Human Papillomavirus (HPV) Afl lar

REVIEW Human Papillomavirus (HPV) Afl lar Macit ARVAS, Altay GEZER Department of Obstetrics and Gynecology, Cerrahpafla Faculty of Medicine, stanbul University, stanbul, Turkey Received and accepted 30 August 2006 Abstract Human Papillomavirus Vaccines The current strategy for prevention of cervical cancer depends on the screening and early treatment of the precancerous lesions. There is a significant amount of epidemiological and molecular scientific evidence that prove HPV is the major causative agent for the cervical cancer. As a result, the studies on developing vaccines to prevent HPV infections and cervical cancer have increased. The vaccines for HPV are prophylactic or therapeutic. The prophylactic vaccines are for protecting healthy women against infection by the virus. The therapeutic vaccines aim to regress the precancerous lesions. It is obligatory to admit that the success with the prophylactic vaccines is far beyond with the therapeutic vaccines. Up to date, three randomized phase 2 and 3 HPV VLP vaccine studies were completed. The studies agreed on the high tolerability and immunogenicity of the VLP vaccines. The vaccines were effective to protect against persistent HPV infections and related clinical disease. The results for the prospect of cervical cancer eradication will be available after 20 years of population based vaccination programs. The studies and their results indicate the beginning of an era with the hope of cervical cancer eradication. Some characteristics of the HPV and the novelty of the issue of vaccination against cancer reveal too many questions to be answered on the HPV vaccines. Keywords: HPV, cervical cancer, vaccine, prophylaxis Özet Serviks kanserinin önlenmesine yönelik stratejiler günümüzde benign prekanseröz lezyonlar n erken tan s ve tedavisine dayanmaktad r. Baz HPV tipleri ile enfeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonlar n n geliflmesinde primer risk faktörü oldu una iliflkin önemli derecede epidemiyolojik ve moleküler düzeyde bilimsel kan t bulunmaktad r. Sonuç olarak, primer korumada, HPV enfeksiyonu ve dolay s yla serviks kanserinin geliflimini engelleyebilecek aday afl lar üzerinde çal flmalar yo unlaflm flt r. HPV enfeksiyonlar na karfl, hem profilaktik hem de terapötik afl lar gelifltirilmektedir. Profilaktik afl lar, sa l kl kiflilerde HPV enfeksiyonu ve ba l lezyonlar n geliflimini önlemek için gelifltirilmektedir. Terapötik afl lar prekanseröz lezyon ve serviks kanseri geliflmifl olgularda lezyonlar n regresyonunu ve remisyonunu sa lamay amaçlamaktad r. Ancak profilaktik afl larla al nan yol ve baflar n n terapötik afl larla k yaslanamayacak kadar ileride oldu u kabul edilmesi gereken bir gerçektir. Günümüze de in, faz 2 ve 3, üç randomize HPV VLP profilaktik afl çal flmas tamamlanm flt r. Bu çal flmalar n ortak sonuçlar, HPV VLP afl lar n n iyi tolere edildi i ve yüksek oranda immünojenik oldu u, sonuç olarak yüksek antikor titrelerini sa lad klar, persistan HPV enfeksiyonu ve HPV-iliflkili klinik hastal n azalt lmas nda etkili olduklar ve bivalan afl ile antikor titrelerinin süresinin daha uzun oldu udur. Serviks kanseri eradikasyonu ile ilgili sonuçlar n al nabilmesi için toplum bazl afl lamalar n bafllamas ndan 20 y l sonras na kadar beklemek gerekmektedir. Afl konusundaki araflt rmalar n sonuçlar gelecekte serviks kanserinin eradikasyonu için umut veren bir dönemi bafllatmaktad r. Ancak, HPV nin baz özellikleri ve afl lama kavram n n henüz çok yeni olmas konu ile ilgili sorunlar gündemde tutmaktad r. Anahtar sözcükler: HPV, serviks kanseri, afl, profilaksi HPV ile iliflkili kanserler dünyada görülen tüm yayg n kanserlerin %5.2 sini oluflturmaktad r (1). Ancak serviks kanseri, HPV enfeksiyonu ile aras ndaki neden-sonuç iliflkisinin netli i aç s ndan özeldir. Öyle ki HPV Tip 16 enfeksiyonu Corresponding Author: Prof. Dr. Macit Arvas stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, Jinekolojik Onkoloji Bilim Dal Phone : +90 212 414 30 00/22043 E-mail : macitarvas@hotmail.com olufltu unda serviks kanseri geliflimi için Odds oran (OR) 434 olarak hesaplanmaktad r. HPV Tip 18 için OR 248 dir. Karfl laflt rma aç s ndan, sigara içicili i sonucunda akci er kanseri geliflmi için OR 8 dir. HBV enfeksiyonu sonucunda karaci er kanseri geliflimi için OR yaklafl k 50 olarak hesaplanmaktad r (2,3). Son y llarda HRT ile meme kanseri iliflkisi konusunda, menopoz tedavilerinde yaklafl m de ifltiren WHI çal flmas nda ise, östrojen-progesteron kullan m n n meme kanseri geliflimindeki hazard oran (HR) 1.3 olarak hesaplanm flt r (fiekil 1). 250 Arvas M, Gezer A, Human Papillomavirus Vaccines, J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006:250-255

J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Serviks kanseri önlenebilir nitelikte olan çok az kanser türünden biridir. Serviks kanserinin önlenmesine yönelik stratejiler günümüzde benign ve prekanseröz lezyonlar n erken tan s ve tedavisine dayanmaktad r. Servikal smear de rastlan lan morfolojik bozukluklarda daha ayr nt l inceleme ve kolposkopi uygulanmakta ve prekanseröz lezyonlar n erken dönemde tedavisi yap lmaktad r. Tarama ve bunu izleyerek etkin koruman n sa lanmas ndaki baflar aç s ndan serviks kanseri di er kanserlerden farkl d r. Ancak bu yaklafl m göründü ünden çok daha karmafl kt r. Baflar l olabilmesi için hedef kitlenin büyük ço unlu unun kapsanmas, 20-65 yafllar aras düzenli tarama yap lmas, al nan servikal örneklerin yeterli olmas, morfolojik incelemenin standart olmas, etkili kolposkopi ve biyopsi uygulanmas ve prekanseröz lezyonlar n etkin tedavisinin yap lmas gereklidir. Günümüzde, baz HPV tipleri ile enfeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonlar n n geliflmesinde primer risk faktörü oldu una iliflkin, önemli derecede epidemiyolojik ve moleküler düzeyde bilimsel kan t bulunmaktad r (1). Bunun sonucunda prekanseröz serviks lezyonlar ve serviks kanserinin taranmas ve önlenmesinde yeni yaklafl mlar gündeme gelmifltir. Genel olarak HPV testleri ile servikal smear in birlefltirilerek kullan m n n erken tan performans n art rd kabul edilmektedir. Servikal smear sonuçlar yönlendirici olamad nda da (ASCUS) HPV testleri yararl olabilmektedir (Sekonder koruma). Primer korumada, HPV enfeksiyonu ve dolay s yla serviks kanserinin geliflimini engelleyebilecek aday afl lar üzerinde çal flmalar yo unlaflm flt r. liflkili olma oran %100 %90 100 HPV ve Serviks kanseri %80 20 Sigara ve Akci er kanseri 50 10 %70 5 %60 %50 HBV ve Karaci er kanseri Alkol ve Oral kanser %40 ETS ve Akci er kanseri 2 %30 1.5 %20 %10 %0 %0 %20 %40 %60 %80 %100 Risk faktörünün prevalans fiekil 1. HPV ile serviks kanseri iliflkisi (4) HPV virüs ailesi, deri ve mukozalar tutan oldukça genifl bir virüs ailesidir. Genel anlamda si il (warts) olarak isimlendirilen epitel proliferasyonuna neden olmaktad rlar. ki yüzden fazla farkl tipi izole edilmifl ve bunlar n en az 40 tanesinin devaml ya da sporadik olarak genital trakt enfekte etti i belirlenmifltir. Ancak genel popülasyonda HPV enfeksiyonlar oldukça s kt r. Yaflam boyunca her 10 kad ndan 7 sinin HPV ile en az bir kez karfl laflt belirlenmifltir (4). Tedavi olmad takdirde, HPV ye maruz kalan her 5 kad ndan 1 inde serviks kanseri geliflti i hesaplanmaktad r (5). Bu virüslerle temas, cinsel iliflki s ras nda olmaktad r; bu da s kl kla ilk partnerle olmaktad r. Otuz yafl öncesi HPV enfeksiyonu prevalans yaklafl k olarak %30 iken, 30-50 yafl aras nda %10 a ve 50 yafl sonras %5 e düflmektedir (6). Genital yolda enfeksiyon oluflturan HPV virüsleri genel olarak iki grupta incelenebilir (7). HPV 6, 11, 42 ve 44 anogenital si illere (condyloma accuminita) neden olurlar ve malign anogenital hastal klarda saptanmalar oldukça ender görülen bir durumdur. Düflük riskli, non-onkojen tipler olarak an l rlar. Buna karfl n, genital si iller en s k izlenen cinsel yolla bulaflabilen hastal kt r. Bu lezyonlar n s kl giderek artmakta ve önemli halk sa l sorunlar ndan birini oluflturmaktad r. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59 ve 68 onkojenik ya da yüksek riskli HPV tipleri olarak kabul edilirler ve anogenital kanserlerle ba lant l olduklar gösterilmifltir. Kad nda serviks, vulva ve anüs; erkekte penis ve anüs kanserlerine yol açmaktad rlar. Öyle ki, yüksek riskli HPV DNA s serviks kanseri biyopsilerinde neredeyse %100, HSIL biyopsilerinde %90 izole edilebilmektedir. Serviks kanseri ile HPV enfeksiyonu aras nda çok kuvvetli bir iliflkinin olmas ve bunda immünolojik çeflitli mekanizmalar n da etkili oluflu, araflt rmac lar HPV enfeksiyonuna karfl afl gelifltirmeye zorlam flt r. Afl n n HPV enfeksiyonu geliflmesine engel olarak, serviks kanseri insidans n azaltaca ve böylece çok pahal ya mal olan serviks kanseri ya da HPV tarama progamlar na gerek kalmayaca na inan lmaktad r. Afl Tipleri HPV enfeksiyonlar na karfl, hem a) profilaktik (Tablo 1) hem de b) terapötik (Tablo 2) afl lar gelifltirilmektedir. Terapötik afl tipleri de, 1) enfekte kiflilerde virüsün ço almas n önleyen ve 2) servikste geliflmifl olan tümörün geriletilmesini sa layan olmak üzere iki tiptir. Profilaktik afl lar, sa l kl kiflilerde HPV enfeksiyonu ve ba l lezyonlar n geliflimini önlemek için gelifltirilmektedir. Terapötik afl lar prekanseröz lezyon ve serviks kanseri geliflmifl olgularda lezyonlar n regresyonunu ve remisyonunu sa lamay amaçlamaktad r. Profilaktik HPV Afl lar Bu afl lar serviks sekresyonunda nötralizan antikor miktar n art rarak, virüsün buradan içeri girmesini immünolojik olarak önlemektedir. Bu afl lar daha çok, majör kapsül proteini L1 veya L1+L2 proteinlerini içerir ve VLP (virus-like particles) fleklinde haz rlanmaktad r. VLP ler baculovirus la enfekte böcek hücreleri ya da maya hücreleri ile üretilmektedir. Bu virüs benzeri parçac klar, hem morfolojik olarak virüse benzemekte hem de hücre yüzeyine yap flabilmektedir. Bunlarla elde edilen ba fl kl k oldukça özgün ve uzun süreli olabilmektedir (8,9). Günümüze de in, Merck firmas taraf ndan ilki monovalan (faz 2) ve devam nda tetravalan (faz 3) ve Glaxo-Smith-Kli- 251

Arvas et al. J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Tablo 1. Günümüze kadar tamamlanm fl profilaktik VLP HPV afl faz 2 ve 3 çal flmalar (13) Çal flman n Özelli i Merck Çal flmas Merck Çal flmas GlaxoSmithKline (GSK) Çal flmas Referans Koutsky et al, Villa et al, Harper et al, NEJM 2002 Lancet Oncol 2005 Lancet 2004 Faz 2 Faz 3 Faz 2 Afl tipi Monovalan HPV 16 Tetravalan HPV 16, Bivalan HPV 16 ve VLP L1, kapsid HPV 18, HPV 6, HPV 11 HPV 18 VLP L1, kapsid komponent VLP L1, kapsid komponent komponent Ekpresyon sistemi Maya Maya Baculovirus Konsantrasyon 40 µg HPV 16 20 µg HPV 6, 20 µg HPV 16, 40 µg HPV 11, 20 µg HPV 18 40 µg HPV 16, 40 µg HPV 18 Adjuvan Alüminyum Alüminyum ASO4 hidroksifosfat sulfat hidroksifosfat sulfat Doz ve uygulama 0.5 ml, im 0.5 ml, im 0.5 ml, im fiema 0, 2 ve 6. aylar 0, 2 ve 6. aylar 0, 1 ve 6. Aylar Olgu 768 afl, 765 plasebo 239 afl, 242 plasebo 560 afl, 553 plasebo Yer ABD Brezilya, Avrupa, ABD ABD, Kanada, Brezilya Yafl 16-23 yafl 16-23 yafl 15-25 yafl Seçim kriterleri Servikal lezyon HPV DNA +/- Servikal lezyon öyküsü yok, Seroloji +/- öyküsü yok, az say da az say da cinsel partner cinsel partner Süre 48 ay 48 ay 27 ay Geçici %91 (80-97) %92 (65-98) enfeksiyonlarda etkinlik Kal c %100 (90-100) %89 %100 (77-100) enfeksiyonlarda (HPV 6 %100, etkinlik HPV 11 Belirsiz, HPV 16 %86, HPV 18 %89) Sitolojik Belirtilmemifl %93 (70-98) anormalliklerde etkinlik Preinvazif lezyonlar n %100 (24-100) %100 %100 (51-100) önlenmesi Yan etki frekans Kabul edilebilir Kabul edilebilir Kabul edilebilir Önemli yan etki Yok Yok Yok Serokonversiyon %100 %100 %100 Titre 60x 50x HPV 16 80x HPV 18 Tablo 2. Günümüze kadar üstünde çal fl lan baz terapötik HPV afl lar Afl Özellik HPV tipi Afl tipi Faz TA-HPV Canl virüs HPV 16 ve 18 Teröpatik I/II (Cantab) Rekombinan E6 ve E7 ye karfl TA-GW Rekombinan HPV 6 Teröpatik IIa (Cantab) L2 ve E7 ye karfl ne firmas taraf ndan bivalan (faz 2) olmak üzere üç randomize VLP profilaktik afl çal flmas tamamlanm flt r. Bu çal flmalar n özellikleri ve güncel sonuçlar Tablo 1 de sunulmufltur (10,11,12). Bu çal flmalar n ortak sonuçlar, HPV VLP afl lar n n iyi tolere edildi i ve yüksek oranda immünojenik oldu u, sonuç olarak yüksek antikor titrelerini sa lad klar, persistan HPV enfeksiyonu ve HPV ile iliflkili klinik hastal n azalt lmas nda etkili olduklar ve bivalan afl ile antikor titrelerinin süresinin daha uzun oldu udur (10,11,12). 252

J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Faz 2 çal flmas nda bivalan GSK afl s için plasebo ile kontrol edildi inde, serokonversiyon oran 1000 kat, do al enfeksiyondan 80-100 kat daha yüksektir (12). Persistan enfeksiyonlar için etkinlik %100 ve sitolojik anormallikler için %93 olarak bildirilmifltir (12). Faz 3 çal flmas nda kuadrivalan Merck afl s n n etkinli i persistan enfeksiyonlar için %90 olarak bulunmufltur (15). HPV 18, 6 ve 11 için serokonversiyon oranlar 36 ay sonras nda anlaml biçimde düflmüfltür (11). Aday afl lar n faz 3 çal flmalar halen devam etmektedir. Glaxo-Smith-Kline firmas n n afl s (Cervarix) bivaland r ve HPV 16 ve 18 VLP L1 içermektedir. Özellikle SIL ve servikal kanser geliflimini önlemek amaçlanmaktad r. Merck firmas n n afl s (Gardasil) kuadrivaland r ve HPV 16, 18, 6 ve 11 in VLP L1 içermektedir. SIL ve serviks kanserinin önlenmesinden baflka, özellikle genç kad nlarda eksternal genitallerde s kl kla izlenen kondiloma akkuminatum lezyonlar n n da önlenmesini amaçlamaktad r. Devam etmekte olan bir di er büyük çal flma, ABD de 25 000 olgunun kat ld faz 3 FUTURE II çal flmas d r. Afl - lamay izleyen 17. ayda 10 000 den fazla olguda HPV 16 ve 18 enfeksiyonu için etkinlik %100 olarak saptanm flt r. Bu çal flman n sonuçlar n n 2006 y l n n sonlar nda bildirilece i san lmaktad r (13). Afl lar n içerdikleri virüs tipi say s da önemli bir konudur. Pentavalan (beflli) afl ile potansiyel olarak serviks kanseri olgular n n %83 ünün, heptavalan (yedili) afl ile olgular n %87 sinin önlenebilece i öngörülmüfltür (2). Ancak maliyetetkinlik çal flmalar nda en fazla yarar n kuadrivalan (dörtlü) afl ile elde edilebilece i hesaplanmaktad r. Bundan farkl olarak, plazmid DNA afl lar da haz rlanmaktad r. Bu afl lar yap sal proteinleri kodlayan genleri içermektedir (14). Bunlar, VLP afl lar na göre daha kolay ve ucuza haz rlanabilmektedir. HPV Afl lamas ile lgili Temel Sorunlar HPV Afl lamas n n Etkisi Serviks kanseri olgular n n ço unun HPV 16 ve 18 sonucunda olmas nedeniyle etkili profilaktik afl lama programlar ile bu hastal a ba l ölümlerde %95 azalma izlenecektir. Hedef kitle daha genç kabul edildikçe, afl laman n etkilerinin gözlenmesi için daha uzun sürelere gerek duyulacakt r. HPV afl lamas n n en önemli etkisi geliflmekte olan ya da geri kalm fl ülkelerde izlenecektir. Bu ülkelerde sitolojik tarama ya yoktur ya da etkisiz kalmaktad r. HPV 16 ve 18 e karfl afl lama servikal kanser olgular n n %70 ini önleyebilecektir (fiekil 2). Ancak HPV enfeksiyonunun do al gidifli göz önüne al nd - nda bu etki en erken 20 y l sonra ölçülebilir hale gelecektir (2,11,12). Geliflmifl ülkelerde tarama üzerindeki etkiler daha h zl gözlenebilecektir. HPV enfeksiyonu insidans nda %90 azalma, sitolojik anormalliklerde %50 azalma, LSIL olgular nda %50 azalma ve HSIL olgular nda %70 azalma olaca öngörülmekte ve bu etkilerin izlenmesi için gereken sürenin 3-5 y l olaca hesaplanmaktad r (11,12). HPV Afl lamas n n Maliyet-Yarar Oranlar Geliflmifl ülkelerde, HPV afl lamas ile birlikte sitolojik taramalar n kombine edilmesinin en iyi maliyet-yarar oranlar sonuçlar n verece i hesaplanmaktad r (15,16). Yaln z HPV afl lamas na dayanan bir korunma stratejisi ile serviks kanseri olgular azalt labilir, ancak elimine edilemez. En iyi stratejinin, preadolesanlar n afl lanmas n izleyerek, 30 yafl ndan itibaren 5 y ll k aralarla 3 kez sitolojik tarama uygulanmas olaca öngörülmektedir. deal Hedef Kitle Serviks kanserinin önlenebilmesi için, HPV afl lamas n n 20 yafl ndan önce uygulanmas gerekmektedir. Virüse maruz kalm fl olan eriflkinlerin afl lanmas n n yararl olup olamayaca belirsizdir. lk cinsel birliktelik yafl, özellikle geliflmifl ülkelerde giderek daha genç yafllara inmektedir (17). Avrupa da 17 yafl civar nda oldu u hesaplanmaktad r (17). Kont- HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 HPV 59 HPV 56 HPV 51 HPV 39 HPV 68 HPV 73 HPV 82 0 53.5 17.2 6.7 2.9 2.6 2.3 2.2 1.4 1.3 1.2 1.0 0.7 0.6 0.5 0.3 20 40 60 80 100 Afl Bileflimi % Monovalan: 53.5 Bivalan: 70.7 Trivalan: 77.4 Tetravalan: 80.3 Pentavalan: 82.9 Heksavalan: 85.2 Heptavalan: 87.4 Oktavalan: 88.8 Nonovalan: 90.1 Dekavalan: 91.3 fiekil 2. HPV afl lar n n olas etkinli i (4) 253

Arvas et al. J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 rasepsiyonla ilgili yap lacak konsültasyonlarla birlikte, 18 yafl civar nda afl lama yap lmas uygun görünmektedir. Afl - lama kampanyas ile birlikte, olgular n ve ailelerinin e itimi için kampanyalar gerekli olabilir. Cinsiyet Yaln zca k z çocuklar m, yoksa hem k z hem de erkek çocuklar m afl lanmal d r? Bu sorunun yan t halen belirsizli ini korumaktad r. Erkeklerin de afl lanmas HPV yay l m n s n rlayacak olmakla beraber, prekanseröz lezyonlar n geliflimi her bireyin kendi immün düzeyine ba l olarak de iflebilmektedir. Bunun yan s ra, serviks kanseri HPV enfeksiyonunun ender görülen bir komplikasyonudur. Temel olarak, serviks kanserinin önlenmesi için yaln zca k zlar n afl lanmas yeterli olacakt r (13). Koruyuculu un Süresi Afl lama sonras izlem süreleri, günümüzde ancak 4 y lla s - n rl d r (11,12). Randomize çal flmalar, ard fl k 3 afl lama sonras en yüksek antikor titrelerinin olufltu unu göstermektedir (11,12). Afl lama sonras 18. ayda nötralizan antikor titrelerinin do al enfeksiyona oranla 10-50 kat fazla oldu u bildirilmifltir. HPV 16 için antikor titreleri 36. ayda halen yüksekken, HPV 18 ve 6 için belirgin olarak düflmekte ve HPV 11 içinse plasebo grubuna eflitlenmektedir (11). Risk Gruplar n n Afl lanmas mmünsüpresif tedavi alan olgular, otoimmün hastal olan olgular ve HIV+ olgular HPV enfeksiyonu için risk gruplar d r. Bu olgular n afl lanmas n n sa layaca yarar toplum sa l aç s ndan küçük bir yarar gibi görünse de, bu olgular n afl lanmas sonucunda elde edilecek sonuçlar bilinmelidir (13). Afl Kampanyalar ve E itim Afl kampanyalar nda, serviks kanserinin afl ile önlenebilece inin üzerinde durulmas ve bunun ön planda sunulmas, cinsel yolla bulaflabilecek bir hastal a karfl afl lama yap ld - kavram ndan daha etkili olabilecektir. HPV afl lamas n n önündeki bir di er engel de, serviks kanseri ile HPV enfeksiyonu aras ndaki iliflkinin toplumda bilinmemesidir. Araflt rmalar, kad nlar n %80 inin serviks kanserine neyin neden oldu unu bilmediklerini göstermektedir (18). Afl lama kampanyalar, bu e itimin sa lanabilmesi için bir ad m olabilir. Bunun yan s ra, afl lama kampanyalar nda kat l m istenen sonuçlara ulafl labilmesi için kritik önem tafl maktad r. Toplumun %40 n n afl land bir program n serviks kanseri olgular n n ancak %25 ini önleyebilece i hesaplanm flt r (16). Yüzde 80 oran nda afl lama yap ld nda bu oran %51 e yükselmektedir (16). Afl lama ile Birlikte Tarama Afl lanmam fl toplumlarda, HPV testi ile birlikte ya da olmadan sitolojik tarama serviks kanserinin önlenmesi için temel olma özelli ini koruyacakt r. Afl lanm fl toplumlarda, sitolojik tarama ve HPV testinin de iflik kombinasyonlar ile çeflitli stratejiler gelifltirilebilir. Ancak taraman n öneminin sürece ine iliflkin düflüncenin topluma aktar lmas gereklidir (13). HPV Enfeksiyonu Tafl yan Olgular n Afl lanmas Afl laman n HPV enfeksiyonu tafl yan olgular üzerindeki etkisi henüz belirlenmemifltir. Afl lanmakla ilgili kuvvetli motivasyonlar olan bu grubun afl lanmas n reddetmek olanakl olmayacakt r. Bunun ekonomik etkilerinin araflt r lmas gerekmektedir (13). Sonuç olarak, profilaktik afl larla ilgili pek çok yan tlanmam fl soru ve uygulamada karfl lafl lmas olas pek çok sorun bulunmaktad r. Bunlar aras nda ön planda olanlar; sa l kl olan kiflilerde kullan m n gereklili i, olgular n çok az bir k sm n n kanser olma ihtimali oldu u, do al olarak en yüksek riskli olan tiplere karfl olmakla birlikte, hangi tiplere karfl afl gelifltirilece inin tam netlik kazanmam fl olmas, sa lanan koruyucu antikor titresinin kaç y l devam edece i ve revaksinasyonun ne zaman yap laca n n belirsizli i ve afl gelifltirilen tipin yerine ekosistemde baflka bir tipin geçebilme olas l n n varl, onkogenez süresinde tipler aras etkileflim olabilece i olas l n n varl (örne- in, Tip 6 ve Tip 16 aras ), ideal afl lama yolunun ve aral - n n belirsizli i, afl n n erkeklere uygulanmas n n gerekli olup olmad ve maliyet-yarar oranlar n n netleflmemifl olmas d r. Ancak bütün bu belirsizliklere karfl l k, Haziran 2006 itibariyle FDA ABD de adolesan dönemden bafllayarak VLP bivalan HPV afl lar n n uygulanmas n onaylam fl bulunmaktad r. Terapötik HPV Afl lar Virüsün Ço almas n Engelleyen Terapötik HPV Afl lar Bu afl lara sekonder profilaktik afl lar da denmektedir. Virüsle enfekte olmufl kiflilerde, virüsün ço almas n engellemektedir. Epitel tabakalar içindeki HPV nin ço alabilmesi için E1 ve E2 proteinlerinin sentezi gereklidir. flte, E1 ve E2 proteinlerini içeren rekombinan yolla elde edilmifl afl lar hücresel ba fl kl k sistemini uyarmakta, buna karfl çal flmaya bafllayan ba fl kl k sistemi de gerçekte ço almaya çal flan virüslerin geliflimini durdurmaktad r (19,20). Serviks Neoplazisi Tedavisi çin Terapötik HPV Afl lar Virüsün etkisiyle oluflmufl tümörlerde, virüs kökenli antijenler bulunur. Serviks karsinomu, HPV kökenli bir tümör oldu- undan, özellikle HPV E6 ve E7 proteinlerini bol miktarda içerir. flte bu nedenle, E6 ve E7 proteinlerini içeren rekombinan afl lar, vücudun ba fl kl k sistemini ve sitotoksik lenfositleri harekete geçirerek antitümör etki gösterir. Bu afl lar insanda, özellikle HIV enfeksiyonu gibi immünosüpresif durumdaki hastalarda denenmektedir (21). Her geçen gün daha yeni ve özellikli afl lar üzerinde çal flmalar devam etmektedir; ancak profilaktik afl larla al nan yol ve baflar n n terapötik afl larla k yaslanamayacak kadar ileride oldu u kabul edilmesi gereken bir gerçektir. Özetle, afl konusundaki araflt rmalar n sonuçlar gelecekte serviks kanserinin eradikasyonu için umut veren bir dönemi bafllatmaktad r. Ancak, HPV nin baz özellikleri ve afl lama kavram n n henüz çok yeni olmas konu ile ilgili sorunlar gündemde tutmaktad r. 254

J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Doku kültür sistemlerinde geliflim göstermeyen HPV, afl yap m için rekombinan teknolojinin kullan lmas n gerektirmektedir. Bu, maliyetleri art rmaktad r. Serviks kanseri gelifliminde en önemli etken olmas na karfl n, tek sorumlu etken HPV olmad ndan, HPV enfeksiyonu olan kiflilerin ancak az bir k sm nda serviks kanseri geliflecektir. Hem bu durum hem de profilaktik afl lar n tamamen sa l kl bireylerde kullan lacak olmas, haz rlanacak olan HPV afl lar - n n yan etkisinin az olmas ve güvenilir olmas n gerektirmektedir. Günümüzde, HPV nin 200 ün üzerinde genotipi olup bunlar n en az 40 n n genital sistemde bulunabildi i ve 15 inin de serviks kanseri gelifliminde yüksek riskli olarak etkili olabilece i bilinmektedir. Bu genotiplerin aras nda benzerlik az olup, hangi tipe karfl afl gelifltirilmesi gerekti i çok önemli bir problemdir. Bununla birlikte, serviks kanseri olgular nda %50 oran nda HPV 16 tipinin sorumlu oldu u bilindi inden, öncelikle bu tipe karfl afl üretilmesi düflünülmüfltür (22). Ayr ca, HPV 16, 18, 31 ve 45 tiplerine karfl yap lacak bir afl da serviks kanseri olgular n n %80 ini kapsayacakt r (fiekil 2). Tüm bunlara ek olarak, gelifltirilen bir afl n n etkinli ini araflt rmak da oldukça zordur. Serviks kanseri, HPV enfeksiyonu gelifltikten uzun bir süre sonra ortaya ç kabilmektedir. Bu da afl n n etkinli inin k sa zamanda anlafl lmas n güçlefltirecektir. Cinsel iliflki s ras nda HPV geçifli ve enfeksiyon geliflmesi hemen olmamakta, bu bazen oldukça uzun bir zaman alabilmektedir. Bu durumda afl n n ömrünü kestirmek ve bir kad n n hangi aralarla yeniden afl lanmas gerekti ini bulmak da zor olacakt r. Ancak, epidemiyolojik çal flmalar HPV enfeksiyonunun yerleflme riskinin adolesan dönemde en yüksek oldu unu göstermifltir. Bu nedenle, HPV afl s adolesan dönemde, cinsel iliflki bafllamadan hemen önce uygulanacak olursa kolayca ve k sa sürede etkinli ini anlamak mümkün olacakt r. Kaynaklar 1. Bosch FX, Munoz N. The viral etiology of cervical cancer. Virus Res 2002;89(2):183-90. 2. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;18;23(17-18): 2388-94. 3. Franco EL, Rohan TE, Villa LL. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 1999;17;91(6):506-11. 4. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180(5):1415-23. 5. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;5;102(5A):3-8. 6. Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2: Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; (31):14-9. 7. Chellappan S, Kraus VB, Kroger B et al. Adenovirus E1A, simian virus 40 tumor antigen, and human papillomavirus E7 protein share the capacity to disrupt the interaction between transcription factor E2F and the retinoblastoma gene product. Proc Natl Acad Sci USA 1992;15;89(10):4549-53. 8. Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL et al. Immunization with viruslike particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against experimental CRPV infection. J Virol 1995;69:3959-63. 9. Jansen KU, Rosolowsky M, Schultz LD et al. Vaccination with yeast expressed cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) virus-like particles protects rabbits from CRPV-induced papilloma formation. Vaccine 1995;13: 1509-14. 10. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347(21):1645-51. 11. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6(5):271-8. 12. Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. GlaxoSmithKline HPV Vaccine Study Group. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364(9447):1757-65. 13. Monsenego J: Prevention of cervical cancer: Challenges and perspectives of HPV Prophylactic vaccines. In Monsenego J (ed): Emerging Issues in HPV infections. From Science to Practice. Karger. Basel, 2006, pp 184-205. 14. Donnelly JJ, Martinez D, Jansen KU et al. Protection against papillomavirus with a polynucleotide vaccine. J Infect Dis 1996;173:314-20. 15. Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis 2003;9(1):37-48. 16. Kulasingam SL,Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003 Aug 13;290(6):781-9. 17. Bozon M. Sexuality, gender, and the couple: a sociohistorical perspective. Annu Rev Sex Res 2001;12:1-32. 18. Anhang R, Wright TC Jr, Smock L, Goldie SJ. Women s desired information about human papillomavirus. Cancer 2004;100(2):315-20. 19. Selvakumar R, Borenstein LA, Lin YL et al. Immunization with nonstructural proteins E1 and E2 of cottontail rabbit papillomavirus stimulates regression of virus induced papillomas. J Virol 1995;69:602-5. 20. Jensen ER, Selvakumar R, Shen H et al. Recombinant Listeria monocytogenes vaccination eliminates papillomavirus-induced tumors and prevents papilloma formation from viral DNA. J Virol 1997;71:8467-74. 21. Borysiewicz LK, Fiander A, Nimako M et al. A recombinant vaccinia virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet 1996;347:1523-7. 22. Bosch FX, Manos MM, Munoz N et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802. 255