Girifl. Viroloji. stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, stanbul, Türkiye

Ça r l Editör Invited Editor 1 Genital HPV enfeksiyonu ve koruyucu HPV afl lar Genital HPV infection and prophylactic HPV vaccines Macit Arvas, Altay Gezer, Onur Güralp stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, stanbul, Türkiye Özet Human Papillomavirus (HPV) enfeksiyonunun, baz yard mc etmenlerin de etkisiyle serviks kanserine yol açt günümüzde kabul görmektedir. Bunun yan s ra, genital enfeksiyonlar aras nda da HPV nin rolü giderek artmaktad r. Koruyucu HPV afl lar, serviks salg s nda nötralizan antikor miktar n art rarak, virüsün buradan içeri girmesini immünolojik olarak önlemektedir. Bu afl lar ile, servikal preinvazif lezyonlar ve servikal kanser geliflimini önlemek amaçlanmaktad r. Bu konu ile ilgili çal flmalar n ortak sonuçlar, HPV VLP afl lar n n iyi tolere edildi i ve yüksek oranda immünojenik oldu u, yüksek antikor seviyelerine sebep olduklar, dirençli HPV enfeksiyonu ve HPV-iliflkili klinik hastal n azalt lmas nda etkili olduklar yönündedir. Servikal kanserden korunmada, afl laman n en az ndan bugünkü uygulamalardan daha baflar l olaca öngörülmektedir. (Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8) Anahtar kelimeler: Enfeksiyon, HPV, serviks kanseri Summary Human Papillomavirus (HPV) infection is accepted as the cause of cervical cancer. Besides, HPV infection is a growing health problem. Prophylactic HPV vaccines immunologically block the virus by increasing the neutralizing antibodies in cervical secretions. These vaccines aim to stop the development of cervical preinvasive lesions and cervical cancer. The prospective studies proved that these vaccines were well tolerated; highly immunogenic, resulting in high antibody titers, decreasing persistent HPV infections and HPV related cervical disease. It can be postulated that vaccination against HPV will be superior to current protection strategies. (Turk Arch Ped 2008; 43: 1-8) Key words: Cervical cancer, HPV, infection Girifl Serviks kanseri kad n kanserleri içerisinde ikinci s kl kta görülür. Dünya Sa l k Örgütü nün verilerine göre 2006 y l nda tüm dünyada 510 000 yeni serviks kanseri olgusu tan alm fl ve 288 000 olgu da serviks kanserinden ölmüfltür (1). Serviks kanseri geri kalm fl ülkelerde görülen bir sa l k sorunudur. Amerikan Kanser Derne i verilerine göre ABD de 2006 y l nda 9 710 yeni serviks kanseri olgusu tan alm fl ve serviks kanserinden 3 700 olgu ölmüfltür (2). Türkiye de 2002 y l nda Sa l k Bakanl taraf ndan sekiz ilde yap lan kanser araflt rma çal flmas nda saptanan ortalama serviks kanseri s kl 100 000 de 3,96 d r. Human Papillomavirus (HPV) enfeksiyonunun, baz yard mc etmenlerin de etkisiyle serviks kanserine yol açt günümüzde kabul görmektedir. Serviks kanserlerinin %99,7 si HPV DNA s içerir (3). Bilimsel yay nlar, HPV varl n n servikste kanser geliflimi için gerekli oldu unu vurgularken, yeterli olmad konusunda birleflmektedir (3-5). Öyle ki HPV Tip 16 enfeksiyonu olufltu unda serviks kanseri geliflimi için risk oranlar art fl (Odds ratio-or) 434 kat olarak hesaplanmaktad r. HPV Tip 18 için risk oranlar art fl (OR) 248 katt r. Genital enfeksiyonlar aras nda da HPV nin rolü giderek artmaktad r. HPV, ABD de cinsel iliflki ile bulaflan hastal klar aras nda en s k görülenidir. ABD de toplumun yaklafl k %15 inin HPV ile enfekte oldu u ileri sürülmekte ve virüsün yaflam boyu bulaflma oran %75 olarak bildirilmektedir (6). Bunun yan s ra ABD de 1966 ile 1987 aras nda, genital si il nedeniyle doktora baflvuran olgular n say s her y l artarak y ll k ortalama 70 000 den 360 000 e ç km flt r (7). Bu da HPV ile iliflkili olarak kanserden baflka ikinci önemli bir konuyu gündeme getirmektedir. Viroloji HPV 72 kapsomerden oluflan zarfs z bir DNA virüsüdür. Deri ve mukozalarda tespit edilen bu virüsün 200 den fazla tipi vard r ve bunlar n %40 anogenital epitelde görülür (8). Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Doç. Dr. Altay Gezer, stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal 34303 Cerrahpafla, stanbul, Türkiye Tel.: 0532 234 43 54 E-posta: agezer@superonline.com

2 HPV afl lar Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8 Bunlar servikal kanser örneklerinde belirlenme oranlar na göre serviks kanseri geliflimi için yüksek riskli (HR) ve düflük riskli olarak (LR) olarak s n fland r lmaktad rlar. Onbefl anogenital HPV tipi yüksek riskli olarak belirlenmifltir: 16,18,31,33,35, 39,45,51,52,56,58,59,68,73,82. Üç HPV tipi ise olas yüksek riskli olarak kabul edilmektedir: 26,53,66 (9). Bulaflma HPV bulaflmas aç s ndan en önemli risk etmeni seksüel aktivitedir. Erkek ve kad nlarda HPV bulaflma riski seks partneri say s ile artar. Kad n ve erke in beraber oldu u daha önceki partnerlerinin say s da önemli bir etkendir (10-13). Özellikle menarfla yak n cinsel iliflkiye bafllam fl grup en yüksek riske sahiptir. Buradaki sorun; genç kad nda aktif transformasyon zeminindeki mevcut immatür metaplazinin cinsel iliflkiyle bulaflmas, olas çeflitli etmenlere çok daha fazla duyarl olmas d r (14). HPV enfeksiyonu genç seksüel aktif kad nlarda son derece s kt r (%80) (15). HPV en s k 20-25 yafllar aras nda ortaya ç kmakta ve bunlar n büyük k sm da kendili inden gerilemektedir (15). Yüksek riskli HPV tiplerinde viral temizlenme 8-14 ayda, düflük riskli HPV tiplerinde 5-6 ayda gerçekleflir (16). HPV enfeksiyonuna immün yan t HPV türlere özgül ve belirli dokulara yönelim gösteren bir enfeksiyondur (hepatit B benzeri). Viral gen ekspresyonu, keratinosit ya da skuamoz olgunlaflma yetene i olan hücrelerde gerçekleflir. Enfeksiyonun bafllang c ile virüsün sal n m aras nda geçen süre yaklafl k üç haftad r. Lezyonlar n ortaya ç kmas için gerekli süre de iflkendir. Birkaç hafta ile aylar aras nda de iflebilir (16). HPV ço al m (replikasyon) sitoliz ya da sitopatik etki yaratmaz ve virüsle enfekte hücre do al süreç sonunda ölür (16). HPV enfeksiyonunda enflamasyon olmad ndan virüsün varl ile ilgili immün sistemi uyaracak bir sinyal oluflmaz. HPV ye karfl immün yan t yerel hücresel immünite ile belirgindir. Hücresel immün yan t, lezyonlar n gerilemesini ve serum nötralizan antikor geliflimini sa lar (fiekil 1). Serum 2-12 ay Enfeksiyon 8-16 ay Hücresel mmünite Serokonversiyon Anti-L1 antikor Lezyonlar n Büyümesi Persistan HPV enfeksiyonu - ilerlemesi Klinik remisyon (Antikor varl nda) fiekil 1. HPV ye karfl immün yan t (Stanley, Vaccine 24 (Suppl 1): S16-21, 2006 dan uyarlanm flt r) nötralizan antikorlar, L1 kapsid proteinine karfl oluflur. Çal flmalar, HPV ile enfekte olan olgular n ancak yar s nda serolojik yan t n olufltu unu göstermektedir. Antikor titresi, do al HPV enfeksiyonunu izleyerek artar ancak tepe noktas nda bile oldukça düflük düzeylerdedir. Bu durum HPV nin hücre içi bir enfeksiyon olmas na ba l d r (viremi yoktur). Yüzeyel epitel içerisindeki virüs parçac klar n n oluflumu antijen sunan hücrelerden (APC) etkilenmez. Antijen uyar m düflük oldu undan B ve T hücrelerinin yüksek oranda aktive olmas engellenir. Ancak düflük seropozitivite ile de koruyuculuk sa lanabilir (16). Servikal karsinojenez Servikal de iflim zeminindeki immatür skuamöz metaplazi, malin dönüflüm için en çok risk tafl yan bölgedir. Dönüflüm zemini metaplazisinin en aktif oldu u dönemler fetal dönem, puberteyi takip eden y llar ve ilk gebelik dönemidir (12). Genital HPV enfeksiyonunun bafll ca klinik aflamalar ; l. Sessiz dönem (latent), 2. Subklinik ve 3. Klinik dönemlerdir. Virüs ilk olarak bazal laminaya yak n stratum jerminativumdaki hücreleri enfekte eder, bu da en çok cinsel iliflkiye ba l mikrotravmalar n oldu u bölgede oluflur. Virüs genomu, protein k l f ndan ayr l p hücrenin çekirde ine girer ve burada epizomal (konak DNA's d fl nda) yerleflim gösterir. Yara iyileflmesi s ras ndaki bazal hücre bölünmesiyle vasküler ço al m ve bazal hücre ço al m bafllar ve virüs ço- almas ile birlikte bir bazal intermediyer hücre hiperplazisi ortaya ç kar. Bafllang çta HPV DNA's yaln zca bazal epitel tabakas ndad r, yani sessiz dönemde kal r. Genellikle temastan sonra en az alt hafta içerisinde belirgin hale gelebilir bazen tespit edilmeden y llarca kalabilir. Bu durum hem yüksek riskli hem de düflük riskli tipler için geçerlidir (17). Sessiz dönemde hastal n sitolojik, kolposkopik ya da morfolojik hiçbir bulgusu yoktur, yaln zca çok duyarl PCR teknikleri ile HPV DNA's gösterilebilir (17,18). Subklinik dönemde HPV'ye ba l sitolojik-mikroskobik de ifliklikler veya kolposkopi gibi büyütme yöntemleri uygulanarak görülebilen lezyonlar mevcuttur. Epitelyum içi neoplaziler (CIN) genelde bu döneme örnek oluflturur. Genital kondilom ya da invazif kanser gibi gözle görülebilen lezyonlar n ve belirtilerin bulundu u dönem de klinik dönem ad n al r. mmünolojik kontrolün kayb yla virüs genomu ço almakta, buna ba l ortaya ç kan büyüme etmenlerinin etkisiyle epitel ço almas ; akantozis (intermediyer hücre hiperplazisi) ve hiperkromazi oluflmaktad r. Normalde CIN, subklinik enfeksiyon olup, kapiler ve stromal ço alma gözle görülebilecek bir kondilom yapacak düzeyde de ildir. Ancak olgular n %30 unda bu ço alma afl r olup servikste gözle görülebilir ekzofitik kondilom geliflebilir. Epitel tabakas üst s ralar nda HPV belirgin bulgusu olan "koilositoz" ortaya ç kar (Koilos Yunanca boflluk anlam na gelir). Koilositler malin dönüflüm gösteremeyen, ölü ya da ölmekte olan stratum granulosum hücreleridir. Koilosit çekirde i düzensiz ve virüs parçac klar ile dolu oldu u için hiperkromatiktir. Sitoplazmada çekirde in hemen üzerinde vakuol bulunur. Bu koilositler asl nda daha çok düflük risk grubundaki HPV enfeksiyonlar n n belirtecidir (Resim 1).

Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8 HPV afl lar 3 Hücresel boyutta HPV enfeksiyonu iki farkl flekilde izlenebilir. Epizomal enfeksiyonda viral olarak aktif HPV, hücre çekirde ine yerleflmifltir ancak viral DNA insan DNA s ndan ayr d r. Enfeksiyona neden olan HPV yüksek ya da düflük risk gruplar ndan olabilir. Klinik olarak anormal Pap testlerine neden olabilir ve kolposkopik olarak görülebilir. Entegre enfeksiyonda, HPV DNA sarmal aç lm fl ve insan DNA s na kat lm flt r. Bu durum yaln z yüksek riskli HPV tipleri ile izlenir. Epizomal hastal kta oldu u gibi, anormal Pap testlerine neden olabilir ve kolposkopik olarak görülür. Bu enfeksiyondan köken alabilecek kanseri önlemek için kesinlikle tedavi edilmelidir. Hücre de iflimlerinde kilit rol oynayan E6 ve E7 bölümleri, HPV 16 ve 18'deki onkojenlerin sentezinden sorumludur (19). Tümör hücresi geliflimi için ço u kez virus DNA s - n n hücre DNA s içine girmesi gerekmektedir. Bu birleflme de daha çok E1 ve E2 bölgelerinde olur. Bunun sonucunda özellikle E2 bölgesi geni parçalanarak etkisiz hale geçer. E2 bölümünün ifllevini yitirmesi E6 ve E7 bölümlerinin etkin olarak çal flmas n sa lar. Bu da tümör bask lay c genlerden s ras yla p53 ve prb nin bask lanmas na ve sonuç olarak kontrolsüz ço alma ve malin geliflime yol açar. Nadir durumlarda, HPV DNA s n n, hücre DNA s na girifli olmadan, epizomal kalarak da tümör geliflimine yol açabildi i bildirilmifltir (20). HPV ile enfekte olan kiflilerin %90 nda yaklafl k viral temizlenmesinin oldu u bilinmektedir. Bunun için belirli bir süre verilememektedir. Ancak 4-6 ay ile 1-2 y l aras nda gerilemenin oldu u bildirilmektedir. Ancak bu olgular n %10 u ilerlemeyip epitelyum içi lezyon haline geçmekte; bunlar n da %1 i invazif kansere dönüflebilmektedir. Tüm CIN lezyonlar n n gerileyebilece i düflünülmeli tedavi ve takipte hastalar buna göre de erlendirilmelidir (21). Sitolojinin ön planda tutuldu u çal flmalar n metaanalizinde, CIN1 olgular n n %57 kendili inden geriledi i, %31 devam etti i, %11 CIN 3'e ve %1 invazif kansere dönüfltü- ü saptanm flt r (22). CIN 3 için gerileme oran %32 ve invazyona geçifl %12 bulunmufltur (24). CIN 3'den invazif Resim 1. Koilositoz (Prof.Dr. Zerrin CALAY n özel arflivinden al nm flt r) kansere geçiflin çeflitli yazarlarca %16-40 aras nda de iflti- i bildirilmektedir (23). Nasiell (24) ise 39 ayl k takip sonunda CIN 1'den gerilemenin %62, CIN 3'e ilerlemenin %16 oldu unu tespit etmifltir. Daha yeni yap lan bir meta analizde düflük dereceli skuamöz epitel içi lezyon (LSIL) n %47 oran nda normale döndü ü, %21 yüksek dereceli skuamöz epitel içi lezyon (HSIL) a ilerledi i ve %0,15 kansere dönüfltü ü gösterilmifltir (25). HSIL lezyonlar n %50-80 inde tip 16 ve 18 saptanm flt r (26). HPV 16 ve 18 ile enfekte olan kad nlar di er tiplere göre daha fazla CIN 3 ve kanser gelifltirme riskine sahiptir (27,28). Tüm prekanseröz lezyonlarda yüksek riskli HPV tipleri ile kal c enfeksiyon serviks kanseri için çok önemli bir risk etmenidir. Kal c l k ileri yafl ve immünite ile de iliflkili olabilir (8,21,29). Viral temizlenmenin uzun sürede gerçekleflmesi karsinojenez aç s ndan bir risk etmeni gibi görünmekle birlikte, uzun sürede temizlenmenin karsinojenezle do rudan ba lant s yoktur. HPV 16 di er tiplere göre daha uzun sürede temizlenmektedir. HPV 16 enfeksiyonun befl y ll k devam etmesi %40 CIN3 riski tafl r. Ancak HPV 61 en uzun sürede temizlenen tiptir. Buna ra men düflük risklidir (30). Koruyucu HPV afl lar Bu afl lar serviks salg s nda nötralizan antikor miktar n art rarak, virüsün buradan içeri girmesini immünolojik olarak önlemektedir. Bu afl lar, en önemli kapsül proteini L1 içerir ve VLP (virus benzeri parçac k- virus like particles) fleklinde haz rlanmaktad r. Virüs benzeri parçac klar baculovirusla enfekte böcek hücreleri ya da maya hücreleri ile üretilmektedir. Bu virüs benzeri parçac klar, hem morfolojik olarak virüse benzemekte hem de hücre yüzeyine yap flabilmektedir (31,32). Koruyucu HPV afl lar üzerinde iki ilaç firmas çal flmaktad r. Glaxo-Smith-Kline firmas n n afl s (Cervarix) bivaland r ve HPV 16 ve 18 VLP L1 içermektedir. Özellikle SIL ve servikal kanser geliflimini önlemek amaçlanmaktad r. Merck firmas n n afl s (Gardasil) kuadrivaland r ve HPV 16,18,6 ve 11 in VLP L1 içermektedir. SIL ve serviks kanserinin önlenmesinden baflka, özellikle genç kad nlarda eksternal genitallerde s kl kla izlenen kondiloma akuminatum lezyonlar n n da önlenmesini amaçlamaktad r. Yararl l n kan t (proof of principle) kabul edilen faz 2 çal flmada, 2002 y l nda Koutsky ve ark. lar (33) maya hücrelerinde üretilmifl, monovalant HPV 16 VLP L1 kapsid komponent içeren afl ile 768 olguyu afl lam fl ve 765 olguya plasebo uygulam fllard r. Çal flma ABD de 16-23 yafllar genç k zlar üzerinde yap lm flt r. Ortalama 48 ayl k izlem süresinin sonunda geçici enfeksiyonlarda etkinlik %91 (80-97), kal c enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %100 (90-100) ve preinvazif servikal lezyonlar n önlenmesinde etkinlik %100 (24-100) olarak bulunmufltur. Serokonversiyon oranlar %100 olarak bildirilmifltir (33). Bunu izleyerek Villa ve ark. lar (34) faz 2 çal flmada, yine maya hücrelerinde üretilmifl, kuadrivalan HPV 16, HPV 18, HPV 6, HPV 11 VLP L1, kapsid komponent içeren afl

4 HPV afl lar Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8 ile 239 olguyu afl lam fl ve 242 olguya plasebo uygulam fllard r. Çal flma Brezilya, Avrupa, ABD de tamamlanm fl ve 16-23 yafllar genç k zlar üzerinde yap lm flt r. Ortalama 48 ayl k izlem süresinin sonunda kal c enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %89 (HPV 6 %100, HPV 11 belirsiz, HPV 16 %86, HPV 18 %89) ve preinvazif servikal lezyonlar n önlenmesinde etkinlik %100 olarak bulunmufltur. Serokonversiyon oranlar %100 olarak bildirilmifltir (34). Future II faz 3 çal flmas nda, 15-26 yafl aras nda afl lanma rejimini tamamlayan, afl lama öncesinde ve afl lamay izleyen bir aya kadar afl içeri inde yer alan HPV tipiyle karfl laflmam fl ve protokole uyan olgularda (n: 5301) plaseboya karfl (n:5258) HPV ye ba l HPV 16 ve 18 e ba l CIN2-3 ve AIS den korunma için etkinlik %100 ( %98 CI: %76-100) olarak hesaplanm flt r (35). Future I faz 3 çal flmas nda ise, 16-23 yafl aras nda afl - lanmas n tamamlayan, afl lama öncesinde ve afl lamay izleyen bir aya kadar afl içeri inde yer alan HPV tipiyle karfl laflmam fl ve protokole uyan olgularda (n: 2261) plaseboya karfl (n:2279) HPV ye ba l HPV 6,11, 16 ve 18 e ba l genital si il, vulva ya da vajinal epitelyum içi neoplaziden korunma için etkinlik %100 (%98 CI: %88-100) olarak hesaplanm flt r. Bu toplulukta afl lama HPV 6,11, 16 ve 18 e ba l servikal epitelyum içi lezyonlara karfl da %100 etkinlikte bulunmufltur. Ortalama izlem süresi 1,5 y ld r (36). Di er bir faz 2 çal flmada ise, Harper ve ark. lar (37) baculovirus hücrelerinde üretilmifl, bivalan HPV 16 ve HPV 18 VLP L1, kapsid komponent içeren afl ile 560 olguyu afl lam fl ve 553 olguya plasebo uygulam fllard r. Çal flma ABD, Kanada, Brezilya da tamamlanm fl ve 15-25 yafllar genç k zlar üzerinde yap lm flt r. Ortalama 27 ayl k izlem süresinin sonunda geçici enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %92 (%65-98), kal c enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %100 (%77-100), sitolojik anomalilerin önlenmesindeki etkinlik %93 (%70-98) ve preinvazif servikal lezyonlar n önlenmesindeki etkinlik %100 (51-100) bulunmufltur. Serokonversiyon oranlar %100 olarak bildirilmifltir (37). Bütün bu çal flmalar n ortak sonuçlar, HPV VLP afl lar iyi tolere edildi i ve yüksek oranda immünojenik oldu u, yüksek antikor düzeylerine sebep olduklar, persistan HPV enfeksiyonu ve HPV-iliflkili klinik hastal n azalt lmas nda etkili olduklar ve bivalan afl ile antikor düzeylerinin süresinin daha uzun oldu udur. Temel faz 2 çal flmalar n özellikleri ve güncel sonuçlar Tablo 1 de sunulmufltur (33,34,37). Faz 2 çal flmas nda bivalan afl için plasebo ile kontrol edildi inde, serokonversiyon oran 1000 kat, do al enfeksiyondan 80-100 kat daha yüksektir (38). Persistan enfeksiyonlar için etkinlik %100 ve sitolojik anormallikler için %93 olarak bildirilmifltir (39). Faz 3 çal flmas nda kuadrivalan afl - n n etkinli i persistan enfeksiyonlar için %90 olarak bulunmufltur (39). HPV 18, 6 ve 11 için serokonversiyon oranlar 36 ay sonras nda anlaml biçimde düflmüfltür (34). Ancak antikor düzeylerindeki bu düflme, afl n n koruyuculu unu azaltmamaktad r. Afl uygulamas ile ilgili en önemli yan etkiler, afl yap lan bölgede 1-5. günler aras nda a r, fliflme, eritem ve kafl nt, sistemik olarak da atefltir. Ancak bunlar n oran düflüktür. Yan etki s kl afl uygulamas s ras nda seropozitif olan olgularda daha fazla olmamaktad r. Afl lar n içerdikleri virüs tipi say s da önemli bir konudur. Pentavalan (beflli) afl ile potansiyel olarak serviks kanseri olgular n n %83 ünün, heptavalan (yedili) afl ile olgular n %87 sinin önlenebilece i öngörülmüfltür (40,41). Ancak maliyet-etkinlik çal flmalar nda en fazla yarar n kuadrivalan (HPV 16,18,31,33 içeren) afl ile elde edilebilece i hesaplanmaktad r (40). Bunun yan s ra, afl uygulamalar sonras HPV 16 ve 31 ve HPV 18 ile 45 aras nda çapraz tepkimeler sonucunda etkin korunma sa lanabilecek düzeyde HPV 31 ve 45 e karfl da antikorlar n oluflabildi i bildirilmektedir. HPV 16 ile 31 aras ndaki çapraz koruyuculuk oranlar %55 (12-78), HPV 18 ile 45 aras ndaki çapraz koruyuculuk %94 (63-100) olarak bulunmufltur (38). HPV afl lamas ile ilgili temel sorunlar HPV afl lamas n n etkisi Serviks kanseri olgular n n ço unun HPV 16 ve 18 sonucunda olmas nedeniyle etkili koruyucu afl lama programlar ile bu hastal a ba l ölümlerde %95 azalma izlenecektir. Hedef kitle daha genç kabul edildikçe, afl laman n etkilerinin gözlenmesi için daha uzun sürelere gerek duyulacakt r. HPV afl lamas n n en önemli etkisi geliflmekte olan ya da geri kalm fl ülkelerde izlenecektir. Bu ülkelerde sitolojik tarama ya yoktur ya da etkisiz kalmaktad r. HPV 16 ve 18 e karfl afl lama servikal kanser olgular n n %70 ini önleyebilecektir. Ancak HPV enfeksiyonunun do al gidifli göz önüne al nd nda bu etki en erken 20 y l sonra ölçülebilir hale gelecektir (3,37,40). Geliflmifl ülkelerde tarama üzerindeki etkiler daha h zl gözlenebilecektir. HPV enfeksiyonu s kl - nda %90 azalma, hücresel anormalliklerde %50 azalma, LSIL olgular nda %50 azalma ve HSIL olgular nda %70 azalma olaca öngörülmekte ve bu etkilerin izlenmesi için gereken sürenin 3-5 y l olaca hesaplanmaktad r (37,38). HPV afl lamas n n maliyet- yarar oranlar Geliflmifl ülkelerde, HPV afl lamas ile birlikte sitolojik taramalar n yap lmas n n en iyi maliyet-yarar oranlar sonuçlar n verece i hesaplanmaktad r (39,42). Yaln z HPV afl lamas na dayanan bir korunma uygulamas ile serviks kanseri olgular azalt labilir, ancak yok edilemez. En iyi yöntemin ergenlik öncesi k zlar n afl lanmas n izleyerek 30 yafl ndan bafllayarak befl y ll k aralarla üç kez sitolojik tarama uygulanmas olaca öngörülmektedir. deal hedef kitle Serviks kanserinin önlenebilmesi için, HPV afl lamas n n 20 yafl ndan önce uygulanmas gerekmektedir. Virüsle karfl laflm fl olan eriflkinlerin afl lanmas n n yararl olup olamayaca belirsizdir. lk cinsel birliktelik yafl, özellikle geliflmifl ülkelerde giderek daha genç yafllara inmektedir (43). Avrupa da 17 yafl civar nda oldu u hesaplanmaktad r (43). Kontrasepsiyonla ilgili yap lacak konsültasyonlarla birlikte, 18 yafl civar nda afl lama yap lmas uygun görünmektedir. Afl - lama kampanyas ile birlikte, olgular n ve ailelerinin e itimi için kampanyalar gerekli olabilir.

Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8 HPV afl lar 5 Yafl gruplar Afl lama için en uygun yafl gruplar HPV afl s için ideal hedef toplum netleflmemifltir. Cinsel iliflkiye bafllama yafl, viral epidemiyoloji, afl lama politikalar ülkeden ülkeye de iflmektedir. mmünolojik çal flmalar, VLP afl lar yla 9-15 yafl grubu aras nda daha yafll lara göre daha iyi serolojik yan t al nd n göstermifltir (34,38). Afl n n 15-26 yafl aras nda etkili oldu u gösterilmifl olsa da, etki sadece HPV-DNA negatif ve serolojik olarak negatif olanlarda gösterilmifltir. Buna dayanarak ABD de FDA kuadrivalan afl y 9-26 yafl aras kullan m için onaylam flt r. Afl lama için di er yafl gruplar Seksüel aktif daha yafll kad nlar da do al olarak afl lanmak isteyeceklerdir. Göz önüne al nmas gereken noktalardan biri bu kad nlar n afl lamadan fayda görüp görmeyecekleridir. Bivalan afl ile yap lan immünojenisite çal flmalar nda, 55 yafl na kadar olgularda afl n n genç topluma oranla daha düflük olmakla beraber, güçlü (do al enfeksiyona oranla 3-4 kat) ve uzun süreli bir antikor yan t oluflturdu u belirlenmifltir (44). Seksüel aktif kad nlara afl öncesi HPV testi yap p yapmamak da ayr bir konudur. HPV DNA veya HPV serolojisi, HPV enfeksiyonu için iyi göstergeler olmad için afl önce- Tablo 1. Koruyucu VLP HPV afl çal flmalar (Faz 2) Çal flman n Özelli i Merck Çal flmas Merck Çal flmas GlaxoSmithKline (GSK) Çal flmas Kaynak Koutsky et al, Villa et al, Harper et al, NEJM 2002 Lancet Oncol 2005 Lancet 2004 Faz 2 Faz 2 Faz 2 Afl tipi Monovalant HPV 16 Tetravalant HPV 16, Bivalant HPV 16 ve VLP L1 HPV 18, HPV 6, HPV 11 HPV 18 VLP L1, kapsid VLP L1, kapsid komponent kapsid komponent komponent Ekspresyon sistemi Maya Maya Baculovirus Yo unluk 40 μg HPV 16 20 μg HPV 6, 20 μg HPV 16, 40 μg HPV 11, 20 μg HPV 18 40 μg HPV 16, 40 μg HPV 18 Adjuvan Alümiyum Alümiyum ASO4 hidroksifosfat sulfat hidroksifosfat sulfat Doz ve uygulama 0,5 ml, im 0,5 ml, im 0,5 ml, im fiema 0,2 ve 6. aylar 0,2 ve 6. aylar 0,1 ve 6. Aylar Olgu 768 afl,765 plasebo 239 afl,242 plasebo 560 afl, 553 plasebo Yer ABD Brezilya,Avrupa,ABD ABD,Kanada,Brezilya Yafl 16-23 yafl 16-23 yafl 15-25 yafl Seçim ölçütleri Servikal lezyon HPV DNA +/- Servikal lezyon öyküsü yok, Seroloji +/- öyküsü yok, az say da az say da cinsel partner cinsel partner Süre 48 ay 48 ay 27 ay Geçici %91 (80-97) %92 (65-98) enfeksiyonlarda etkinlik Kal c %100 (90-100) %89 %100 (77-100) enfeksiyonlarda (HPV 6 %100, etkinlik HPV 11 Belirsiz, HPV 16 %86, HPV 18 %89) Sitolojik Belirtilmemifl %93 (70-98) anormalliklerde etkinlik Preinvazif lezyonlar n %100 (24-100) %100 %100 (51-100) Önlenmesi Yan etki s kl Kabul edilebilir Kabul edilebilir Kabul edilebilir Önemli yan etki Yok Yok Yok Serokonversiyon %100 %100 %100 Düzey 60x 50x HPV 16 80x HPV18

6 HPV afl lar Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8 si HPV testi yapmak klinik olarak anlaml olmayacakt r. Tüm bunlar göz önüne al narak ABD de Amerika Kanser Derne i (ACS) ve Amerikan Kad n Do umcular Derne i (ACOG), birincil hedef toplum olarak 11-12 yafl önerse de, seksüel aktif olan 9-26 yafl grubuna da afl yap lmas n kabul etmifltir (2,45). E er afl lama için sadece 9-13 yafl aras k zlar hedef al - n rsa afl n n servikal kanser üzerine etkisini gözlemlemek 20 y l alacakt r. Afl n n servikal kanser üzerine tüm etkisini görmek ise 30-40 y l bulacakt r. Bu süre baz ülkeler için çok uzun olacakt r. Cinsiyet Yaln zca k z çocuklar m, yoksa k z ve erkek çocuklar birlikte mi afl lanmal d r? Bu sorunun yan t halen belirsizli- ini korumaktad r. Erkeklerin de afl lanmas HPV yay l m n s n rlayacak olmakla beraber, prekanseröz lezyonlar n geliflimi her bireyin kendi immün düzeyine ba l de iflebilmektedir. Erkeklerde HPV afl s ile ilgili cesaretlendirici çal flmalar yap lm fl olsa da henüz etkinli i belgelendiren veri yoktur. E er erkeklerde etkin ise, baz endüstriyel ülkelerde anogenital si illeri azaltmak amac yla kuadrivalan afl n n ergen erkeklerde yap lmas için istek olabilir. Erkeklerde bivalan HPV 16-18 afl s yapmak için geçerli neden daha azd r. Erkeklerde HPV 16-18 e ba l penil, anal ve orofarengeal kanser önemsiz olmasa da, kad nlardaki HPV 16-18 e ba l servikal hastal klardan çok daha azd r (46). Ülkemiz için cinsel aç dan kad nlar m za göre erkeklerin çok daha serbest oldu u düflünülürse, erkeklerin korunmas n n sa lanmas kad nlar n da korunaca anlam na gelir. Bunun yan s ra, serviks kanseri HPV enfeksiyonunun ender görülen bir komplikasyonudur. Temel olarak, serviks kanserinin önlenmesi için yaln zca k zlar n afl lanmas yeterli olacakt r (46). Koruyuculu un süresi Afl lama sonras izlem süreleri, günümüzde ancak 6 y lla s n rl d r (37,38). Rast gele yap lan çal flmalar, ard fl k üç afl lama sonras en yüksek antikor düzeylerinin olufltu unu göstermektedir (33,34,37). Afl lama sonras 18. ayda nötralizan antikor düzeylerinin do al enfeksiyona oranla 10-50 kat fazla oldu u bildirilmifltir. HPV 16 için antikor düzeyleri 36. ayda halen yüksekken, HPV 18 ve 6 için belirgin olarak düflmekte ve HPV 11 içinse plasebo grubuna eflitlenmektedir (34). Rapel gereklili i HPV afl s ile oluflan immün yan t n süresi belirsizdir. Afl - lama sonras antikor yan t en az 54 ay sürmektedir (38). fiu anda immün yan t n süresinin 10 y l kadar gidebilece ini düflündürmektedir. Önümüzdeki birkaç dekat immünize kiflilerdeki antikor seviyeleri ve HPV enfeksiyonlar, rapel doz gereklili ini ve gerekirse kaç y l sonra yap lmas gerekti ini belirlemek amac yla izlenmektedir. Koruyuculu u uzun y llar sürerse belki de gelecekte çocukluk ça nda yap lan afl lar gibi bu afl da çok küçük yaflta yap lacak, uygulama aç s ndan da büyük bir kolayl k getirecektir. PREKANSERÖZ 15 30 AfiILAMA HPV Kaynakl Serviks Kanseri Koruma Uygulamas na Kay fl HPV PAP SMEAR/S TOLOJ HPV DNA TEST HPV DNA TEST Afl etkinlikleri ve e itim Afl kampanyalar nda, serviks kanserinin afl ile önlenebilece inin üzerinde durulmas ve ön planda sunulmas, cinsel yolla bulaflabilecek bir hastal a karfl afl lama yap ld kavram ndan daha etkili olabilecektir. HPV afl lamas n n önündeki bir di er engel de, serviks kanseri ile HPV enfeksiyonu aras ndaki iliflkinin toplumda bilinmemesidir. Araflt rmalar, kad nlar n %80 inin serviks kanserine neyin neden oldu unu bilmediklerini göstermektedir (47). Afl lama etkinlikleri, bu e itimin sa lanabilmesi için bir ad m olabilir. Bunun yan s ra, afl lama etkinliklerinde kat l m istenen sonuçlara ulafl labilmesi için önemlidir. Toplumun %40 n n afl - land bir program n serviks kanseri olgular n n ancak %25 ini önleyebilece i hesaplanm flt r (42). Yüzde 80 oran nda afl lama yap ld nda bu oran %51 e yükselmektedir (42). Afl lama ile birlikte tarama Afl lanmam fl toplumlarda, HPV testi ile birlikte ya da olmadan sitolojik tarama serviks kanserinin önlenmesi için temel olma özelli ini koruyacakt r. Afl lanm fl toplumlarda, sitolojik tarama ve HPV testinin birlikte yap lmas ile ilgili de- iflik yöntemler gelifltirilebilir. Ancak taraman n öneminin sürece ine iliflkin düflüncenin topluma aktar lmas gereklidir (48,49) (fiekil 2). Afl ayn zamanda, serviks kanseri tarama yöntemlerinde de birtak m de iflikliklere yol açacakt r. Sitolojik tarama aral klar uzayacak, DNA testleri kullan lmas azalacak, dolay s ile maliyetlerde önemli bir azalma gündeme gelecektir. Servikal kanserden korunmada, afl laman n en az ndan bugünkü yöntemlerden daha baflar l olaca öngörülmektedir. HPV enfeksiyonu tafl yan olgular n afl lanmas Afl laman n HPV enfeksiyonu tafl yan olgular üzerindeki etkisi henüz belirlenmemifltir. Afl lanmay çok fazla isteyen bu grubun afl lanmas n reddetmek olanakl olmayakt r. Bunun ekonomik etkilerinin araflt r lmas gerekmektedir (48). Koruyucu HPV afl lar ile umut verici geliflmeler olmas - na karfl n, güncel verilere dayanarak afl ile ilgili bilgilerimizde eksikler ve baz s n rlamalar oldu unu belirtmek gereklidir. Afl bütün karsinojenik HPV tiplerine karfl koruma sa fiekil 2. HPV öncelikli serviks kanseri koruma yöntemlerinde de iflim (49) 45 Yafl KANSER

Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8 HPV afl lar 7 lamamaktad r. Afl varolan HPV enfeksiyonlar n iyilefltirmemektedir. HPV ye karfl koruyuculu un süresi ve kanserden korunabilmek için bu koruyuculu un ne kadar süreyle sürmesi gerekti i bilinmemektedir. Afl n n ve gerekti inde rapelin maliyeti, birincil afl laman n üç aflamada tamamlan yor olmas afl dan en fazla yarar görebilecek sosyoekonomik düzeyi düflük topluluk ve ülkelerde afl n n yayg n kullan m - n s n rlayacakt r. Sonuç olarak koruyucu afl larla ilgili pek çok yan tlanmam fl soru ve uygulamada karfl lafl lmas olas pek çok sorun bulunmaktad r. Bunlar aras nda ön planda olanlar; sa l kl olan kiflilerde kullan m n gereklili i, olgular n çok az bir k sm n n kanser olma ihtimali oldu u, do al olarak en yüksek riskli olan tiplere karfl olmakla birlikte, hangi tiplere karfl afl gelifltirilece inin tam netlik kazanmam fl olmas, sa lanan koruyucu antikor düzeyinin kaç y l devam edece i ve daha sonraki afl laman n ne zaman yap laca n n belirsizli i, ve afl gelifltirilen tipin yerine ekosistemde baflka bir tipin geçebilme olas l n n varl, onkojenez süresinde tipler aras etkileflim olabilece i olas l n n varl (örne in, Tip 6 ve Tip 16 aras ), ideal afl lama aral n n belirsizli i, afl y erkeklere uygulaman n gerekli olup olmad ve özellikle geliflmekte olan ülkelerde maliyet- yarar oranlar n n netleflmemifl olmas d r. Ancak bütün bu belirsizliklere karfl l k, Haziran 2006 itibar yla FDA ABD de ergenlik döneminden bafllayarak VLP bivalan HPV afl lar n n uygulanmas n onaylam fl bulunmaktad r. Ülkemizde de Sa l k Bakanl taraf ndan onaylanm fl olan kuadrivalan afl (Gardasil MSD firmas ) Nisan 2007 den bafllayarak piyasaya sürülmüfltür. 2006 Eylül ay nda ACOG HPV afl lar ile ilgili önerilerini yay nlam flt r (45). Özetle; 1. 9-26 yafllar aras afl lama yap labilir. lk doz için 11-12 yafllar uygun görünmektedir. 2. Günümüzde afl öncesi HPV DNA testleri ve serolojik testler önerilmemektedir. 3. CIN olgular nda afl n n yararlar s n rl d r. Afl lama yap ld nda da izleme devam edilmelidir. Afl lama hastalarda yalanc bir korunma hissi oluflturabilir. 4. Afl lama oluflmufl olan servikal sitolojik de ifliklikler ve genital si iller için tedavi de ildir. 5. FDA ya göre HPV afl s n n gebelikte kullan m Kategori B ye uymaktad r. nsanlarda yeterli çal flma bulunmamaktad r. HPV afl s emzirme döneminde güvenle kullan labilir. 6. Araflt r lmas gereken konular 1. 26 yafl üzeri kad nlarda afl lama, 2. erkeklerin afl lanmas 3. Rapel uygulamas n n gereklili i ve zamanlamas d r. Bunu izleyerek ACS HPV ile ilgili önerilerini Ocak 2007 de yay nlam flt r (2). Özetle; 1. 11-12 yafl ndaki k zlara HPV afl lamas önerilmektedir. 2. HPV afl s en erken 9 yafl nda uygulanabilir 3. 13-18 yafllar aras nda afl lanmay kaç rm fl ya da tamamlamam fl k zlara da afl lanma önerilmektedir. 4. 19-26 yafllar aras kad nlar n afl lanmas n destekleyecek ya da afl lanmas na karfl ç kacak yeterli bilimsel veri bulunmamaktad r. Afl lanma için ideal koflullarda cinsel birliktelikte bulunmam fl olmak gereklidir. 5. Günümüzde HPV afl s 26 yafl üzeri kad nlara ve erkeklere önerilmemektedir. 6. Serviks kanserinin taranmas afl lanm fl ve afl lanmam fl toplumlarda oldu u gibi sürdürülmelidir. Burada unutulmamas gereken çok önemli bir husus afl n n da herhangi bir koruma ve tedavi yönteminde oldu- u gibi yüzde yüz etkisinin olmad d r. HPV 16-18 afl s servikal kanser riskini azaltacak ancak yok etmeyecektir. CIN 2-3 ve invazif servikal kanser üzerine etkileri ise klinik ve tarama programlar n n etkinli ine ba l olacakt r. fiu andaki koruyucu afl yöntemlerinin çapraz etkiler de dahil, bilinen koruyuculu u %80 ler civar ndad r. Genital sistemde etkili oldu unu bilidi imiz, 40 a yak n virüsün zamanla 80-100 e ç kabilece ini önceden kimse tahmin edemez. Afl lama etkinliklerinin sonuçlar, en erken 20 y l sonra ortaya ç - kacak gibi görünmektedir. Günümüzde tarama ve izlem yöntemlerinin terk edilmemesi son derece önem kazanmaktad r. Kaynaklar 1. Pagliusi, S. World Health Organization. Human papillomavirus infection and cervical cancer. Available at: http://www.who.int/vaccine_research/ diseases/hpv/en/ 2006. 2. American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus (HPV) Vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors, CA. Cancer J Clin 2007;57:7 28. 3. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12-9. 4. Nobbenhuis MA, Walboomers JM, Helmerhorst TJ, et al. Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical-cancer screening: a prospective study. Lancet 1999;354:20-5. 5. Bosch FX, Munoz N. The viral etiology of cervical cancer.virus Res 2002;89:183-90. 6. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;102:3-8. 7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: changes in notifiable disease surveillance data-united States, 1992-1993. MMWR Morb Mortal Wkly Rep1993 29;42:824-36. 8. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998; 338:423-8. 9. Peyton CL, Gravitt PE, Hunt WC, et al. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US population. J Infect Dis 2001;183:1554 64. 10. Ley C, Bauer HM, Reingold A, et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in young women. J Natl Cancer Inst 1991; 83:997-1003. 11. Sellors JW, Karwalajtys TL, Kaczorowski J, et al. Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women. Can Med Assoc J 2003; 168:421-5. 12. Coppleson M, Reid B. The etiology of squamous carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1968; 32:432-6. 13. Munoz N, Castellsague X, Gonzales AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006; 24: 1-10. 14. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev 2003;16:1-17. 15. Burchell AN, Winer RL, Sajose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and tranmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine 2006;24:52-61. 16. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 2006;24:S16-22.

8 HPV afl lar Türk Ped Arfl 2008; 43: 1-8 17. Munger K. The role of human papillomaviruses in human cancers. Front Biosci 2002;7:d641-9. 18. Ferenczy A, Mitao M, Nagai N, Silverstein SJ, Crum CP. Latent papillomavirus and recurring genital warts. N Engl J Med 1985; 313:784-8. 19. Galloway DA, McDougall JK. The disruption of cell cycle checkpoints by papillomavirus oncoproteins contributes to anogenital neoplasia. Semin Cancer Biol 1996;7:309-15. 20. Matsukura T, Koi S, Sugase M. Both episomal and integrated forms of human papillomavirus type 16 are involved in invasive cervical cancers. Virology 1989;172:63-72. 21. Moscicki AB, Ellenberg JH, Farhat S, Xu J. Persistence of human papillomavirus infection in HIV-infected and-uninfected adolescent girls: risk factors and differences, by phylogenetic type. J Infect Dis 2004;190:37-45. 22. Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Dillner J. Clinical utility of HPV-DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: an update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005;99:S7-11. 23. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993; 12:186-92. 24. Nasiell K, Roger V, Nasiell M. Behavior of mild cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1986;67:665-9. 25. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, et al. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35. 26. Cuzick J, Terry G, Ho L, et al. Type-specific human papillomavirus DNA in abnormal smears as a predictor of high-grade cervical intraepithelial neo-plasia. Br J Cancer 1994;69:167-71. 27. Castle PE, Solomon D, Schiffman M, Wheeler CM. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst 2005;97:1066-71. 28. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of typespecific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005 20;97:1072-9. 29. Sillman FH, Sentovich S, Shaffer D. Ano-genital neoplasia in renal transplant patients. Ann Transplant 1997;2:59-66. 30. Schiffman M, Herrero R, Desalle R, et al. The carcinogenicity of human papillomavirus types reflects viral evolution. Virology. 2005;337:76-84. 31. Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL, et al. Immunization with virus-like particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against experimental CRPV infection. J Virol 1995; 69:3959-63. 32. Jansen KU, Rosolowsky M, Schultz LD, et al. Vaccination with yeast-expressed cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) viruslike particles protects rabbits from CRPV-induced papilloma formation. Vaccine 1995;13:1509-14. 33. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51. 34. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271-8. 35. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27. 36. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43. 37. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65. 38. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillo-mavirus types 16 and 18: follow-up from a ran-domised control trial. Lancet 2006; 367:1247 55. 39. Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis 2003;9:37-48. 40. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005 18;23:2388-94. 41. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Ham-mouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278 85. 42. Kulasingam SL,Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003;290:781-9. 43. Bozon M. Sexuality, gender, and the couple: a sociohistorical perspective. Annu Rev Sex Res 2001;12:1-32. 44. Schwarz TF. An ASO4 containing human papillomavirus (HPV) 16/18 vaccine for prevention of cervical cancer is immunogenic and well tolerated in women 15-55 years old. J Clin Oncol 2006;24:1008. 45. American College of Obstetricians and Gynecologists Comitee Opinion 344: September 2006. Obstet Gynecol 2006; 108:699-705. 46. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006;24 Suppl 3:S11-25. 47. Anhang R, Wright TC Jr, Smock L, Goldie SJ. Women's desired information about human papillomavirus. Cancer 2004;100:315-20. 48. Monsenego J. Prevention of cervical cancer: Challenges and perspectives of HPV prophylactic vaccines. In: Monsenego J (ed). Emerging issues in HPV infections. From Science to Practice. Basel: Karger, 2006:184-205. 49. Sherman ME, Schiffman MH, Strickler H, Hildesheim A. Prospects for a prophylactic HPV vaccine: rationale and future implications for cervical cancer screening. Diagn Cytopathol 1998; 18:5-9.