EMBRYO TRANSFERİ ÖNCESİ İNDOMETASİN VE PİROKSİKAM KULLANIMININ GEBELİK ORANINA ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜLEYMANİYE KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ EMBRYO TRANSFERİ ÖNCESİ İNDOMETASİN VE PİROKSİKAM KULLANIMININ GEBELİK ORANINA ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ TEZ DANIŞMANI Klinik Şefi: Doç. Dr. Süha Sönmez Uzmanlık Tezi Dr.ÖZER GÜL 1

İSTANBUL-2006 Süleymaniye Kadın Hastalıkları ve Doğum Eğitim ve Araştırma Hastanesindeki,kadın hastalıkları ve doğum ihtisasım boyunca bilgi, beceri ve tecrübelerinden yararlandığım, klinik şefimiz ve tez hocam sayın Doç. Dr. Süha SÖNMEZ e, Klinik şefimiz sayın Op. Dr. H. Fehmi YAZICIOĞLU na, klinik şef muavinimiz sayın Op. Dr. Levent YAŞAR a, Op. Dr.Ziya Çebi ye, Asistanlığım süresince bilgi ve deneyimlerden yararlandığım tüm başasistan ve uzmanlarıma, Asistanlık eğitimim süresince aynı mesai paylaştığım tüm asistan arkadaşlarıma, Her zaman desteğini ve sevgisini hissettiğim sevgili eşim Dr.Rahşan Gül e EN İÇTEN TEŞEKKÜRLERİMİ SUNARIM. Dr.Özer Gül İstanbul/2006 2

İÇİNDEKİLER GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 2-23 MATERYAL METOD 24-27 BULGULAR 28-36 TARTIŞMA - SONUÇ 37-40 ÖZET 41-42 KAYNAKLAR 43-55 3

GİRİŞ İnfertilite, bir yıl süresince herhangi bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmadan, düzenli cinsel ilişkiye rağmen, gebe kalamama olarak tanımlanmaktadır. Genç sağlıklı çiftlerin %85-90 ı, birinci yılın sonunda gebe kalabilmektedir. Yani infertilite toplumun %10-15 ini ilgilendiren bir problemdir. Batı toplumlarında; cinsel yolla bulaşan hastalıklarda artma, evlilik zamanının geciktirilmesi, doğum kontrol yöntemlerinin yaygınlaşması ve sosyoekonomik şartlardaki değişiklikler, gebe kalma yaşının geciktirilmesine neden olmaktadır. Bu nedenlere bağlı olarak, infertilite insidansı giderek artmaktadır. Günümüzde infertiliteye yönelik tedavilerde önemli gelişmeler olmuştur. Yardımcı üreme tekniklerinin gelişip yaygınlaşmasıyla, çocuk sahibi olması olanaksız görülen bir çok çiftte, başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Embryonun implantasyonunu arttırmak üzerine, pek çok araştırma yapılmıştır. Bu araştırmaların çoğunluğu, kaliteli embryoların seçilmesi ve indüksiyonu ile uterin reseptivitenin geliştirilmesine yöneliktir. Yapılan çalışmalardan, embryo transferi sırasındaki uterin kontraksiyonların, gebelik oranlarını değiştirdiğini bilmekteyiz. Bizim bu çalışmayı yapmamızdaki amaç, siklooksigenaz enzimi inhibisyonuyla prostaglandinlerin yapımını engelleyerek, uterin kontraksiyonları azaltabilen NSAID lerle tedavinin IVF/ICSI-ET programlarında gebelik oranına etkisini araştırmaktır. 4

GENEL BİLGİLER İnfertilite; çiftlerin en az bir yıl süreyle hiçbir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaksızın, düzenli cinsel ilişkide bulunmalarına rağmen, çocuk sahibi olamamalarıdır. Daha önce hiç gebelik oluşmamışsa primer infertilite, canlı doğumla sonuçlansın ya da sonuçlanmasın, en az bir gebelik oluşmuş ise, sekonder infertilite olarak tanımlanır. Bir menstrüel siklusta, gebe kalabilme olasılığına fekundabilite, bir siklusta canlı doğum olma olasılığına ise fekundite denir. Genç sağlıklı çiftlerde, her ovulatuar siklus başına gebe kalabilme şansı, yani fekundabilite %20-25 iken, kadın yaşı arttıkça fekundabilite de düşer(1). Birinci yılın sonunda çiftlerin %85-90 nın da gebelik gerçekleşir. Yani infertilite, reprodüktif çağdaki çiftlerin %10-15 inde görülür(2). Ancak 30 lu yaşların sonlarında olan kadınlarda, infertilite görülme oranı %25 e ulaşırken, 40 yaşından sonra fertilite azalması daha hızlı olur(3). Günümüzde infertilite kliniklerine başvuran hasta sayısında, ileri derecede artış bulunmaktadır. Bu durumun en önemli nedenleri, toplumların genelinde fertilitenin gün geçtikçe azalması ve infertilite tedavisindeki yeniliklerin, kitle iletişim araçlarıyla aktarılması sonucu toplumun bu konuda bilgilendirilmesidir. İnfertilite 80 li yıllardan itibaren, ciddi bir üreme sağlığı sorunu olarak kabul edilmeye başlanmıştır. WHO tarafından yapılan çalışmalarda, dünyada 60-80 milyon infertil çift olduğu tahmin edilmektedir. Kadınların çalışma hayatında daha fazla yer almaya başlamaları, kontrasepsiyon yöntemlerinin gelişmesi ve toplum genelinde yaygın kullanımı sonucu, çocuk doğurma yaşı giderek artmaktadır. Doğal ya da üremeye yardımcı tekniklerin kullanıldığı sikluslarda, başarının en önemli belirteci, kadın yaşıdır. Yapılan çalışmalarda, fertilitenin 25 yaşında en yüksek değere ulaştığı, 35 yaşından sonra giderek azaldığı ve 40 yaşına doğru ise her 3 kadından birinin infertil olduğu gözlenmiştir(4,5). İleri yaş kadınlarda over rezervinde azalmayla birlikte, cinsel ilişki ve cinsel istek sıklığının azalması ve fertiliteyi etkileyen pelvik enfeksiyon, myoma uteri, endometriozis gibi hastalıkların görülme olasılığının yaşla birlikte artması da kadın fertilitesinde azalmaya yol açmaktadır. 5

İnfertilite nedenleri : 1)Kadına ait nedenler ( % 40-55 ) -Ovulatuar Bozukluklar( %30-40) -Tubal/Peritoneal Faktör(%30-40) -Servikal ve İmmunolojik Faktörler (%3-5) -Uterin Faktör ( %1-2) -Diğer 2)Erkeğe ait nedenler ( %30-40) 3)Açıklanamayan ( %10-15) KADINA AİT NEDENLER 1.OVULATUAR BOZUKLUKLAR Kadına bağlı infertilitenin %30-40 ını oluşturur. Anovulasyon, amenore ve adet düzensizlikleriyle kendini gösterir. İnfertil hastalarda ovulasyonun olup olmadığı mutlaka tespit edilmelidir. Ovulasyonun tespitinde çeşitli yöntemler kullanılabilir. a)hikaye: 21-35 günde bir düzenli adet görmek ve adet öncesi göğüslerde şişkinlik, hassasiyet, dismenore gibi premenstrüel ve menstrüel semptomların varlığı muhtemel ovulasyonun belirtileridir. b)lh Monitorizasyonu: Ovulasyon LH yükselmeye başladıktan 34-36, LH pikinden 10-12 saat sonra gerçekleşir. Bu nedenle LH yükselmesinin tespiti ile ovulasyonun varlığı ortaya konabilir(6,7). Günümüzde ELISA yöntemiyle çalışan idrar LH kitleriyle tespit yapılabilmektedir. LH tipik olarak sabah saatlerinde salınır ve birkaç saat sonra idrarda saptanabilir. Bu nedenle testin saat 16-22 arasında yapılması önerilmektedir(8,9). Yapılan bir çalışmada idrar LH kit sonuçları ile transvaginal ultrasonografide ovulasyonun görülmesi arasında %100 paralellik saptanmıştır(10). c)bazal Vücut Isısı Ölçümü: Siklusun ilk gününden itibaren, her sabah aynı saatte, yataktan kalkmadan vücut ısısının ölçülerek, bazal vücut ısısı kartına işlenmesi yöntemiyle 6

yapılır. Normal vücut ısısı 36.5 C civarında olup, preovulatuar dönemde bu düzeydedir. Ovulasyondan sonra progesteron hormonu artar. Progesteronun termojenik etkisi sonucu, vücut ısısında 0,2-0,3 C artış izlenir. Luteal fazda en az 10 gün süren artış vardır. Yani menstruasyonun birinci ve ikinci dönemi arasında bifazik düzen söz konusudur. Eğer siklusda monofazik bir düzen varsa bu anovulasyonu, ısı artışında 10 günden daha kısa bir yükselme olduysa kesin tanı olmamakla beraber luteal faz yetersizliğini düşündürür. Basit ve ucuz bir yöntem olmakla birlikte, hasta uyumunun gerekmesi, retrospektif olarak değerlendirme yapılması, çevresel etkenler, enfeksiyonlar gibi nedenlerle ölçümlerde yanlışlıklar olması, yöntemin değerini azaltır. Ayrıca, yapılan çalışmalarda, ovulatuar olguların %10 unda bazal vücut ısısı eğrisinin monofazik olduğu, tespit edilmiştir. Bu nedenle, bazal vücut ısısı eğrisinin bifazik olması muhtemel ovulasyonu göstermekle birlikte, monofazik eğri ovulasyon olmadığını kesin olarak göstermez, diğer yöntemlerle doğrulanması gerekir. d)midluteal serum progesteron ölçümü: Ovulasyon sonrasında korpus luteumun oluşmasıyla birlikte luteinize olan granulosa hücrelerinden progesteron salgılanır. Bu nedenle serum progesteron düzeyinin yükselmesi, ovulasyonun indirekt bir bulgusudur. Progesteron ölçümü sekresyonun pik yaptığı midluteal dönemde yapılmalıdır(11). Serum progesteronunun 3ng/ml nin üstünde olması ovulasyonun göstergesidir. Progesteron pulsatil salındığı için tek progesteron değeri ile anovulasyon tanısı koymak doğru değildir. Luteal faz yetmezliği tanısında ise ovulasyondan sonraki 5-9. günler arasında 3 kez progesteron ölçümü yapılır. 3 ölçümün toplamı 30ng/ml ya da tek ölçümde 10 ng/ml ise luteal faz yetmezliği yoktur(12). e)endometrial Biyopsi: Geç luteal dönemde, genellikle beklenen menstruasyondan 2-3 gün önce alınır. Novak küret ya da pipel ile alınabilir. Proliferatif endometriumun tespit edilmesi, anovulasyonu gösterir. Luteal fazı değerlendirmek için ise histolojik olarak tanımlanan gün, kronolojik gün ile karşılaştırılır. Siklus gününe göre 2 gün veya daha fazla gecikme, luteal faz yetmezliğini düşündürür(11). İnvaziv olması ve patologlar arasında yorum farklılıklarının bulunması, yöntemin değerini azaltmaktadır. f)ultrasonografik Monitorizasyon: Seri ultrasonografik takip ile dominant follikül gelişimi ve ovulasyondan sonra follikülün gerilemesi izlenerek ovulasyon olup olmadığı saptanabilir. Öncelikle menstruasyonun 3.gününde basal transvaginal ultrasonografi(tvusg) ile overler değerlendirilmelidir. Spontan sikluslarda, siklusun 5-7. günlerinde dominant 7

follikül seçilir. Ovulasyona kadar 1-4 mm gün büyüme gösterir. Ovulasyon genellikle follikül çapı 21-23 mm olduğunda gerçekleşir(13,14). Ovulasyonun sonografik bulguları: -Follikül kollabe olur, kenarları belirsizleşir. -Cul-de-sac da serbest sıvı gözlenir. -Follikülün internal ekojenitesinde artma izlenir(15). Ovulasyon, hipotalamus, hipofiz ve over aksının düzenli çalışmasıyla sağlanır. Bu aksın herhangi bir aşamasındaki bozukluk sonucu, anovulasyon oluşabilir. Anovulasyon tanısı konulur ise, ayırıcı tanıda hipotalamo hipofizer bozukluklar, polikistik over sendromu(pcos), anoreksiya nervosa, prematüre over yetmezliği, hipotiroidizm gibi hastalıklar düşünülmelidir. Anovulasyonun tipine göre, tedavi protokolleri değişmektedir. WHO anovulasyon-oligomenoreli hastaları 7 gruba ayırmıştır. Grup 1: Hipotalamo-Hipofizer Yetmezlik Östrojen seviyeleri düşüktür, progesteron çekilme kanaması görülmez. Prolaktin seviyeleri normaldir. FSH normal veya düşük olabilir. Kafa içinde hipotalamohipofizer bölgede yer kaplayan lezyon yoktur. Grup 2: Hipotalamo-Hipofizer Disfonksiyon Bu grup, normogonadotropik, normoöstrojenik gruptur. Progesteron çekilme kanaması vardır. Bu grubun tipik örneği PCOS dur. Grup 3: Ovaryen Yetmezlik Hipergonadotropik hipogonadizm vardır. Östrojen seviyeleri düşük, FSH seviyeleri yüksektir. Prematür over yetmezliği, Turner sendromu gibi hastalıklar bu gruba girer. Grup 4: Konjenital veya Akkiz Genital Yol Bozuklukları Endometriumun olduğu halde östrojen verilmesi ile çekilme kanaması sağlanamayan amenoreik kadınlar bu gruba girerler. Grup 5: Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan hiperprolaktinemik infertil kadınlar. Grup 6: Hipotalamohipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olmayan hiperprolaktinemik infertil kadınlar. 8

normoprolaktinemik infertil kadınlar. Grup 7: Hipotalamohipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan, 2.TUBAL PERİTONEAL FAKTÖR Kadına bağlı infertilite olgularının %30-40 ını oluşturur. Tubal faktör, geçirilmiş pelvik inflamatuar hastalık(pid) ve pelvik ya da tubal cerrahi sonrası, fallop tüplerinde oluşan zedelenme ve oklüzyondur. Salpingitis istmica nodosa, tubal endometriozis, tubal lümendeki polipler, intratubal mukoza artıkları ve tubal spazm, tubal tıkanıklığın diğer nedenleridir. Peritoneal faktörler ise genellikle PID, endometriozis ya da cerrahi sonrası oluşan peritubal ve periovarian adhezyonlardır. Ancak tubal hasar gösterilmiş kadınlarda yapılan bir incelemede, olguların yarısında herhangi bir risk faktörü saptanamamıştır(16). Tek bir PID atağı sonrası infertilite insidansı, %12 iken 2 kez atak geçirenlerde bu oran %23, 3 kez atak geçirenlerde ise %54 bulunmuştur(17). Tubal pasajı değerlendirmede kullanılan en yaygın yöntem, histerosalpingografi(hsg) dir. HSG siklusun 6-10. günleri arasında yapılır. HSG nin tubal tıkanıklığı saptamada sensitivitesi %80 lerde iken spesifitesi %90 a yakındır(18). HSG de bilateral tubal patoloji saptanmışsa ileri tetkik gerekir. Tubal ve peritoneal patolojilerin tanısında en iyi teknik laparaskopidir. Tubal faktörlerin tedavisi cerrahidir. YÜT deki başarı oranlarının giderek artmasıyla, tubal faktör infertilitesinde cerrahi yaklaşım endikasyonları giderek azalmaktadır(11). 3.SERVİKAL ve İMMÜNOLOJİK FAKTÖRLER Çiftlerin %3-5 in de infertilite nedeni olarak görülür. Servikal mukusun yapısı, sperm geçişini etkiler. Östrojen mukus üretimini arttırırken, progesteron baskılar. Ovulasyona yakın servikal mukus miktarı artar, sulu, alkali yapıda ve hücreden fakir olur. Bu dönemde servikal mukusun, elastikiyeti, uzama özelliği artmıştır(bu özellik Spinnbarkeit testi ile değerlendirilir. Lam lamel arasına alınan mukus uzatılır, mukusun kopmadan önceki boyu cm olarak ölçülerek yapılır.). Ayrıca mukusun kalitesini gösteren ve östrojen etkisini yansıtan Fern testi pozitiftir. (Fern testinde servikal mukus bir lam üzerine yayılarak kurumaya bırakılır. Sonrasında yapılan mikroskopik incelemede, östrojenlerin etkisiyle mukus içinde 9

artan sodyum klorürün kristalleşmesi sonucu, eğrelti otu manzarası görülür(resim 1). Kristalleşmenin miktarına göre 0 ile +4 arasında değerlendirme yapılır. Resim no 1 Servikal faktörün, infertilite üzerine etkisini değerlendiren klasik yöntem, postkoital testdir(pkt). Test, 3-4 günlük cinsel perhiz sonrası yapılan koitusdan sonra, servikal kanaldan eksternal os ve posterior forniksden alınan, servikal mukus ve spermlerin incelenmesidir. Postkoital ilk 24 saat içinde, yeterli bir inceleme yapılabilmekle birlikte, idealinin 4-6 saat olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Mikroskopta hareketli spermlerin görülmesi, testin pozitif olduğunu gösterir. Yani spermle mukus arasında herhangi bir uyumsuzluk yoktur. Mikroskopta canlı spermin izlenememesi ise testin negatif olduğunu gösterir. Bu durumda, spermlerin ya mukusa penetrasyonu yoktur ya da mukus içinde ölmektedir. PKT, ucuz ve kolay yapılabilen bir tetkik olmakla birlikte, testin yapılışında ve değerlendirilmesinde, kabul edilmiş bir standardizasyon yoktur. Yapılan çalışmalarda prognostik değerinin de düşük olduğu gösterilmiştir(19). Ayrıca intrauterin inseminasyonla servikal mukus geçilebilmektedir. Postkoital testin etkinliğini araştıran, prospektif randomize kontrollü bir çalışmada; 2 yıllık izlem ve tedavi sonrası PKT yapılan ve PKT yapılmayan çiftler arasında, gebelik oranları açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır(20). İmmünolojik infertilite yönünden değerlendirmek için, antisperm antikorların tanısında çok çeşitli testler mevcuttur (sperm aglütinasyon, sperm kompleman bağımlı 10

immobilizasyon, mixed aglütinasyon testleri). Ancak, bu testlerin infertilite tedavisindeki yeri tartışmalıdır. Bu testler, in vitro fertilizasyon (IVF) ile fertilizasyon başarısızlığı yüksek olan çiftlerde doğrudan intrastoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) yapılması için yol gösterici olabilir. 4.UTERİN FAKTÖR Uterin faktörler ; -Uterusun Anomalileri -Konjenital -Edinsel -Endometrial Fonksiyon Bozuklukları ve Luteal Faz Defekti Uterusun konjenital anomalilerinde, genellikle ilk ve ikinci trimesterde gebelik kaybı meydana gelmekle birlikte, blastokistin implante olduğu bölgede anomali mevcutsa implantasyonu da etkileyebilir. En sık görülen ve infertiliteye sebep olan konjenital uterin malformasyon, uterin septumdur. Uterin septumu olan ve tekrarlayan spontan abortusu olan kadınlarda cerrahi tedavi yapılmalıdır. Histeroskopik septum insizyonunun, spontan abortus oranlarını azalttığı tespit edilmiştir(21). Intrauterin dietilstilbestrol(des) maruziyetine bağlı da konjenital anomaliler görülmektedir. Bunların %70 inde, HSG de malformasyona rastlanmıştır. En sık T şeklinde uterus görülür(22). DES e maruz kalmış T şeklinde ya da hipoplastik uterusta cerrahi tedavi önerilmez. Bu kadınlarda IVF tedavi sonuçları genellikle kötüdür. Implantasyon oranları oldukça düşüktür(23). Uterusun edinsel anomalileri leiomyomlar, endometrial polipler ve intrauterin yapışıklıklardır. Leiomyomların infertilite ile ilişkisi net olarak ortaya konulamamakla birlikte; uterin kontraktiliteye ve komşuluğundaki implantasyon alanınında vasküler ve moleküler değişikliklere sebep olarak infertiliteye neden olabilir(24). İnfertilite nedeniyle abdominal myomektomi yapılan 138 hastayı kapsayan 12 prospektif çalışmanın metaanalizinde postoperatif 1 yıl içinde kümülatif gebelik oranları %57-67 tespit edilmiştir. Preoperatif olarak saptanan myomların sayısı, boyutu, ve lokalizasyonları gebelik sonuçlarını etkilememektedir(25). Endometrial polip, prevalansı %3-5 olarak bilinse de, infertilitesi olan kadınlarda asemptomatik endometrial polip görülme sıklığının %10 lara kadar çıkabileceği bildirilmiştir(26). 11

İntrauterin yapışıklıklar(asherman Sendromu) ın en önemli nedeni endometrial kavitenin küretajı ve intrauterin enfeksiyonlardır (tbc,schistosomia,mikobakteriler). İntrauterin yapışıklıklar embryo implantasyonunu engelleyebilirler. Kavitedeki yapışıklığın yaygınlığına bağlı olarak adet düzensizlikleri, amenore ve spontan düşüklere neden olabilir. Tedavide histeroskopik rezeksiyon optimal yaklaşımdır. Cerrahi sonrası sonuçlar yüz güldürücüdür. Hafif ve orta derecede intrauterin adhezyonları olan 52 hastada, adhezyolizis sonrası %90 gebelik oranı tespit edilmiş ve bu gebeliklerin %85 i canlı doğumla sonuçlanmıştır(27). İmplantasyon, embryo ve endometrium arasında oluşan etkileşim aracılığıyla gerçekleşmektedir. Bu etkileşimi sağlayan büyüme faktörleri, adezyon ve adhezyonu engelleyici faktörler, prostaglandinler, sitokinler, extrasellüler matrix proteinlerini ve immunulojik faktörleri kapsayan, komplike bir sistemdir. Bu sistemde meydana gelen herhangi bir aksaklık, implantasyonu engellemektedir. Transfer edilen iyi kalitede bir blastokist de dahi implantasyon olasılığının, halen %50-70 oranında olması, implantasyon konusunda aydınlatılması gereken daha çok şeyin varolduğunu göstermektedir(28). ERKEĞE AİT NEDENLER İnfertil çiftlerin %30-40 ında sadece erkek faktörü, infertilite nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır. Erkek infertilitesinin incelenmesinde detaylı anamnez, fizik muayene ve spermiogram temel değerlendirmedir. Hastanın öyküsünde, çocukluk döneminde geçirilen hastalıklar ve inmemiş testis gibi konjenital bozukluklar, testis torsiyonu ya da travması, kabakulak, tbc gibi orşite neden olabilecek hastalıklar sorgulanmalıdır. Üriner sistem enfeksiyonları ve cinsel yolla bulaşan hastalıklar, obstrüktif azospermiye neden olabilir, sorgulanmalıdır. Pelvik ve retroperitoneal cerrahi operasyonlar, ereksiyon ve ejakulasyonu etkileyebilir. Kemoterapi ve radyoterapi sonrası spermatogenez kalıcı olarak bozulabilmekte ya da yaklaşık 5 yıl içinde normal fonksiyonuna dönmektedir. Çok çeşitli ilaçlar, spermatogeneze etki etmektedir. Bu nedenle kullanılan ilaçlar muhakkak sorgulanmalıdır. Seksüel alışkanlıkları öğrenmekte önem taşır. Örneğin, sık koitus sperm konsantrasyonunu azaltırken, uzun aralıklarla yapılan koitusta ise spermlerde spontan akrozom reaksiyonu gelişmektedir. Fizik muayenede, testislerin skrotumda olup olmadıkları kontrol edilir, testis boyutları değerlendirilir. Penis boyutları normal mi, üretral meatusda kızarıklık, akıntı var mı, lokalizasyonu normal mi bakılır. Epididim ve vas-deferens muayene edilir. Varikosel olup 12

olmadığına bakılır. Genital muayene yanında hormonal bir patoloji açısından tiroid bezi ve jinekomasti varlığını değerlendirmek için meme muayenesi yapılmalıdır. Erkek infertilitesinde, ilk ve temel tetkik spermiogramdır(29). Semen örneği, 3-5 günlük cinsel perhiz sonrası alınmalı ve verildikten sonra 2 saat içinde değerlendirilme yapılmalıdır. 10 günü aşan cinsel perhiz, motiliteyi değiştirmektedir(30). İnsanda spermatogenez, yaklaşık 70 gün içinde olmaktadır. Epididimde spermin maturasyonu ve transportu içinde 12-21 gün geçmektedir. Yakın zamanda geçirilen ateşli bir hastalık, semen kalitesinde 3 aya kadar süren bozukluğa neden olabilir. Bu nedenle tek bir spermiogram ile tanı konmamalıdır. 2-3 haftalık aralarla 2 veya 3 spermiogram ile tanı konulmalıdır. Bazal semen analizinde, spermlerin volüm, konsantrasyon, hareket ve morfolojisine bakılır. Bunların yanında genellikle lökosit, fruktoz ve ph da bakılmaktadır. Semen analizindeki normal değerler tablo 1de gösterilmiştir. Volüm >2 ml ph 7.2-8.0 Sperm sayısı > 20 milyon / ml Hareketlilik > %50 Progresif hareket > %50 Progresif hareketli sperm sayısı (PHSS) > 3 milyon / ml Morfoloji (WHO) >%50 normal (Kruger) >%14 normal Vitalite >%75 Beyaz küre Fruktoz < 1 milyon / ml %200-400 mg Tablo 1.Standart semen analizinde normal parametreler. AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE İnfertilite süresi 2 yılı geçmiş, düzenli ovulasyonun tespit edildiği, sperm parametrelerinin normal olduğu, uterin kavitenin normal yapıda olduğu ve bilateral tubal geçişin izlendiği, herhangi bir hormonal bozukluğun saptanmadığı yani yapılan incelemelerde infertilite nedenine yönelik herhangi bir patoloji saptanamayan olgulara açıklanamayan 13

infertilite adı verilir. İnfertil çiftlerin yaklaşık %10-15 in de görülür (değişik serilerde %5-30 arasında oranlar bildirilmiştir). Bu çiftlerde aylık fekundite hızı %2-4 arasındadır. İnfertiliteye yönelik incelemelerde normal bulguların saptandığı 100 hasta üzerinde yapılan bir araştırmada, bu hastalara laparoskopi yaptıktan sonra 68 inde infertiliteye yönelik neden tespit edilmiştir. Bunların 43 ünde endometriozis, 24 ünde intrensek tubal hastalık, 34 ünde peritubal adheziv hastalık (bazı hastalarda her iki neden birlikte izlenmiş) saptanmıştır(31). İleri evre endometriozis, pelvik anatomiyi bozarak, tubal motiliteyi ve ovulasyonu etkileyerek infertilite sebebi olur. Ancak erken evre endometriozisle, infertilite arasındaki ilişki tam olarak ortaya konamamıştır. Erken evre endometriozisde, pelvik peritonda bozulmuş mikroçevre peritoneal, intratubal ve intrauterin çevreyi değiştirerek infertiliteye sebep olabilir(32-34). Bu durumda, açıklanamayan infertilite tanısı alan hastalara laparaskopi yapılmalı mı konusu tartışmalıdır. Erken evre endometriozisde, cerrahi tedavinin fertiliteyi arttırdığını bildiren yayınların yanında, cerrahi tedavinin fertiliteyi anlamlı olarak değiştirmediğini iddia eden yayınlarda vardır(35,36). Açıklanamayan infertilite tedavisinde amaç, aylık fekundite hızını arttırmaktır. Açıklanamayan infertilite tanısı almış ve de 2 yıldan uzun süredir takip edilen hastalar üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada, IVF siklusuna alınan 119 hastanın 45 inde gebelik tespit edilmiştir(siklus başına gebelik oranı %17). Herhangi bir tedavi verilmeyen 131 hastanın ise sadece 17 tanesinde gebelik tespit edilmiştir(siklus başına gebelik oranı %0.9)(37). Bu bulguların ışığında açıklanamayan infertilite tanısı almış hastalarda hemen ampirik tedaviye başlanmalıdır. Laparoskopinin cerrahi riskleri ve ampirik tedavinin bilinen etkinliği bu yaklaşımın daha mantıklı olduğunu desteklemektedir. İlk tedavide başarı elde edilemezse laparoskopi uygulanabilir. Laparoskopi yapılacaksa görülen endometriotik odakların yakılması ve rezeke edilmesi önerilir(11). Açıklanamayan infertilite tedavisinde ilk seçenek, klomifen sitrat ile ovulasyon indüksiyonu ve intrauterin inseminasyon(iui)dur. Başarılı olmazsa, gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu yapılır. Üç dört kez ovulasyon indüksiyonu ve IUI a rağmen gebelik elde edilemezse yardımcı üreme tekniklerine başvurulmalıdır. 14

YARDIMCI ÜREME TEKNİKLERİ Overden oosit alımını takiben yapılan işlemlere, yardımcı üreme teknikleri(yüt) adı verilir. 25 Haziran 1978 tarihinde, fizyolog Robert Edwards ve jinekolog Patrick Steptoe ilk IVF bebeği olan Louise Brown un doğumunu bildirdi. Bu olayın ardından, üreme tıbbında çok hızlı gelişmeler kaydedildi. Günümüzde yardımcı üreme tekniklerinin gelişip yaygınlaşmasıyla, çocuk sahibi olması olanaksız görünen pek çok çift, kendi çocuklarına sahip olma şansını yakalamıştır. Tarihsel gelişim süreci içinde, bir çok yardımcı üreme tekniği tanımlanmış ve uygulanmıştır. IVF-ET, GIFT, ZIFT, TET, PZD, SUZI, ICSI. GIFT, ZIFT, TET gibi, gamet veya embryonun tubaya transferinin yapıldığı yöntemlerin, invazif olması ve uygulama zorluğu nedeniyle kullanımı terk edilmiştir. Oositin mikromanipülasyonu temeline dayanan PZD, SUZI ve ICSI yardımcı üreme teknikleri olarak adlandırılmaktadır. PZD ve SUZI artık kullanılmamaktadır. Günümüzde en yaygın kullanılan yardımcı üreme teknikleri IVF-ET ve ICSI dir. YÜT de başarıyı etkileyen en önemli faktör, hasta seçimidir. Başlangıçta tubal faktör için kullanılan IVF, zamanla yaygınlaşarak günümüzde geleneksel tedavi yöntemleriyle başari sağlanamamış tüm infertil çiftlerde kullanılır hale gelmiştir. YÜT nin uygulanmasında, temel kısıtlayıcı etken kadın yaşı ve buna bağlı azalan over rezervidir. Over rezervini azaltan diğer nedenler ise; geçirilmiş over cerrahisi, şiddetli endometriozis, obezite, pelvisde anatomik bozukluklara yol açan adhezyonlar ve prematür ovaryen yetmezliktir. Over rezervinin değerlendirilmesi amacıyla bir çok test tanımlanmıştır. Bunlar; bazal FSH, E2, İnhibin B, USG ile over volümü ve antral follikül sayısının ölçümü, CCCT(Klomifen sitrat challenge test, GAST(GnRH Analoğu Stimülasyon Testi), EFORT(Eksojen Gonadotropin Stimülasyonu Over Rezerv Testi)dir. Tanı kriterleri açısından ise fikir birliği sağlanamamıştır. Yapılan çalışmalarda; bazal FSH değeri ve bazal usg ile değerlendirilen antral follikül sayısı ile elde edilen toplam oosit sayısı ve metafaz II oosit sayısı ve de gebelik oranları arasında anlamlı ilişki saptanmıştır(38,39). Bu nedenle infertilite tedavisi için başvuran çiftlerde over rezervini değerlendirmek için rutin olarak adetin 3. gününde bazal FSH ölçümü ve TVUSG ile overlerin içerdiği antral follikül sayılarına göre ovaryen derecelendirme yapılmaktadır. IVF de ilk hedef, yeterli sayıda fertilizasyon yeteneğine sahip oosit elde edebilmektir. Doğal sikluslarda bir oosit elde edilir ve siklus iptal oranları yüksektir(40-42). Bu nedenle IVF sikluslarında, kontrollü ovaryen hiperstimülasyon (KOH) yapılmaktadır. Optimal sayıda ve kalitede oosit elde etmek için, her hastanın kendi özelliklerine uygun KOH protokolü düzenlenmelidir. Klomifen sitrat, ovulasyon indüksiyonunda en sık kullanılan ajan olmakla birlikte, yetersiz sayıda follikül gelişimi sağlaması ve prematür ovulasyon oranlarının 15

%30 lara kadar çıkması nedeniyle YÜT de tercih edilen bir ajan değildir. IVF uygulamalarının ilk yıllarında, prematür LH piki nedeniyle siklusların yaklaşık 5 te biri iptal olmaktaydı(43). Protokollere GnRH agonistlerinin eklenmesiyle, prematür luteinizasyon engellenerek, follikül senkronizasyonu sağlanarak siklus iptal oranlarında azalma ve gebelik oranlarında artış sağlanmıştır(44-48). GnRH agonistleri, spontan ovulasyonu önlemekte, ovulasyonu kontrol altına alarak gonadotropinlerle overleri uyarmamıza olanak sağlamaktadır. GnRH agonistleriyle tedavinin başlangıcında, hipofizdeki reseptörlerin upregülasyonuna bağlı olarak agonistik etki gösterirler. Bu etki sonucunda, gonadotropinlerin etkisinde artma oluşur. Bu duruma flare up etki adı verilir. Ancak GnRH agonistlerinin sürekli kullanımını takiben, bu etki ortadan kalkar. GnRH reseptörlerinde downregulasyon olur. FSH ve LH salınımı minimale iner, follikül gelişimi durur. Östradiol düzeyleri düşer. Günümüzde en yaygın kullanılan KOH protokolleri, GnRH analogları ve gonadotropinlerin kombinasyonuyla oluşturulan protokollerdir. GnRH analoğu tedavisinin başlama zamanı ve uygulama süresine göre protokoller isimlendirilir. En çok uzun protokol kullanılmakla birlikte, poor responder denilen gonadotropin stimülasyonuna kötü yanıt veren hastalarda kısa protokoller veya mikrodoz protokolü tercih edilir(49). Kısa Protokol: Siklusun 1.gününden itibaren, GnRH analogları verilmeye başlanır. Siklusun 3. gününden itibaren, tedaviye hmg/fsh eklenir. Bu protokolde amaç, siklusun başında GnRH analoglarının flare-up etkisiyle endojen FSH ve LH salınımını arttırmak ve agonist uygulamasına devam edip hipofizi baskılayarak prematür luteinizasyonu önlemektir. Ultrakısa Protokol: Siklusun ilk 3 gününde GnRH analogları kullanılır. Amaç GnRH a ların flare-up etkisinden faydalanmaktır. Mikrodoz Protokol: Bir önceki adet döneminin ilk gününden itibaren, oral kontraseptif kullanmaya başlanır. 21 gün süreyle kullanılmasını takiben, 2 gün ara verilir. 3.gün GnRH analoğuna (düşük doz verilir,leuprolid asetat 2*40mikrogr/gün) başlanır. GnRH analoğunun 3. gününden itibaren yüksek doz (300-450IU/mg) gonadotropin tedaviye eklenir. Antagonist Protokol: GnRH antagonistleri etkilerini, GnRH reseptörleri üzerinde kompetetif inhibisyon yaparak gösterirler. Bu nedenle flare etki yaratmazlar. Etkileri doza bağımlıdır. GnRH antagonistleri tek veya çoğul dozlar biçiminde uygulanabilir. Tek doz uygulamasında, siklusun 2-3.gününde gonadotropin stimülasyonuna başlanır. Dominant follikül 14 mm olduğunda ya da E2 200 pg/ml ye ulaştığında(genellikle siklusun 7-9. günlerine denk gelir) bir kez yüksek doz( 3mg ) antagonist verilir(50-52). Multıpl doz uygulamasında(lubeck Protokolü) ise, siklusun 2. gününde gonadotropinler başlanır. Dominant follikül 14 mm olduğunda ya da E2 200 pg/ml ye ulaştığında veya siklusun 7.gününden itibaren tedaviye 16

antagonist eklenir ve hcg gününe kadar antagonist verilir. Çoklu doz uygulamasında optimal günlük doz 0,25mg/gündür(53-55). Antagonistler prematür luteinizasyon riskini azaltarak %2 nin altına indirirler(56). Ayrıca tedavi süresini kısaltırlar ve yeterli sayıda matür follikül oluşturmak için gereken, günlük gonadotropin dozlarını azaltırlar(57). KOH a aşırı cevap verme riski yüksek olan olgularda, yeterli sayıda follkül gelişmesini sağlarken, OHSS riskini azaltmaktadır(58). Kullanılan antagonistler : -Cetrorelix -Ganirelix Cetrotide (Serono,USA) Orgalutran (Organon,Hollanda) Uzun Protokol: En çok tercih edilen KOH protokolüdür. 26 randomize çalışmanın metaanalizinde, IVF ve GIFT sikluslarında, siklus başına düşen gebelik oranları açısından kısa ve ultrakısa protokollere göre daha üstün bulunmuştur(59). GnRH analoğuna bir önceki siklusun midluteal döneminde (genellikle 21.gün) başlanır. Baskılanma sonucu oluşacak kanamanın 3. gününde ya da 14 gün kullanıldıktan sonra hipofizer-ovaryen baskılanmanın kontrolü için, serum östradiol düzeylerine bakılır ve TVUSG yapılır. USG de 10 mm den büyük follikül yoksa östradiolün 50 pg/ml den düşük ise supresyon sağlanmış demektir (serum progesteron düzeyinin 1ng/ml den düşük olması,endometriumun 6 mm den ince olması ve kanamanın başlaması da supresyonu doğrulayan bulgulardır) ve gonadotropinler tedaviye eklenir. HcG gününe kadar, ikisi beraber kullanılır. Ovaryen supresyon, genellikle 10 günlük agonist kullanımı sonrası olmaktadır. Ancak 14 gün GnRH a kullanılmasına rağmen hormonal supresyon sağlanamamışsa, GnRH a kullanım süresi 5-7 günlük aralarla östradiol düzeyi 50 pg/ml altına düşünceye kadar uzatılır. Gonadotropin başlangıç dozları belirlemek için bakılması gereken faktörler; hastanın yaşı, vücut kitle indeksi(vki), daha önce geçirilmiş overlere yönelik operasyonlar, daha önce yapılan tedavilere cevap, bazal FSH,LH ve İnhibin B düzeyleri ve USG ile adetin 2. veya 3. günü belirlenen over rezervidir. Bu faktörlerin hepsi gözönüne alınarak dozlar belirlenir. Over cevabının iyi olacağı düşünülen ve VKİ normal olan hastalarda gonadotropinlerin başlangıç dozu, 225-300 IU/gün dür. VKİ 18 in altında olan hastalarda over rezervi ve yaşa göre planlanan doz azaltılırken, VKİ 28 in üzerinda olan olgularda ise planlanan doz arttırılabilir. Overyen cevabın kötü olacağı düşünülen hastalarda doz, 600 IU/gün e kadar yükseltilebilir. 17

Kullanılan gonadotropinler: 1.Üriner FSH(ürofollitropin) -Saflaştırılmış ürofollitropin(pfsh) Metrodin Ampül başına 75 IU FSH, 1 IU den az LH içerirler -İleri derecede saflaştırılmış ürofollitropin(hpfsh) Fertinex Ampül başına 75 IU FSH, 0.1 IU den az LH içerirler 2.Rekombinant FSH -Follitropin alfa Gonal-F Ampül başına 75 IU FSH içerirler. LH içermezler. -Follitropin beta Puregon Ampül başına 75 IU FSH içerirler. LH içermezler. 3.Rekombinant LH -Lutropin alfa Luveris Flakon başına 75 IU LH içerirler. FSH içermezler. 4.Ekstrakte üriner HMG -Menotropin Humegon Ampül başına 75 IU FSH, 75IU LH içerirler. Pergonal Menogon GnRH agonistlerinin dozuna göre de standart, minidoz ve ultraminidoz şemaları kullanılmaktadır. Minidoz ile genellikle supresyon sağlanabildiğinden, klasik olarak tanımlanan analog dozlarını ifade eden standart doz şeması kullanılmamaktadır. Kullanılan GnRH agonistleri: Leuprolid asetat (Lucrin,Lupron ) sc Triptorelin asetat (Decapeptyl ) sc Nafarelin asetat(synarel ) intranasal Buserelin asetat(suprefact /Suprecur ) sc/ intranasal Gonadotropinlerle indüksiyona başlandıktan 3-6 gün sonra ilk değerlendirme yapılır. Takip 1-3 gün arayla TVUSG ve serum östradiol ölçümleriyle yapılır. Normal olarak ilerleyen bir siklusta, folliküllerin 1-3 mm/gün büyümeleri beklenir. Gonadotropin dozunda değişiklik yapılmadıysa, östradiol düzeyinin 24 saatte 2 katına çıkması beklenir. Östradiol 18

düzeylerine göre doz ayarlaması yapılabilir. Takiplerde serum östradiol düzeyinde düşme olması, spontan ovulasyonu düşündürür. HcG günü östradiol düzeyinin 3000pg/ml nin üstünde olması, OHSS yönünden uyarıcıdır. KOH un en ciddi komplikasyonu OHSS(Ovaryen Hiperstimülasyon Sendromu)dir. OHSS infertilite tedavisine özgü, iyatrojenik, hayati tehlikesi olan bir komplikasyondur. Ciddi OHSS nin dünya genelindeki insidansı tüm YÜT siklusları için %0.2-1 arasındadır(60). OHSS, follikül sayısı ve elde edilen oosit sayısı, PCOS olması, ve yüksek serum E2 düzeyleriyle ilişkilidir(61-63). Vücutta yaygın olarak, kapiller geçirgenlikte artış meydana gelir. Fizyopatolojisinde, hiperöstrojenemi ve vasküler endotelyal growth faktör üzerinde durulmaktadır (64-67). Belirtilerin şiddetine göre 3 gruba ayrılır: Hafif -Abdominal distansiyon, bulantı-kusma, ishal, over boyutları artar 5-12 cm. Orta -Bulgulara USG de tesbit edilen assit eklenir. Şiddetli -Hidrotoraks, dispne, hemokonsantrasyon ve koagülasyon bozuklukları, böbrek fonksiyonlarında bozulma. OHSS nin önlenmesi için, değişik tedaviler önerilmiştir. Takip sırasında E2 5000 pg/ml nin üstüne çıkarsa, düzeyi 3000 pg/ml nin altına düşene kadar hcg uygulaması yapmamak bunlardan biridir(66). Coasting adı verilen bu teknikte östradiol düzeyleri 3000 pg/ml nin altına düşünce hcg uygulaması yapılır(69-71). Embryolar dondurularak bir sonraki siklusta, sadece endometrium hazırlandıktan sonra, verilebilir. Bu işlem,ohss insidansını azaltmakta ve süresini kısaltmaktadır(72,73). Diğer tedavi yaklaşımları; in vitro matürasyon, hcg uygulamasını düşük doz yapmak, OPU günü HES veya human albumin infüzyonu yapmaktır. HcG günündeki endometrium kalınlığı ve tipinin gebelik oranlarına etkisi tartışmalıdır. Hiperekojen ve homojen görünümlü endometriumlarda gebelik oranları oldukça düşük, iki myometrial sınır ve her iki endometrial yüzeyin oluşturduğu hiperekojen hatlar ve bunlar arasındaki hipoekojen endometriumun oluşturduğu üçlü çizgi görünümünde endometriumlarda gebelik oranlarının belirgin olarak arttığı bildirilmiştir(74,75). Endometrium 6 mm nin altındaysa gebelik elde edilme olasılığı çok düşer(76,77). Endometriumun, implantasyon yönünden risk oluşturduğu bir üst kalınlık sınırının olup olmadığı tartışmalıdır. Bazı yazarlar endometrial kalınlığın 14 mm nin üstünde olması ile implantasyon ve klinik gebelik oranlarının belirgin derecede düştüğünü ve abortus olasılığında da artış olduğunu bildirmektedirler(78). Farklı yayınlarda da endometrial kalınlık 19

artışı ile implantasyon oranlarında bir azalma meydana gelmediği ve implantasyon açısından risk taşıyan bir üst sınırın mevcut olmadığı belirtilmektedir (79,80). Tedavide amaç, en az bir 18 mm lik ve 3-4 adet 14 mm nin üstünde follikül elde etmek ve 14 mm den büyük her follikül başına 200pg/ml östradiol düzeyini sağlamaktır (81). Bu aşamaya gelindiğinde, oosit matürasyonu için 5000-10000 IU hcg (Pregnyl,Profasi,Choragon ) ya da 250 mcg rekombinant hcg (Ovitrelle ) uygulanır. HCG uygulamasından 34-36 saat sonra oosit toplama (oocyte pick up-opu) işlemi yapılır. OPU, genellikle lokal anestezi ve IV sedasyon altında, TVUSG rehberliğinde yapılmaktadır. İşlemi tolere edemeyen hastalarda ve anatomik yapıdan dolayı aspirasyon sırasında güçlükle karşılaşılacağı düşünülen olgularda spinal ya da genel anestezi gerekli olabilir (82-84). Yeterli sayıda olgun oosit bulunduğu halde oosit elde edilemezse, boş follikül sendromu meydana gelmiş demektir. Bu sendromun en sık nedeni, hcg nin yanlış zamanda ve dozda verilmesidir (85,86). Bir overde oosit elde edilemediyse, diğer overe geçmeden işlemi sonlandırarak, tekrar hcg enjeksiyonu yaptıktan 24-36 sa sonra, diğer overden oosit toplama işlemi yapılmalıdır. Bu hastalarda fertilize olabilir oosit elde etmek için en uygun yaklaşım budur (87). Transvaginal proba monte edilen bir kılavuz içerisinden, 16 numaralı bir iğne ile vagen geçilerek follikül içerisine girilir. Follikül sıvısı yaklaşık 100-150 mmhg basınçla steril bir tüp içine aspire edilir. Daha yüksek basınçlar, oositlerde zedelenmeye neden olabilir. İşleme bütün folliküller aspire edilene kadar devam edilir. Nadiren, iğnenin geçtiği çevre dokularda yaralanma ve kanama gibi komplikasyonlar meydana gelebilir. OPU sırasında aspire edilen follikül içeriği, embryolog tarafından disseksiyon veya invert mikroskopta incelenerek oositler ayrıştırılır. Ayrılan oositler kültür sıvısına konularak inkübatöre kaldırılır. Yapılan retrospektif bir analizde, KOH sonrası 18-22 mm çapındaki folliküllerin yaklaşık %80 inde matür metafaz II oosit elde edildiği gösterilmiştir (88). Genellikle matür oositler 4-6 saat sonra fertilizasyon için hazır hale gelir. OPU işlemi yapılmadan önce erkekten sperm örneği alınır. Sperm mastürbasyon yoluyla alınır. Eğer ejakulatta sperm yoksa, MESA, TESA, PESA, TESE gibi cerrahi yöntemler kullanılır. TESE, biyopsi ile testisden alınan parçaların petri kabında ayrıştırılarak, sperm elde edilmesine dayanan bir yöntemdir. İyi kalitede bir semen hazırlanması için, spermatozoaların seminal plazmadan ayrılması gerekir. Bu işlem için çok farklı yöntemler olmakla birlikte, başlıca olanlar; swim-up ve yoğunluk gradientlerinin kullanıldığı yöntemlerdir. Oositler ve spermler hazırlandıktan sonra fertilizasyon işlemine geçilir. IVF yapılacaksa, oosit başına 50000-100000 sperm ile inseminasyon yapılır. ICSI uygulanacak ise mikroskop altında bulunan hareketli ve normal morfolojik yapıdaki spermler oosit 20

stoplazmasına enjekte edilir. Hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın, 16-18 saat sonra fertilizasyonun olup olmadığı kontrol edilir. İki pronukleus görüldüğünde fertilizasyon gerçekleşmiş demektir. Embryolar pronükleer fazdan, blastokist oluşumuna kadar herhangi bir dönemde transfer edilebilir. Genel tercih OPU dan 72-80 saat sonra 8-10 hücreli aşamada transferdir. Transfer gününün, implantasyon ve gebelik oranlarına etkisi halen tartışmalı bir konudur. Anlamlı bir farklılık olmadığını bildiren yayınlar olduğu gibi, blastokist transferinin implantasyon ve klinik gebelik oranlarını anlamlı şekilde arttırdığını iddaa eden yayınlarda vardır (89-93). Geç dönemde transferin en önemli avantajı, daha iyi gelişme gösteren embryoların seçilmesidir. Bu durum, daha az sayıda embryonun transferine olanak sağlayarak, çoğul gebeliklerin önlenmesine neden olmaktadır (94,95). Çoğul gebelikler, infertilite tedavisinin en ciddi komplikasyonlarından biridir. Amerikadaki 1980-97 yılları arasındaki çoğul gebeliklerin incelendiği bir istatistik raporunda, üçüz ve üstü çoğul gebeliklerin sadece %20 sinin spontan oluştuğu, %80 ninin ise YÜT ve ovulasyon indüksiyonu nedeniyle oluştuğu tespit edilmiştir (96). Üç veya üstü bebeğin olduğu çoğul gebeliklerde, akut hepatosteatoz, preeklampsi, HELLP sendromu gibi hayatı tehdit eden obstetrik komplikasyonların görülme olasılığı artar (97-99). Üçüz gebeliklerde preterm doğum, düşük doğum ağırlıklı bebek oranı tekiz ve ikiz gebeliklere göre daha yüksektir (100,101). Aynı gebelik haftasında doğum olsa bile üçüz gebeliklerde prematüriteye bağlı retinopati, tekiz ve ikiz gebeliklerden sıktır (102). Üç veya üstü bebeğin olduğu çoğul gebeliklerde, anne ve bebeğin hastanede kalış süreleri ve hastane bakım maliyetleri önemli ölçüde artmaktadır (103). Bu nedenle birçok ülkede transfer edilen embryo sayılarına kısıtlama getirilmektedir. Yardımcı üreme tekniklerinde yaygınlaşmaya ve laboratuar koşullarındaki teknolojik gelişmelere rağmen, implantasyon oranları en iyi serilerde bile %30 ları geçememektedir. Bu nedenle son yıllarda implantasyon fizyolojisini anlamaya yönelik araştırmalar yapılmaktadır. Yapılan hayvan deneylerinde, implantasyon fizyolojisinde rol oynayan muhtemel mediatörler ortaya çıkarılmıştır. İmplantasyon; büyüme faktörleri, çeşitli hormonlar, sitokinler, kemokinler, prostaglandinler, adhezyon molekülleri ve ekstrasellüler matriks proteinlerini içeren çok sayıdaki maddenin birbirleriyle ilişkileri ve etkileşimleri sonucu oluşmaktadır. Ancak günümüzde, bu karmaşık tablo tam olarak ortaya konulabilmiş değildir. İmplantasyon kalitesini etkileyen en önemli faktörler, embryo kalitesi ve endometriumdur. KOH da kullanılan ilaçlardaki yeniliklerin, endometrium ve oosit gelişimi 21

üzerine yararları vardır. Ayrıca laboratuar ve kültür medyalarındaki gelişmelerde implantasyon oranlarını arttırmıştır. Fakat tüm bu gelişmelere rağmen implantasyon oranları %30 ları geçememektedir. Günümüzde kullanılan implantasyonu arttırıcı laboratuar yöntemlerin başlıcaları şunlardır: 1)Blastokist Transferi: YÜT sikluslarında başarı şansını arttırmak için, implantasyon potansiyeli yüksek yani gelişmesi devam eden embryoları transfer etmek gerekir. Eskiden kültür için kullanılan medyumların yeterli olmamasından dolayı embryoların in vitro 5. güne kadar takibi mümkün olmamaktaydı. Bu nedenle, embryo transferleri 2. ya da 3.günde yapılmaktaydı. Ancak günümüzde kullanılan ardışık seri medyumlarla embryolar 5. güne kadar laboratuar koşullarında takip edilebilmekte ve yeterli sayıda blastokist elde edilmektedir (135). Blastokist transferinde implantasyon oranının, 2. ve 3. gün transferlerinden yüksek olup olmadığı konusu tartışmalıdır. Blastokist ve 2.-3.gün embryo transferlerinin karşılaştırıldığı 14 randomize kontrollü çalışmanın metaanalizinde iki grup arasında implantasyon ve gebelik oranlarında anlamlı farklılık saptanmamıştır (136). Ancak tekrarlayan implantasyon başarısızlığında ve çoğul gebelikleri önlemek amacıyla kullanılabilecek bir yöntemdir. 2)Assisted Hatching(AH): Blastokistin zona pellucidadan dışarı çıkması (hatching) implantasyonu etkileyen önemli fizyolojik olaylardan biridir. Elde edilen embryoların sadece %25 inde in vitro hatching görülmektedir (137). Hücre sayısı az ve bölünme hızı yavaş olan ve zonası kalın olan embryoların zona pellucidadan sıyrılmakta güçlük çektiği gözlenmiştir. Bu bulgu üzerine 1989 da parsiyel zona diseksiyonuyla AH yapılarak, artmış implantasyon oranları elde edilebileceği bildirilmiştir (138). AH mekanik(hatching pipet yardımıyla), kimyasal(asit tyrode solüsyonu) ve laser ile yapılabilir. AH sonrası başarı oranları uygulama merkezleri arasında farklılıklar göstermektedir. Hala hangi embryoya AH yapılmalı konusunda tam bir görüşbirliğine varılmamıştır. Ancak zona kalınlığı, blastomer sayısı, fragmantasyon oranları, hasta yaşı (38 yaş üzeri), daha önceki başarısız IVF/ICSI denemeleri gibi kriterlere bakılarak kötü prognozlu olarak belirlenen hasta grubunda AH ile daha yüksek implantasyon ve gebelik oranları bildirilmiştir (139,141). Ayrıca dondurulmuş embryolarda AH işleminin implantasyon ve gebelik oranlarını arttırdığı gösterilmiştir (142,143). AH işleminin en olumsuz etkisi, monozigotik ikiz gebeliklerdeki artıştır (144). 3)Kokültür: In vitro kültür ortamının kalitesi IVF/ICSI-ET nin başarısında önemli bir faktördür. Kokültür çalışmaları; doğal ortamda daha yüksek gebelik oranı ve daha sağlıklı fetus elde edilebileceği düşüncesinden ortaya çıkmıştır. Embryonun, endometrial, tubal, vero ve korona hücreleri gibi bazı yardımcı hücreler ile birlikte kültüre edilmesine kokültür denir. 22

Kokültürle yapılan çalışmalarda, farklı sonuçlar bildirilmiştir. Ancak kokültür hücrelerinin embryotrofik olduğu ve kültür ortamının detoksifikasyonuna katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Günümüzde kültür medyalarının gelişmesiyle birlikte kokültür çalışmalarıda azalmıştır. Tekrarlayan başarısız IVF uygulamalarında alternatif bir yöntem olarak kullanılabilir (145-147). 4)Preimplantasyon Genetik Tanı: Embryolarda anomali taraması, genetik yolla geçen hastalıkların belirlenmesi ve riskli ailelerde kansere yatkınlığın belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Birinci günde polar cisim biyopsisi,3.günde blastomer biyopsisi ve 5. günde trofektoderm biyopsisi ile uygulanabilir. Alınan örnekler gen düzeyinde PCR, aneuploidiler için ise FISH yöntemiyle analiz edilirler. Yanlış tanı oranının %7 lere kadar ulaşabilmesi ve uzun dönem sonuçlarının bilinmemesi, implantasyon artırıcı yöntem olarak kullanımını sınırlandırmaktadır (148,149). 5)Defragmantasyon: Fertilizasyon sonrası 2. ve 3. gündeki embryolarda gözlenen fragmanların mikromanipülatör yardımıyla ayıklanması işlemidir. AH sonrası fragmanların aspire edilmesi şeklinde uygulanır. Defragmantasyon sonrası implantasyon oranının arttığını bildiren yayınlar (150) olmakla birlikte bu işlemin yararlılığını gösterecek olgu sayısı fazla prospektif randomize bir çalışma yoktur. 6)Polscope: Mikroenjeksiyon sırasında mitoz mekiğinin görülmesini sağlayarak, mitoz mekiğinin travmaya maruz kalma ihtimalini azaltmaktadır. Polscope kullanımının implantasyon oranını arttırabileceğini öne süren çalışmalar mevcuttur (151). 7)Hyaluronan: İmplantasyon sırasında kadınların üreme kanallarında bir glikozaminoglikan olan hyaluronan miktarında artış tespit edilmiştir. Bunun üzerine yüksek miktarda hyaluronan içeren embro transfer medyumları geliştirilmiştir (EmbryoGlue, Vitrolife USA). Schoolcraft ın 2002 de yayınladığı çalışmada, yüksek hyaluronan içerikli medyumların, implantasyon oranını arttırdığını bildirmiş olmakla birlikte (152), bu medyumun etkinliğini gösterecek yeterli çalışma yoktur. İmplantasyonu etkileyen muhtemel faktörler; katater ucunun servikal bakterilerle kontaminasyonu, transfer işlemi sırasında uterin kontraksiyonların uyarılması, kataterin tipi, transferin ultrasonografi rehberliğinde yapılması ve uterin kavitede embryoların pozisyonudur. Bu konularda farklı sonuçlar içeren çok sayıda çalışma olmakla birlikte, embryoların transservikal transferinde henüz bir standardizasyon sağlanabilmiş değildir (134). Embryo transferinde, en çok tercih edilen yöntem, litotomi pozisyonunda, transabdominal ultrasonografi rehberliğinde, katater aracılığıyla yapılan, transservikal yaklaşımdır. Çok çeşit 23

marka ve tipte kataterler bulunmaktadır. Gebelik oranları açısından kataterler arasında anlamlı fark olmadığını bildiren yayınlar olduğu gibi (104,105). Katater değişikliğinin gebelik oranlarını etkilediğini bildiren yayınlar da bulunmaktadır (106,107). Nitrik oksit (NO) vasküler düz kasları, cgmp nin yıkılmasını önleyerek gevşetmektedir. Sildenafil sitrat(viagra ), tip5 spesifik fosfodiesteraz(pde) enzimi inhibitörüdür. PDE inhibisyonuyla cgmp yıkımını engelleyerek NO nun vazodilatasyon etkisini güçlendirmektedir. Embryo transferi öncesi vaginal sildenafil kullanımının, uterin arter kan akımı arttırarak, endometrial cevabı kötü olan hastalarda implantasyon oranlarını yükselttiğini bildiren çalışmalar vardır (153,154). Ancak bu sonuçları desteklemeyen çalışmalarda bulunmaktadır (155). PİROKSİKAM Piroksikam, 4 Hydroxy 2 methyl N 2 pyridinyl - 2H - 1,2 benzothiazine 3 - carboxamide 1,1 - dioxide, oxicam dır. Molekül formülü C 15 H 13 N 3 0 4 S dir (Resim 2). Resim 2.Piroksikamın molekül formülü Oksikam türevidir. Vücuttan en yavaş elimine edilen (eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 50 saat) ve en uzun etkili NSAID dır (110). Piroksikam tek doz uygulamasından sonra terapötik serum konsantrasyonu 24 saat süren uzun etkili bir NSAID dır (108). Piroksikamın hızlı çözünen tablet formu, sublingual yoldan verildiginde tükürükle temas etmez ve hemen çözünerek 15 dakika içinde yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşır (109). 24

Araşidonik asitten; prostaglandinler, prostasiklin, tromboksan gibi endoperoksitlerin oluşmasını sağlayan siklooksigenazı(cox) inhibe ederek etki gösterir. En sık görülen yan etkileri, gastrointestinal bozukluklardır. İlacı kullananların yaklaşık %20 sinde görülür (110). İNDOMETASİN İndometasin, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy -2-methyl-1H-indole-3-acetic acid dir (Resim 3). Resim 3.İndometasinin molekül formülü İndol asetik asit türevi bir NSAID dır. GIS absorbsiyonu hızlı ve tama yakındır. Plazmada pik konsantrasyona 2 saatte ulaşır. Plazma yarı ömrü 3 saattir. En sık gasrointestinal sistemi etkileyen yan etkileri görülür (110). NSAID ler, direkt fetus üzerine etkili olmayıp, gebelik fizyolojisi üzerine yan etki oluşturabilirler. Doğumun başlamasını geciktirebilir, amniyotik sıvı volümünün azalmasına neden olabilir veya yeni doğanda pulmoner hipertansiyon riski taşıyabilirler. Piroksikam ve indometasin, gebeliğin 1. ve 2. trimesterinde B, son trimesterinde ise D kategorisinde yer alır (111,124). 25

MATERYAL METOD Çalışmamızda, 01.02.2005-15.11.2005 tarihleri arasında Süleymaniye Kadın Hastalıkları ve Doğum Eğitim ve Araştırma Hastanesi tüp bebek ünitesine başvuran, primer veya sekonder infertilite tanısı alan, infertilite sebebi olarak erkek faktörü, tubal faktör, endometriozis ve açıklanamayan infertilite tespit edilen 255 hasta değerlendirilmeye alındı. Çalışmamız için hastanemizin eğitim ve planlama koordinasyon kurulundan onay alındı. Hastalar ayrıntılı olarak bilgilendirilerek, rızaları alındı. Hastalar randomize olarak 3 gruba ayrıldı, ET den 1-2 saat önce; grup (n=85). 1.) 10mg sublingual piroksikam (Felden flash tb - Pfizer USA) alan alan grup (n=85). 2.) 100 mg suppozituar indometasin(endol 100 mg supp- Deva,Türkiye) 3.) ET den önce ilaç verilmeyen grup (n=85). Hastaların seçiminde, yaş sınırlaması yapılmadı. Çalışmaya alınan hastaların, başlangıçta ayrıntılı medikal, cerrahi, obstetrik ve jinekolojik öyküleri alındı. Eşlerinden spermiogram tetkiki istendi. Hastaların fizik muayenesinde; boy, kilo, kan basıncı ölçümleri yapıldı. Vücut kitle indeksleri hesaplandı. Tiroidbezi muayenesi ve galaktore yönünden değerlendirildi. Kanda açlık kan şekeri, üre, kreatinin, SGOT, SGPT tetkikleri, tiroid fonksiyon testleri (ft3, ft4, TSH); menstruasyonun 3. gününde FSH, LH, E2, Prolaktin değerleri ölçüldü. Menstruasyonun 2-3. gününde basal TVUSG yapıldı. Uterus boyutları, myometriumun yapısı, endometrial kalınlık, overlerin boyutları ve içerdikleri follikül sayıları ve folliküllerin boyutları ölçüldü (içten-içe). Antral folliküllerin sayısına göre derecelendirme yapıldı. Buna göre her overde toplam antral follikül sayısı 4 ve altında olanlar grade 1, 4-6 arası olanlar grade 2, 7-10 arası olanlar grade 3, 10 un üzerinde olanlar grade 4 olarak adlandırıldı. Daha önceden çekilmiş HSG leri yoksa HSG istendi. Gerekli olgularda HSG sonrası histeroskopik değerlendirme yapıldı. Yapılan incelemelerde endometrial kavitede submüköz myom, polip gibi yer kaplayan oluşumlar ya da septum uteri gibi kavitenin konjenital ya da Asherman Sendromu gibi edinsel bozukluğu olan hastalar çalışma dışında tutuldu. 26

Hastalara standart uzun dönem GnRH agonist (long protocol), mikrodoz protokol veya antagonist protokol ile kontrollü ovaryen hiperstimülasyon uygulandı. Uygulanacak protokol ve gonadotropin dozları; optimal sayıda ve kalitede oosit elde etmek için, her hastanın kendi yaşına, vücut kitle indeksine, over grade ine, bazal FSH ve E2 değerlerine, öyküsüne ve tedaviye verdiği yanıta uygun olarak seçildi. Tedavinin takibi seri TVUSG ve serum E2 ölçümleriyle yapıldı. Folliküler büyüklük (dominant follikül 18 mm den büyük olduğunda veya en az 2 adet 17 mm ve üstünde follikül varsa) ve E2 düzeyleri uygun olduğunda 10000 IU hcg (Pregynl 5000 IU amp, Organon, Hollanda ) ile ovulasyon tetiklemesi yapıldı. HCG verildikten 34-36 saat sonra oosit toplama işlemi (OPU) yapıldı. OPU işleminden sonra tüm hastalara luteal faz desteği sağlamak amacıyla 600mg/gün intravaginal natural mikronize progesteron (Progestan 100 mg yumuşak kapsül Koçak, Türkiye ) ve/veya 3 günde bir 1500 IU hcg intramusküler olarak (Pregynl 1500 IU amp, Organon, Hollanda) verildi. Eğer gebelik tespit edilmişse, 12. gestasyonel haftaya kadar luteal faz desteğine devam edildi. OPU sırasında, aspire edilen follikül içerikleri kültür sıvısına konularak kültür kaplarına alındı. Bütün gruplarda oosit toplanması, oosit ve embryo manipulasyonları, embryo kültürü ve embryo transferinde, Vitrolife G III ardışık IVF/ICSI-ET medyum serisi kullanıldı. Oosit kumulus hücre kompleksleri, research stereo mikroskopunda (SZH 10 Olympus, Japonya) ayrıştırıldı. Her oosit-kümülüs hücre kompleksi, kültür kabına tek çizgi şeklinde yayılarak, research stereo mikroskopunda (SZH 10 Olympus, Japonya) derecelendirilerek inkübatöre kondu. OPU dan 4-6 saat sonra aynı embryolog tarafından, ICSI işlemi gerçekleştirildi. Bu işlemden 16-18 saat sonra, fertilizasyonun varlığı değerlendirildi. Grade A embryo sayıları, çalışmamızda bir değerlendirme kriteri olarak kullanılmıştır. Grade A embryoda, zona normal ve uniform görünümde her blastomer eşit büyüklükte ve stoplazma içeriği berrakdır. Fragmantasyon yok ya da %10 dan azdır (Resim 4). 27

Resim 4. Grade A Embryo; 3.günde 8 hücreli embryo, hücreler eşit büyüklükte, stoplazmaları berrak, fragmantasyon yok. Hastaların hepsinde, embryo transferleri, OPU yu takibeden 3.günde yapıldı. Bütün embryo transferleri, hastaların mesanelerini doldurmalarını takiben, ultrasonografi (B-K Medikal 2101 B-K Medical A/S Gentofte Denmark ) rehberliğinde, Cook kataterleri ( Cook Incorporated, Indiana, USA) kullanılarak, transservikal olarak yapıldı (Resim 5). Embryo transferi için, hastalar litotomi pozisyonunda jinekolojik muayene masasına alındı. Vaginaya steril disposabl spekulum takılarak, serviks görülür hale getirildi. Steril serum fizyolojik ile serviks temizlendi. Servikal mukus varlığında steril pamuk uçlu plastik çubuklarla, serviks mukusdan temizlendi. Embriyolog tarafından embryoların konulduğu katater, serviksden geçirildi. USG rehberliğinde uterin fundusa 10-15 mm kala embryolar bırakıldı. Beş saniye beklenmesini takiben katater 180 derece çevrilerek yavaşça çıkartıldı. Katater, embryolog tarafından hemen incelenerek, kalan embryo olup olmadığına bakıldı. Eğer embryo kataterde kalmış ise tekrar transfer yapıldı (Bizim çalışmamızda 255 transferin 4 ünde kataterde 1 embryo kaldı. Kataterde embryo kalıpta, tekrar transferini yaptığımız bu hastaların 2 si gebe kaldı.).transfer sonrası hastalar, 1 saat süreyle supin pozisyonunda istirahate alındı. 28

Resim 5. Ultrason altında embryo transferi yaparken ideal sonografik kesit görülmektedir. Uterusun üstünde M ile gösterilen dolu mesane, görüntü kalitesini sağlamakta ve vagenle serviks arasındaki açıyı genişleterek transferi kolaylaştırmaktadir. Alttaki yeşil renkli çizgi endometrial hattı ve kataterin vagenden kaviteye kadar olması gereken seyri göstermektedir. (M: Mesane, L: Endometrial hat(line), C: serviks, V:Vagina) Bütün hastaların, bazal FSH, LH, E2 ve hcg günü E2 düzeyleri; toplanan ve transfer edilen embryo sayıları ile elde edilen grade A embryo sayıları belirlendi. Gruplara, yaşa ve infertilite sebeplerine göre implantasyon ve klinik gebelik oranları hesaplandı. Verilerin istatistiksel değerlendirmesinde; ki kare testi, Kruskal Wallis ANOVA testi ve tek yönlü varyans analizi kullanıldı. p değeri 0.05 in altında ise istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 29

BULGULAR Çalışmamıza her gruptan 85 adet olmak üzere, toplam 255 hasta dahil edildi. 3 grup değerlendirildiğinde aralarında yaş, gravida, parite, abortus, basal FSH, LH, E2, hcg günü E2, alınan oosit sayıları, elde edilen grade A embryo sayısı ve transfer edilen embryo sayıları arasında anlamlı farklılık yoktu (Tablo 1). KONTROL PİROKSİKAM İNDOMETASİN VAKA SAYISI 85 85 85 p YAŞ 31,67±5,68 32,04±5,43 31,54±5,39 0,824 GRAVİDA 0,26±0,62 0,25± 0,72 0,19±0,42 0,988 PARİTE 0,035±0,241 0,094±0,548 0,035±0,241 0,854 ABORTUS 0,2±0,552 0,152±0,393 0,129±0,337 0,967 BASAL FSH 7,21±2,35 8,21±3,44 7,29±3,00 0,062 HCG GUNU E2 LH 5,60 ± 3,97 5,87 ± 3,73 4,88 ± 2,37 0,199 E2 48,25 ± 23,56 52,73 ± 24,95 55,57 ± 24,50 0,182 2388,01 ± 1277,19 2695,74 ± 1722,69 2541,85 ± 1467,78 0,828 ALINAN OOSIT SAYISI 10,53 ± 5,68 9,16 ± 5,20 10,12 ± 5,88 0,299 TRANSFER EDILEN EMBRYO 3 ± 1,21 3,082 ± 1,27 3,2 ± 1,18 0,58 Grade A EMBRYO 3,93 ± 2,49 3,85 ± 2,24 4,05 ± 2,35 0,939 13,00% 12,00% 11,00% 10,00% 9,00% 8,00% 7,00% 6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% Tablo 1. Gruplardaki hastaların karekteristiklerinin gösterildiği tablo. Kontrol Piroksikam İndometasin 30

Grafik 1. Gruplara göre implantasyon oranlarını gösteren grafik. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,842. İmplantasyon oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 37,50% 35,00% 32,50% 30,00% 27,50% 25,00% 22,50% 20,00% 17,50% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Sütun B Sütun C Sütun D Grafik 2. Gruplara göre klinik gebelik oranlarını gösteren grafik. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,887. Klinik gebelik oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. İnfertilite sebeplerinin gruplara göre dağılımı yönünden veriler incelendiğinde p=0.673 bulundu. (p>0,05 ). Gruplar arasında infertilite sebeplerinin dağılımı yönünden, istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 31

Kontrol açıklanamayan 18,82% erkek 36,48% endometriozis 7,05% tubal 37,65% Grafik 3. Kontrol grubunda infertilite sebeplerini gösteren açıklanamayan grafik. 20,00% erkek 43,53% endometriozis 7,05% tubal 29,42% Grafik 4. Piroksikam grubunda infertilite sebeplerini gösteren grafik. 32

açıklanamayan 11,76% endometriozis 5,88% erkek 44,71% tubal 37,65% Grafik 5. İndometasin grubunda infertilite sebeplerini gösteren grafik. Erkek 37,50% 35,00% 32,50% 30,00% 27,50% 25,00% 22,50% 20,00% 17,50% 15,00% 12,50% 10,00% 7,50% 5,00% 2,50% 0,00% Kontrol Piroksikam İndometasin Grafik 6. İnfertilite sebebi erkek olan olgularda, gruplara göre gebelik oranlarının dağılımı. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,887. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 33

Tubal 35,00% 32,50% 30,00% 27,50% 25,00% 22,50% 20,00% 17,50% 15,00% 12,50% 10,00% 7,50% 5,00% 2,50% 0,00% Grafik Kontrol Piroksikam İndometasin Grafik 7. İnfertilite sebebi tubal faktör olan olgularda, gruplara göre gebelik oranlarının dağılımı. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,991. Gruplar arasında Endometriozis istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 50,00% 45,00% 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Kontrol Piroksikam İndometasin Grafik 8. İnfertilite sebebi endometriozis olan olgularda, gruplara göre gebelik oranlarının dağılımı. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,466. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 34

Açıklanamayan 35,00% 32,50% 30,00% 27,50% 25,00% 22,50% 20,00% 17,50% 15,00% 12,50% 10,00% 7,50% 5,00% 2,50% 0,00% Kontrol Piroksikam İndometasin Grafik 9.İnfertilite sebebi açıklanamayan infertilite olan olgularda, gruplara göre gebelik oranlarının dağılımı. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,951. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 30 42,50% 40,00% 37,50% 35,00% 32,50% 30,00% 27,50% 25,00% 22,50% 20,00% 17,50% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Kontrol Piroksikam İndometasin Grafik 10. 30 yaşın altında olan hastalardaki gebelik oranlarının, gruplara göre dağılımı. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,956. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 35

30-35 42,50% 40,00% 37,50% 35,00% 32,50% 30,00% 27,50% 25,00% 22,50% 20,00% 17,50% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Kontrol Piroksikam İndometasin Grafik11. 30-35 yaş arasında olan hastalardaki gebelik oranlarının, gruplara göre 35-40 dağılımı. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,887. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 30,00% 27,50% 25,00% 22,50% 20,00% 17,50% 15,00% 12,50% 10,00% 7,50% 5,00% 2,50% 0,00% Kontrol Piroksikam İndometasin Grafik 12. 35-40 yaş arasında olan hastalardaki gebelik oranlarının, gruplara göre dağılımı. Veriler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. p=0,99. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 36