin yanısıra ciltte ve akciğerde savunma maddelerinin oluşturulmasından sorumludur. STAT- 3 geni ayrıca kan hücrelerinin iltihap yerine nakledilmesinden de sorumludur ve iltihap reaksiyonunun normal seyretmesi konusunda yetkilidir. STAT- 3 geni ayrıca bağ dokusu gelişiminde de bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla STAT-3 geninin yapı planındaki bozuklukları örneğin akciğer iltihabı durumunda uygun bir savunma ve iltihap reaksiyonu oluşturmaksızın hastalığın şiddetli seyretmesine sebep olmaktadır. STAT-3 yapı planındaki hatalar sebebiyle bağ dokusu hasarı durumunda iyileşme zor gerçekleşmektedir. Bu arada DOCK-8 diye isimlendirilen, immun arızasına neden olan ve belirgin yüksek düzeyde IgE oluşturulmasına sebep olan diğer bir gen daha keşfedilmiştir. Bu gen hatasının oluşturduğu hastalığa şimdilik otosomal resesif hiper IgE sendromu ismi verilmiştir. Ama bu hastalık kliniksel tablosu, hastalık seyri, prognoz ve terapisi konularında klasik Hiper IgE sendromundan belirgin ölçüde değişik bir görünüm arz etmektedir. 4 Bu irsi bir hastalık mıdır? Bu soruya hem evet hem hayır diye cevap vermek mümkündür. Yukarıda da belirtildiği gibi değişik HIES hiper IgE sendromu hastalıkları mevcuttur. Hastalığın bazı variasyonları kalıtım yoluyla yani irsi olarak aktarılabilir. Öte yandan bazı variasyonları, diğer bir tabirle hastalığın ortaya çıkma şekilleri, sadece kısmen de belirebilmektedir, yani ailede sadece tek bir kişide hastalık görülebilmektedir. İrsi bir hastalığın mevcudiyeti demek, hastanın annesinden ve/veya babasından hatalı geni kalıtsal yoldan almış olması demektir. Her insanda her genin birisi anneden birisi de babadan gelen iki parçası mevcuttur. Kalıtsal hastalıkların çoğunda her iki genin de yani gen parçalarının hatalı olması gerekir. Çünkü sağlıklı bir tek gen genel olarak yeterli düzeyde sağlıklı protein üretebilme kabiliyetine sahiptir. STAT-3 arızası sebebiyle oluşan HIES hastalığında, hastalığın baş gösterebilmesi için tek bir hatalı
gen yeterlidir. Bu şu anlama gelir: Anne veya babadan biri hasta ise, çocuklarında hasta olma olasılığı %50 oranındadır. Bu hastalık otosomal dominant kalıtsal bir hastalıktır. Öte yandan STAT-3 arızası sıkça hallerde kendiliğinden de belirebilmektedir. Bunun yanısıra HIES hastalığının otosomal resesif formları da mevcuttur (örneğin DOCK-8 arızası). Bu variasyonda hastalığın belirebilmesi için her iki genin hatalı yani arızalı olması gereklidir. Hastalığın klinik seyri biraz değişik bir görünüm arz eder. Çoğu hallerde bağ dokusu bozukluğu belirtileri görülmemektedir, ama buna karşın virüs ve mantar enfeksiyonlarına karşı bir yatkınlık ve belirgin ölçüde allerji yatkınlığı durumu söz konusudur. DOCK-8 arızasında IgE düzeyi her zaman yüksek düzeyde değildir. 5 Bu hastalık nasıl tespit edilir? Şimdilik klasik HIES hiper IgE sendromu hastalığını kanıtlayabilmek için basit bir kan testi mevcut değildir. Bu nedenle burada önemli olan, özenli bir bedensel muayene ve etraflı bir anemnez yani hastalık geçmişi tespiti yapılmasıdır. Ayrıca çok sayıda kan tahlili gerekir. Bu tahliller yardımıyla yüksek düzeyde IgE bulunup bulunmadığına bakılır ve ayrıca Eosinophili durumu mevcudiyeti incelenir (alyuvarların özel bir şekli). Bu iki belirti ağır atopik egzama ve/ veya bronşiyal astım hastalarında da görüldüğünden, klasik HIES ile cildin ve akciğerin de dahil olduğu çocuk yaşta görülen bazı şiddetli alerjik hastalıklardan ayırdetmek bazen kolay olmayabilir. HIES hastalığının karekteristik semptomlarının bir çoğu hastalığın seyrine bağlı olarak ilerleyen yaşlarda gelişmektedir. İşte bu gerçekten dolayı çoğu hallerde bir hastayı ancak uzun bir süre izledikten sonra doğru bir diyagnoza ulaşmak mümkündür. Diyagnoza ulaşmak için yardımcı unsur olarak özel bir HIES-Score geliştirilmiştir. Bu skor bir semptom tablosundan ibarettir. Bu tablo üzerine HIES hastalığına özgü tipik bulgular kaydedilir ve bunlar değerlendirilerek bir sonuca ulaşılması amaçlanır. Kliniksel bir diyagnoza ulaşabilmek için (yani genetik kanıtlanmamış bir diyagnoza ulaşılması için) belirli bir puan sayısına erişilmesi gerekir. İmmünolojik belirgin olarak hafızalı B hücrelerinin azlığı ve Th17 hücre
sayısının düşüklüğü kanıtlanır. Bu bulgular spesifik değildir, yani birçok diğer hastalıklarda da görülebilirler. Bunun ötesinde STAT-3 geninde değişiklik olup olmadığını saptamak için genetik bir inceleme yapılabilir. Böyle değişikliklerin bulunduğu anlaşılırsa, artık diyagnoz genetik olarak da kanıtlanmış sayılır. Öte yandan değişiklikler görülmezse, HIES hastalığının mevcut olmadığı anlamına gelmez. HIES hastalığının otosomal resesif şeklinin mevcut olduğu şüphesi söz konusu ise, çoğu hallerde bazı lenfositlerin eksikliği dikkati çeker. Burada hastalığın kanıtlanması için DOCK-8 geni incelenebilir. 6 Bu hastalığın hangi tedavi imkanları mevcuttur? Klasik HIES hiper IgE sendromu hastalığının tedavisi birinci ölçüde profilaks uygulanmasıyla, diğer bir tabirle ihtiyati önlem alınmasıyla ve beliren semptomların terapisiyle gerçekleşir. Hastalık sebebini tedavi etmek şimdilik mümkün değildir. Hastalık sayısını mümkün mertebe düşük düzeyde tutabilmek amacıyla profilaks uygulanması denenmektedir. Profilaks terimi, hastalığa karşı ihtiyati önlem alma anlamına gelmektedir. Burada profilaks, cilt ve solunum yollarında tekrar beliren enfeksiyonlara karşı antibiyotik kullanmak şeklinde gerçekleşir. Bazı hallerde bu profilaks yeterli olmamaktadır. Bu durumlarda antikor infüzyonu vererek terapi uygulanması denenebilir. Cildin görünümünü iyileştirebilmek amacıyla lokal yani yerel tedavi imkanlarından faydalanılır. Lokal tedavi seçenekleri olarak örneğin antimikotik (mantar büyümesini etkileyen) kremler, yağlayan ve icabında kortizon içeren veya antibiyotik içeren merhemler bulunmaktadır. Bazı hallerde mantar enfeksiyonlarına karşı profilaks uygulaması gerekli olabilir. Enfeksiyonlar belirirse tamamen iyileşmeleri için yoğun tedavi edilmeleri gerekir. Bu arada şu hususun bilinmesi gerekmektedir: Kısıtlı iltihap reaksiyonu sebebiyle bir akciğer iltihabı durumunda veya bir apse bulunması halinde hastalık ciddi boyutta olsa bile hastanın şikayetleri pek az olabilir. Bu sebepten dolayı ateşe yol açan her hastalık ciddiye alınmalıdır. Kısıtlı immun sistemi sebebiyle tedavi çoğu hallerde sağlıklı hastalarda olduğundan daha uzun sürer. Bazı hallerde apsenin ameliyatla yarılması gerekebilir ve hatta akciğer ameliyatı yapılmasından kaçınmak
mümkün olmayabilir. DOCK-8 arızası halinde ciddi bir immun arızası var demektir. Bu hastalığa sahip insanlarda beliren enfeksiyonlar ve bazen görülen damar iltihapları (vaskulit rahatsızlığı) hayati tehlike arz edecek şekilde seyredebilir. Bu nedenle bu tür bir hastalıkta kemik iliği nakli konusunun bir seçenek olarak incelenmesi gerekir. Bu tür bir tedavinin uygulanması bir yandan hastalığın bireysel olarak seyrine, öte yandan uygun bir kemik iliği bağışçısının bulunmasına bağlıdır. Bu konudaki karar, bu ender hastalığın tedavisinde tecrübe sahibi özel bir terapi merkezinde verilmelidir. 7 Uzun süreli gelişme beklentisi (prognoz) nasıldır? Klasik HIES hiper IgE sendromu hastalığında hastalığın uzun süreli gelişme beklentisi yani prognozu iyi sayılır. Uzun süreli olarak özellikle tekrar beliren enfeksiyonlar sebebiyle kronik akciğer hastalıkları sorun yaratmaktadır. Bu yüzden kısa aralıklarla akciğerlerin tekrar tekrar muayenesi gerekir. Bu kapsamda düzenli aralıklarla akciğerlerin fonksiyonları muayene edilmelidir. Buna ek olarak akciğer röntgen filmlerinin çekilmesi ve ayrıca bilgisayarlı tomografi yaptırılması gerekir. Bilgisayar tomografisi yardımıyla küçük lekeler ve yaralar, dokulardaki genişlemeler veya kistik boşluklar görülebilir. Erken bir diyagnoza ulaşarak ciddi komplikasyonlardan kaçınmak mümkün olabilir. Klasik HIES hastalığından muzdarip hastalarda lenf boğumları kanserine (lenfom) yakalanma riski daha yüksektir. Bu konuda uzmanlaşmış bir doktorda gereken uygun ihtiyati önlem muayeneleri yapılarak hastalık oluşumu zamanında fark edilirse genellikle başarılı tedavi mümkündür. DOCK-8 arızası durumunda prognoz bugün için henüz güvenli olarak saptanamamaktadır, çünkü yeni keşfedilen bu hastalık türü hakkında elde henüz yeterli vaka raporu mevcut değildir. Ama her halükarda prognoz daha ciddidir ve bilinen önlemlerin alınması faydalı olabilir.
8 Aşı yapılabilir mi? HIES hiper IgE sendromu hastalığında aşıların belirgin yan etkileri bilinmemektedir. Dolayısıyla bütün aşılar aşı planına uygun bir şekilde uygulanmalıdır. Ancak bazı aşılara hastalar iyi cevap vermediklerinden, aşı sonuçları kontrol edilmelidir. DOCK-8 arızası durumunda canlı aşı maddeleri içeren aşıların problemsiz uygulanıp uygulanmayacakları konusunda henüz nihai bir kanaate varılamamıştır. Her halükarda canlı olmayan aşı maddelerini içeren aşılar öngörülen şekilde vurulmalıdır. 9 Çocuk anaokuluna/okula gidebilir mi? HIES hiper IgE sendromu hastalığından muzdarip çocuklar kısıtsız olarak anaokuluna ve okula gidebilirler. 10 Bu hastalığın iyileşmesi mümkün müdür? Klasik HIES hiper IgE sendromu hastalığı şimdiye kadar iyileştirilememektedir. Hastalık kronik seyretmektedir, yani ömür boyu sürmektedir. Kararlı bir antibiyotikli profilaks uygulanmalıdır, enfeksiyon durumunda gereken tedavi gecikmeksizin yapılmalıdır, hastalığın seyri bu konuda uzmanlaşmış bir merkezde özenle takip edilmelidir. Beliren enfeksiyonlar vaktinde ve yoğun bir şekilde tecrübeli uzmanlarca ele alınıp tedavi edilmelidir. Burada sayılan hususlara dikkat eden hastaların çoğu gayet normal bir yaşam sürdürebilmektedir. Öte yandan DOCK-8 arızası, kemik iliği nakli uygulanmasıyla iyileşmektedir.
Primer İmmun Yetmezlikleri Hakkında Bilgilendirmeler Yazarlar: Henrike Ritterbusch Prof. Dr. Stephan Ehl Centrum für Chronische Immundefizienz Universitätsklinikum Freiburg (Freiburg Üniversite Kliniği, Kronik İmmun Yetmezliği Merkezi) Mathildenstraße 1 79106 Freiburg Tel. +49 (0)761 270-4524 henrike.ritterbusch@uniklinik-freiburg.de stephan.ehl@uniklinik-freiburg.de CCI Kurumu (Freiburg Üniversite Kliniği, Kronik İmmun Yetmezliği Merkezi), Freiburg Üniversite Kliniğinin interdisipliner bir araştırma ve tedavi merkezidir. Bu merkez, Federal Almanya Cumhuriyeti Eğitim Öğretim ve Bilimsel Araştırma Bakanlığı (BMBF) tarafından desteklenmektedir. (www.cci-uniklinikfreiburg. de). CCI araştırma ve tedavi merkezinde immun yetmezliği bulunan her yaşta hastanın muayene, diyagnoz ve tedavileri gerçekleştirilmektedir. CCI Kurumu, Pediatrik İmmünoloji Çalışma Birliği (API) ile birlikte çalışmaktadır. API kuruluşu, immun yetmezliği hastalarını ülke çapında desteklemektedir (www. kinderimmunologie.de). Doğuştan mevcut immun arızaları konusunda etraflı bilgilere şu kuruluş üzerinden ulaşabilirsiniz: Deutsche Selbsthilfegruppe für angeborene Immundefekte (www.dsai.de) (Almanya doğuştan mevcut immun arızaları konusunda kendine yardım inisiyatifi). 2010 Centrum für Chronische Immundefizienz