ÇOCUKLARDA LATENT TÜBERKÜLOZ İNFEKSİYONU VE TÜBERKÜLOZ HASTALIĞININ TANISINDA QUANTİFERON TESTİNİN YERİ

T. C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUKLARDA LATENT TÜBERKÜLOZ İNFEKSİYONU VE TÜBERKÜLOZ HASTALIĞININ TANISINDA QUANTİFERON TESTİNİN YERİ (UZMANLIK TEZİ) KLİNİK ŞEFİ:DR. RENGİN ŞİRANECİ DR. ARZU AK İSTANBUL-2009

ii TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, her zaman ilgi ve desteklerini gördüğüm, meslek hayatım boyunca kendime örnek aldığım başta değerli hocam Klinik Şefi Dr. Rengin ŞİRANECİ olmak üzere; Klinik Şefleri; Dr. Sultan KAVUNCUOĞLU, Dr. Gönül AYDOĞAN, Dr. Erdal ADAL a, Bilgi ve birikimlerinden faydalandığım hastanemiz tüm uzman doktorlarına, Tez çalışmalarımı beraber yürüttüğüm birikim ve deneyimlerinden faydalandığım tez danışmanım Uzm. Dr. Özden Türel Kurama ya, Tez vakalarımın toplanmasında bana yardımcı olan Dr. Sultan Yılmaz Kaba ya, tezimin istatistiksel analizlerini yapan Dr. Erkut Öztürk e, Asistanlık süresince birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım, başta devre arkadaşlarım olmak üzere, çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, Hayatım boyunca fedakarlıklarıyla, sevgileriyle her zaman yanımda olan, bugünlere gelmemde en büyük yere sahip anneme, babama ve kardeşlerime, En içten sevgi, saygı ve teşekkürlerimi sunuyorum. Dr. Arzu AK

iii İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... İİ KISALTMALAR... V TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ... Vİİ ÖZET... Vİİİ 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. TÜBERKÜLOZUN TARİHÇESİ... 3 2.2. TÜBERKÜLOZUN EPİDEMİYOLOJİSİ... 4 2.3. BAKTERİYOLOJİ... 7 2.4. BULAŞMA... 9 2.5. İMMUNOPATOGENEZ... 11 2.6. ÇOCUKLARDA TÜBERKÜLOZUN KLİNİK FORMLARI... 15 2.6.1. İntratorakal Tüberküloz Formları... 15 2.6.1.1. Primer Akciğer (Pulmoner ) Tüberkülozu... 15 2.6.1.2. Progresif Akciğer Tüberkülozu... 16 2.6.1.3. Kronik (reaktivasyon) akciğer tüberkülozu:... 17 2.6.1.4. Plevra tüberkülozu:... 17 2.6.1.5. Miliyer tüberküloz:... 18 2.6.1.6. Perikard tüberkülozu:... 18 2.6.2. Ekstratorakal tüberküloz formları... 19 2.6.2.1. Lenf bezi tüberkülozu:... 19 2.6.2.2. Batın tüberkülozu:... 19 2.6.2.3. Periton tüberkülozu:... 19 2.6.2.4. Renal tüberküloz:... 20 2.6.2.5. Deri tüberkülozu:... 20 2.6.2.6. Kemik-eklem tüberkülozu:... 20 2.6.2.7. Tüberküloz menenjit:... 21 2.6.2.8. Konjenital tüberküloz:... 22 2.7. TANI YÖNTEMLERİ... 22

iv 2.7.1. Radyolojik inceleme:... 23 2.7.2. Bakteriyolojik inceleme... 23 2.7.3. PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu)... 25 2.7.4. DNA nın parmak izi (DNA fingerprinting)... 25 2.7.5. Serolojik testler... 25 2.7.6. Enzim saptanmasına yönelik testler... 26 2.7.7. Tüberkülin Deri Testi... 26 2.8. İMMUNOLOJİK TEMELE DAYALI YENİ TANI TESTLERİ... 31 2.9. TÜBERKÜLOZ HASTALIĞININ TEDAVİSİ... 36 2.10. KORUNMA... 39 2.11. BCG AŞISI... 40 3. GEREÇ VE YÖNTEM... 42 4. BULGULAR... 46 5. TARTIŞMA... 53 6. SONUÇLAR... 56 7. KAYNAKLAR... 57

v KISALTMALAR ADA : Adenozin deaminaz AMS : Açlık mide suyu ARB : Aside dirençli basil BAL : Bronkoalveolar lavaj BCG CDC : Bacillus-Calmette-Guerin : Centers for Disease Control and Prevention (A.B.D. hastalık kontrol merkezi) CFP-10 : Kültür Filtrat Protein 10 DGTS : Doğrudan gözetimli tedavi stratejisi DOTS : Directly observed treatment strategy DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ESAT-6 : Erken Sekretuvar Antijenik Hedef 6 EZN : Erlich-Ziehl-Nielsen FDA : Amerikan gıda ilaç dairesi IFN-γ : İnterferon gama IL : İnterlökin

vi LAP : Lenfadenopati NTM : Non-tuberculosis mycobacteria OT : Old tuberculin PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu PPD : Pürifiye protein derivesi QFT-G : Quantiferon-TB Gold RD-1 : Region of difference-1 TDT : Tüberkülin deri testi TÜ : Tüberkülin ünitesi VSDB : Verem Savaş Daire Başkanlığı

vii TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ Tablo1: Tüberküloz Bulaşını Etkileyen Faktörler Tablo 2: T.C Sağlık Bakanlığı VSDB nin TDT yi yorumlaması Tablo 3: TDT nin ABD de yorumlanması Tablo 4: TDT nin negatif olduğu durumlar Tablo 5:TDT ve IFN-γ araştırmasına dayanan testlerin performans ve işlevsel özellikleri Tablo 6:Tedavide kullanılan ilaçlar Tablo 7:Dirençli tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar Tablo 8: Ülkemizde tavsiye edilen proflaksi durumları Tablo 9: Araştırılmaya alınma kriterleri Tablo 10: QFT-G IT Testinin değerlendirilmesi Tablo 11: Grupların Demografik Özellikleri Tablo 12: Olguların QFT-G testi ve TDT sonuçlarının değerlendirilmesi Tablo 13: Mikrobiyolojik ya da histopatolojik olarak kesin tanı alan olguların QFT- G testi ve TDT Sonuçları Tablo 14: Olguların BCG ile TDT sonuçlarının değerlendirilmesi Tablo 15: Olguların BCG ile QFT-G testi sonuçlarının değerlendirilmesi Şekil 1:DSÖ nün 2009 Tüberküloz Raporunda Hedeflenen Bölge Şekil 2: Mycobacterium Tuberculosis hücre duvarı Şekil 3:Olguların cinsiyete göre dağılımı Şekil 4: Olguların aldıkları tanıların QFT-G ve TDT sonuçlarıyla değerlendirilmesi Şekil 5: Grup 1 deki olguların TDT ve QFT-G testi sonuçlarının değerlendirilmesi Şekil 6: Grup 2 deki olguların TDT ve QFT-G sonuçlarının değerlendirilmesi

viii ÖZET Çocukluk çağı tüberkülozu, erişkin yaştaki reaktivasyon tüberkülozuna kaynak oluşturarak gelecekteki tüberküloz hastalık yükünü belirler. Bu nedenle erken tanısı ve tedavisi büyük önem taşır. Ancak çocuklarda klinik bulgular özgün değildir. Hastalığın az sayıda basil ile meydana gelmesi, örnek alınmasındaki zorluklar nedeniyle bakteriyolojik kanıt çoğu zaman elde edilememektedir. Yardımcı tanı yöntemi olarak yıllardır kullanılan tüberkülin deri testi (TDT), yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlara yol açabilmektedir. Son yıllarda mikobakterilerin genomik yapısının belirlenmesi ile geliştirilen interferon gama (IFN-γ) tabanlı testler tüberküloz infeksiyonu tanısında daha güvenilir sonuçlar vermektedir. Bu konuda çocuklarda yapılmış az sayıda inceleme mevcuttur. Çalışmamızın amacı, latent tüberküloz infeksiyonu ve tüberküloz hastalığı tanısı almış hastaların, tüberkülin deri testi ve quantiferon-tb Gold (QFT-G) testi sonuçlarını karşılaştırmak ve tanıdaki yerlerini araştırmaktır. 01.11.2006 ile 01.05.2009 tarihleri arasında, Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk İnfeksiyon Polikliniği nde tüberküloz şüphesi ile muayene edilen, primer ya da sekonder immün yetmezliği olmayan, 1ay-16 yaş arasındaki 103 olgu çalışmaya alındı. Olgular aldıkları tanılara göre, tüberküloz hastalığı (Grup 1), latent tüberküloz infeksiyonu (Grup 2), sağlıklı (Grup 3) olarak 3 gruba ayrıldı. Her üç grupta TDT ve QFT-G sonuçları karşılaştırıldı. Ayrıca TDT ve QFT-G testinin, BCG aşısından etkilenip etkilenmediği araştırıldı. Grup 1 de 34, grup 2 de 59, grup 3 te 10 olgu mevcuttu. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından farklılık saptanmadı. Olguların yaş ortalaması 7,43±3,9 bulundu. Grup 1 deki ve grup 2 deki toplam 93 olgunun 27 sinde ( %29) temas öyküsü mevcuttu. TDT 15 mm ve QFT-G pozitif olarak saptanan olgularda, tüberküloz hastalığı ve latent tüberküloz infeksiyonu görülme olasılığı anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,001). Grup 1 deki 34 olgunun 12 sinde TDT 15 mm (%35), 22 sinde

ix ise <15 mm saptandı. QFT-G pozitifliği ise 16/34 ( %47) idi. QFT-G testinin pozitif olma olasılığı, TDT > 5mm olan olgularda anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,048). Mikrobiyolojik olarak tanısı ispatlanmış 7 olgunun ise 3 ünde QFT-G testi pozitif (%42), 2 sinde TDT pozitif (%28) saptandı. Grup 2 deki 59 olgunun tümünde TDT pozitif iken yalnızca 17 sinde (% 28) QFT-G pozitif saptandı. Grup 3 deki olgularda TDT ve QFT-G pozitifliği saptanmadı. 103 olgunun 89 unda (%86) BCG skarı mevcuttu. BCG skarı olanlarda TDT pozitifliği, skar olmayanlara oranla anlamlı yüksek bulundu (p=0,014). BCG skar varlığı ile QFT-G testinin pozitif olması arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p=0,078). Çalışmamızda, TDT pozifliğine dayalı olarak latent tüberküloz infeksiyonu tanısı konulan 59 olgunun 41 inde QFT-G testi negatif saptandı. Bu çocukların 37 (%90) sinin riskli grupta olmadığı (temas öyküsü yok) gözönüne alındığında gereksiz yere profilaksi verildiği düşünülebilir. Öte yandan, uzun dönemli yapılmış yeterli çalışma olmadığından, TDT pozitif olduğu halde, QFT-G testi negatif olan kişilerde prognoz hakkında fikir yürütmek zordur. IFN-γ salgılamasına dayalı testler, TDT de de olduğu gibi tüberküloz hastalığı ile latent tüberküloz infeksiyonunu ayırtetmede yetersizdir ve negatif test sonucu klinik olarak tüberküloz düşünülen bir bireyde hastalık olasılığını ekarte ettirmez. Ülkemizde olduğu gibi rutin BCG aşılamasının uygulandığı topluluklarda, IFN-γ tabanlı testlerin tüberküloz infeksiyonunun tanısında daha yaygın olarak kullanılabileceği kanısındayız.

1. GİRİŞ VE AMAÇ Çocukluk çağı tüberkülozu, tüm dünyada özellikle de gelişmekte olan ülkelerde giderek artmakta, önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olmaktadır. Tüberküloz, HIV/AİDS den sonra infeksiyon hastalıkları içinde dünyada ölüme yol açan ikinci en sık nedendir (1). Dünya nüfusunun yaklaşık 1/3 ü Mycobacterium tuberculosis ile infektedir. Bu nedenle tüberkülozun erken ve doğru tanısı, tüberküloz kontrolünde ve tedavisinde oldukça önemlidir. Tüberküloz tanısında altın standart, klinik değerlendirme, balgam incelemesi ve mikobakteriyel kültür pozitifliğidir. Tüberküloz kontrolünde en büyük güçlük, tanı koymak, prognozu öngörmek ve latent tüberküloz infeksiyonuna sahip olan kişilere aktif hastalık gelişmeden koruyucu tedavi vermektir. Tüberkülozun bilinen ilk immünolojik tanı aracı tüberkülin deri testi (TDT) dir. Ancak bu testin yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlara yolaçma özelliği nedeniyle, daha duyarlı ve özgün tanı araçları geliştirme zorunluluğu doğmuştur. Tüberküloz basilinin saflaştırılmış protein türevi (PPD), M. tuberculosis, Mycobacterium bovis, Bacillus-Calmette-Guerin (BCG) suşu ve pek çok tüberküloz dışı mikobakterilerce [non-tuberculosis mycobacteria (NTM)] paylaşılan kaba bir antijen karışımıdır (2, 3). Yüksek BCG aşılama oranlarına ve yüksek NTM temas oranlarına sahip topluluklarda, AİDS, ilerlemiş tüberküloz, malnütrisyon gibi bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde TDT nin özgüllüğü düşüktür. Ayrıca, TDT yi uygulayan ve okuyan kişilerin deneyimli olma gerekliliği, hekim ve hasta için en az iki vizit gerektirmesi diğer olumsuz noktalarını oluşturmaktadır (2, 4, 5). İnvitro T-hücrelerine dayalı yeni bir ölçüm olarak ortaya çıkan interferon gama (IFN-γ) araştırmasına dayalı testler, tüberküloz antijenleri ile duyarlı hale getirilmiş kişilerin T-hücrelerinin, mikobakteriyel antijenlerle karşılaştıklarında IFN-γ üretmesi ilkesine dayanmaktadır (3, 6, 7). Bu nedenle, yüksek IFN-γ üretim düzeyi tüberküloz infeksiyonu için bir gösterge olarak kabul edilir. Başlangıçtaki testler, uyarı antijeni olarak PPD kullanan testler üzerine odaklanırken, daha yeni testler M. tuberculosis e özgül antijenler olan Erken Sekretuvar Antijenik Hedef 6 (ESAT-6), Kültür Filtrat Protein 10 (CFP-10), Antijen 7.7 (RV2645) yi kullanmaktadır (3, 9). M. tuberculosis genomunun region of difference-1 (RD1) bölgesinde lokalize genler tarafından kodlanan bu proteinler, anlamlı olarak PPD ye kıyasla M. tuberculosis e daha özgüldür. Çünkü bu antijenler, BCG alt zinciriyle veya

2 Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum ve Mycobacterium szulgai hariç diğer NTM türleri ile paylaşılmamaktadır (3, 8). Antijen karışımları kullanan IFN-γ araştırmasına dayalı testler, özgüllük ve duyarlılık açısından en iyi bileşenler gibi görünmektedir. Bu durum klinik olarak, tüberküloz infeksiyonu için duyarlı olan bu yeni testlerin, özellikle yanlış negatif TDT sonuçlarına eğilimli gruplara (bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu hastalar) ve bir kez infekte olup da aktif tüberküloz gelişme riski olan kişilere tanı koymaya yardımcı olacağı anlamına gelir (9). Bugüne kadar yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, IFN-γ araştırmasına dayalı testlerin, klinikte ve halk sağlığında yararlı tanısal araçlar olma gücüne sahip olduğu yönündedir. Bizim bu çalışmada amacımız, latent tüberküloz infeksiyonu ve tüberküloz hastalığı tanısı almış hastalarda, TDT ve quantiferon-tb Gold testi (QFT-G) sonuçlarını karşılaştırmak ve tanıdaki yerlerini araştırmaktır.

3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. TÜBERKÜLOZUN TARİHÇESİ İnsalık tarihi kadar eski bir hastalık olan tüberküloz hakkındaki bilgiler milattan önceki yıllara kadar dayanmaktadır. Milattan önce (M.Ö.) 3000 yılında Nil Nehri kıyısındaki Dra Abu el-naga da yaşamış olan bir kız çocuğu, kanlı balgam çıkardığı için din adamları tarafından büyü ile tedavi edilmeye çalışılmıştır. Mumyası incelendiğinde tüberküloz olduğu saptanmıştır. M.Ö. 1000 yılında yaşamış olan Rahip Nesperahan ın mumyasında Pott apsesi bulunduğu saptanmıştır. M.Ö. 700 yılında henüz on yaşındayken ölen Peru lu çocuk Hacienda Agua Salada da gömülmüş, bu çocuğa Pott Hastalığı yüzünden mezarında oturarak bırakılması için özel bir sistem yapılmıştır. Çocuğun ayrıca karaciğer, böbrek ve perikardında tüberküloz tespit edilmiştir. Araştırıcılar bu üç mumyada da M. tuberculosis basilini göstermekle kalmamışlar, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile basilin DNA sını ortaya çıkarmışlardır. Peru da bulunan 140 mumyanın yedisinde tüberküloz tespit edilmiştir (10). Günümüzde de önemini kaybetmeyen bu hastalığa, tarihsel süreçte birçok isim verilmiştir. Yakaladığı insanı eriterek öldürdüğü için Tüketim Hastalığı, hastaları soldurarak yok ettiği için Beyaz Ölüm veya Beyaz Veba ve asırlar boyu birçok kişinin yaşamını sonlandırdığı için Ölümün Kaptanı denilmiştir. Romalılar bu hastalığa, hırıltılı nefes alıp verme ve öksürükle balgam atma anlamında Phtisis adını koymuşlardır. Bizim dilimizde ise İnce Hastalık en çok kullanılan tanım olmuştur (11). Hastalığın belirtileri ilk defa M.Ö. 460 yılında Hipokrat tarafından tanımlanmış, fakat 19. yüzyıla kadar tüberküloz hakkında çok önemli gelişmeler kaydedilememiştir (12). Tüberküloz hastalığının tanınması, sebebinin bilinmesi, tedavisinde büyük adımların atılması, 1781-1826 yılları arasında yaşamış Dr. Rene Laennec in çalışmaları ile başlamıştır. Stetoskop denilen dinleme aletinin keşfini sağlamıştır. Bu alet sayesinde, çeşitli akciğer hastalıklarının belirtileri olan sesleri, kendi yaptığı postmortem çalışmalarla birleştirerek, birçok akciğer hastalığının klinik ve patolojisini birarada anlatan 393 sayfalık ünlü kitabını yazmıştır. Onunla birlikte çalışan Boyle da, 900 otopsi materyalinin değerlendirildiği kitabını 1810 yılında yayınlamıştır (10). Robert Koch un, 1882 de tüberküloz basilini balgamda göstermesi, bu hastalığın tanı ve tedavisinde yeni bir çığır açmıştır. Roentgen in X ışınlarını 1895 te keşfiyle ve 1898 te

4 Bouchard ve Beclere nin bunu akciğer radyodiagnostiğine uygulamasıyla yine önemli bir adım atılmıştır. Yirminci yüzyılın ortalarında verem ilaçları ve BCG aşısı bulunarak bu amansız hastalığa dur denilmiştir (11). 2.2. TÜBERKÜLOZUN EPİDEMİYOLOJİSİ Tüberküloz, insanlık tarihi kadar eski bir hastalık olmasına rağmen, hala tüm dünyada bir toplum sağlığı sorunu olarak önemini korumaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) raporlarına göre dünya nüfusunun 1/3 ü hasta olmaksızın tüberküloz basilini almış durumdadır. Tüberküloz hastalarının büyük bir kısmı infeksiyon havuzu dediğimiz bu gruptan çıkmaktadır (13). Özellikle ABD ve sanayileşmiş ülkelerde, 1980 ortalarında başlayan tüberküloz hasta sayılarındaki artış, tüberküloz konusuna ilgiyi artırmış ve bu konuyu önemli bir gündem maddesi haline getirmiştir. Dünyada tüberküloz artışında dört önemli unsur sıralanmıştır: 1) Hükümetlerin hastalığı ihmal etmeleri sonucunda tüberküloz kontrol sistemleri kötüleşmiş ve hatta birçok yerde kaybolmuştur. 2) Kötü yönetilen ya da doğru yaklaşımların uygulanmadığı tüberküloz kontrol programları hastalığın artışı yanında ilaca dirençli tüberkülozun artışına yol açmıştır. 3) Tüberküloz ve HIV in birlikte olduğu hallerde, HIV in endemik olduğu yerlerde tüberküloz patlayıcı artış yapmıştır. 4) Nüfus artışı tüberküloz olgularının sayılarında artışa yol açmıştır (13). Tüberküloz hasta sayılarındaki artışlar ve tüberküloz kontrol çabalarının yeterince başarı sağlayamaması nedeniyle DSÖ, 1993 yılında tüberküloz için acil durum ilan etmiştir. Dünyada bir hastalık için ilk kez acil durum ilan edildiği bilinmektedir. 1994 yılında da verem savaşının yeni doğrultusunu ortaya koymuştur (13). Böylece 1990 lı yıllarda başlayan doğrudan gözetimli tedavi stratejisi (DGTS) uygulamaları, dünyada hızlı bir şekilde yayılmıştır (13). 1991 yılında Tanzanya da uygulanmaya başlayan DGTS, 1996 yılında Tüberküloz kontrol stratejisi markası na (Brand name: DOTS: Directly observed treatment strategy) dönüşerek bugün 180 ülkede uygulanır hale gelmiştir. DOTS; tüberküloz hastasının sadece kişisel tedavisi ile ilgilenmez, epidemiyolojik verilerin küresel anlamda izlenmesi ve değerlendirilmesi amacıyla anlamlı ve standardize veri toplama yöntemlerini de belirler. Hastalığın halk sağlığı açısından önemli boyutlarının, yönetim odaklı politik ve teknik elementlerini birleştirir (15).

5 Dünya Sağlık Asamblesinin 1991 de ortaya koyduğu, varolan yayma pozitif olguların %70 ini DGTS programları ile bulmak ve bunların %85 ini başarı ile tedavi etmek hedefine önce 2000 yılında, sonra da 2005 yılında ulaşılamamıştır. Olgu bulmada 2007 yılında ulaşılan düzey, %63 tür. Bu hedefe dünya genelinde 74 ülkede ve DSÖ nün 2 bölgesinde (Amerika: %73, Batı Pasifik: %77) ulaşılmıştır. Küresel olarak, DGTS programları ile bulunan olguların %85 inin tedavisini başarı ile tamamlama hedefine, 59 ülkede ve üç bölgede (Doğu Akdeniz: %86, Batı Pasifik: %92 ve Güney- Doğu Asya: %87) ulaşılmıştır. DSÖ Avrupa Bölgesinde ise olgu bulma %51, tedavi başarısı %70 oranları ile bu hedeflerin çok gerisindedir (14). DSÖ Küresel Tüberküloz Raporu, 2009 da 2007 yılı için tahmin edilen olgu sayısı 9,27 milyondur. 1,37 milyonu HIV(+) hastadır. En çok hasta, Hindistan, Çin, Endonezya, Nijerya ve Güney Afrika dadır. 2007 yılı için tahmin edilen prevalans 13,7 milyon (206/100.000), ölüm sayısı 1,3 milyon (20/100.000) dur. Dünya genelinde 2007 yılında yeni yayma pozitif hastalar için olgu bulma oranı (%70) ve tedavi başarısı oranı (%85) hedeflerine, 36 ülke ve Batı Pasifik Bölgesi ulaşmıştır. Türkiye, hem olgu bulmada hem de tedavi başarısında Dünya Sağlık Asamblesinin hedeflerini bu yılda geçmiştir. Böylece, Türkiye, hedeflenen bölgeye ulaşmış 36 ülkeden birisi olmuştur. (Şekil 1) (14).

6 Şekil 1:DSÖ'nün 2009 Tüberküloz Raporu'nda Hedeflenen Bölge (14) Türkiye de yirminci yüzyılın başında ciddi bir epidemi yaşanmış ve tüberküloza bağlı ölümler, bütün ölüm nedenleri arasında birinci sırada yer almıştır. Bu durum 1950 li yıllara kadar devam etmiş; 1945 yılında tüberküloz ölümleri 262/100000, 1950 yılında 204/100000 olarak saptanmıştır (13). Türkiye de verem savaşı 1918 yılında gönüllü kuruluşların girişimleri ile başlamış, 1930 yılında 1593 sayılı Umumi Hıfzısıhha Kanunu ile ilk yasal zemine kavuşmuştur. Bu mücadele daha sonra 1949 yılında çıkarılan ve 5368 sayılı kanun ile Verem Savaş Teşkilatı kurularak organize edilmiştir. Bugün ülkemizde veremle savaştan doğrudan sorumlu birim Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı (VSDB) dır. Tüberküloz hastalarının tanı, tedavi, takip ve kayıtları ile temaslılarının muayenesi ve koruyucu tedavilerinden VSDB sorumludur. DOTS uygulaması ve ulusal tüberküloz kontrol programının değerlendirilmesi, izlenmesi ve uygulama basamaklarının planlanması da yine VSDB nin sorumluluk alanları içindedir. Kontrol programı içersinde yer alan personel eğitiminden de VSDB sorumludur (15). Türkiye de 1950 sonrasından, 1970-1975 yıllarına kadar yapılan tüberküloz mücadelesinden gerçekten çok iyi sonuçlar alınmıştır. Yurt genelinde yayılmış Verem

7 Savaş Dispanserleri, Göğüs Hastalıkları Hastaneleri, bölge laboratuvarları, mikrofilm taramaları, BCG aşı kampanyaları, Üniversite-Bakanlık-Dernekler arasındaki diyalog ile hastalık büyük ölçüde geriletilmiş ve 1950 lerde 25/1000 olan prevalans, 1975 te 1/1000 e düşürülmüştür. Ancak 1975-1980 arasında mücadele hızı azalmış, dispanser çalışmalarında organizasyon bozuklukları oluşmuş, BCG aşı kampanyaları eski gücünü yitirmiş ve tüberkülozun geriletilmesinde hedeflenen değerlere ulaşılamamıştır (16). Tüberküloz kontrolünün, hastalığın epidemiyolojik özelliklerinin bir gereği olarak uzun soluklu bir programla yürütülmesi gerekmektedir. Ayrıca verilerin ölçülebilir kıstaslar çerçevesinde raporlanması son derece önemlidir. Ülkemizde tüberküloz verilerinin DSÖ nün önerdiği standartlarda toplanması ve rapor halinde sunulması konusunda önemli yol katedilmiştir. 2007 yılından itibaren her yıl 24 Mart Dünya Tüberküloz Günü nde o yılın Verem Savaş Raporu yayınlanmaya başlanmıştır (17). Verem Savaşı Daire Başkanlığı tarafından DSÖ ne gönderilen ve DSÖ 2009 raporunda yer alan bilgide: Türkiye nin 2007 yılındaki nüfusu 74.877.000, olgu sayısı 22.136 bin (30/100000), yayma pozitif olgu sayısı 9.961 bin (13/1000000) dir (14). 2.3. BAKTERİYOLOJİ Mycobacterium, Actinomyceteles takımına ait Mycobacteriaceae ailesinin tek cinsidir (18). Mycobacterium cinsi kendi içinde M. tuberculosis kompleksi, Mycobacterium leprae, Non-tuberculosis-mycobacterium olarak üçe ayrılır. Mycobacterium cinsi içinde yer alan M. tuberculosis kompleksi beş bakteri türü içerir. Bunlar; M. tuberculosis, M. bovis, M. microti, M. africanum, M. canetti dir. İnsan M. tuberculosis için tek kaynaktır ve bu mikroorganizma insanlar arasında hastalık yapar (18). Mycobacterium cinsi içinde aerop, sporsuz, hareketsiz basiller bulunur. Hücre duvarları lipitten zengindir. Bu nedenle bakteriler hidrofobik özellik kazanırlar (19). Mycobacterium lar gram (+) ya da (-) olarak sınıflandırılamazlar. %95 etil alkol ve %3 hidroklorikasit (asit- alkol), mikobakteri hariç tüm bakterileri dekolarize eder. Dolayısı ile aside dirençli basil (ARB) olarak adlandırılır. Bunun nedeni hücre duvarındaki lipid düzeyinin yüksek olmasıdır. Lipid içeriği gram (+) bakterilerde %0,5, gram (-) bakterilerde %3 iken, mikobakterilerde %25 tir. Basiller, Erlich-Ziehl-Nielsen (EZN)

8 boyası ile boyanır ve mavi zemin üzerinde kırmızı renkte, tek tek ya da gruplar halinde çizgiler oluşturmuş olarak izlenirler (20). Mycobacterium tuberculosis, bilinen bakteriler arasında en komplike hücre duvarına sahiptir (Şekil 2) (21). N-asetilglukozamin ve N-asetilmuramik asitin polimeri olan peptidoglikan iskeleti oluşturur. Bu yapı bakteriye şeklini verir, hücre duvarına bütünlük ve sertlik kazandırır. Mikobakterilerde daha spesifik olan, lipopoliksakkarid yan zincirlerdir. Lipopolisakkaridler, arabinose ve galaktozdan oluşan dallı bir polisakkarid olan arabinogalaktandan yapılmıştır. Arabinogalaktanın yapısını oluşturan D-galactofuranoslar ve D-arabinofuranoslar doğada nadir bulunurlar. Arabinogalaktan, peptidoglikana fosfodiester köprüleri ile bağlıdır. Arabinogalaktanların yan zincirlerindeki uç arabinase birimlerine, mikolik asid diye adlandırılan bir grup uzun zincirli yağ asitleri kovalent bağlarla bağlanırlar. Yaklaşık 70 karbon atomu içeren bu yağ asitleri hücre duvarının kalınlığından ve bir ölçüde de hücrenin aside dirençli olmasından sorumludurlar. Mikolik asitler, mikobakterilerde bulunan hücre duvarı kuru ağırlığının %50 si ile hücre lipitlerinin %60 ını oluşturur. Mikolik asitler trehalose gibi şekerlere bağlandığında kord faktör ü oluştururlar. Virülans ile ilgili olduğu düşünülen bu faktör, hücrelerin birbirine dolanmış demetler oluşturarak, paralel zincirler halinde üremelerine neden olur. Ayrıca fagositlerin göçünü engelleyip, granülom oluşmasını sağlar, toksik etkisi de vardır ( 22).

9 Şekil 2:Mycobacterium Tuberculosis hücre duvarı (21) Mikobakteriler özel hücre duvarı yapıları nedeniyle oldukça yavaş ürerler. Replikasyon süreleri 15-20 saattir. Gözle görünür koloni oluşması için geçen süre en az 3 hafta, standart kültür ortamında genellikle 4-6 haftadır. Yumurtalı besiyerinde (Löwenstein Jensen besiyeri) optimal 33 39 C ısıda, ph 6,5-6,8 de, % 5 10 CO2 li ortamda çoğalırlar. Olumsuz koşullarda oldukça dayanıklıdırlar ve uzun süre canlı kalabilirler. +4 C de haftalarca, -70 C de yıllarca canlılığını korurlar. +60 C de 20 dakikada ölürler ( 23). 2.4. BULAŞMA Tüberkülozun asıl bulaşma yolu, inhalasyon yoludur. Mycobacterium tuberculosis in kişiden kişiye geçmesi, hasta bireyin öksürmesi, hapşırması, şarkı söylemesi, hatta derin nefes alması ile damlacık çekirdeklerinin havaya karışması yoluyla olur. Bu damlacık çekirdekleri infeksiyöz kişi bu ortamdan ayrıldıktan sonra

10 bile, saatler boyunca havada asılı kalabilir. Havalandırmanın yetersizliği gibi bazı çevresel faktörler bulaştırıcılığı arttırırlar (24). Tüberküloz basilinin akciğerlere yerleşip çoğalabilmesi için alveollere kadar ulaşması gerekmektedir. Bu da ancak hasta kişiden solunum ile havaya saçılan damlacık çekirdeklerinde asılı halde bulunan basillerle mümkün olabilmektedir. Tüberküloz hastasının solunum ile çevreye yaydığı basil içeren küçük parçacıkların bileşimindeki su, buharlaşma ile kaybolunca geriye akciğerlere girip hastalığa yol açan çok küçük damlacık çekirdekleri kalır. Çapları yaklaşık 1-10 mikron olan partiküller alveollere ulaşır, fakat 1-3 mikron olanlar daha yüksek oranda ulaşır. Yaklaşık 1 mikron çaplı partiküller havada birkaç saat asılı kalabilmektedir (13, 25). Çeşitli solunum manevralarının aerosol oluşturma potansiyeli farklıdır. Konuşma ile 0-210, öksürme ile 0-3.500 ve hapşırma ile 4.500-1.000.000 partikül oluşur. Bir kez öksürme ile oluşturulan partikül miktarı, ortalama 5 dakika konuşma ile oluşturulan miktara eşittir. Ayrıca bu fonksiyonların sayısı arttıkça bulaş olasılığı da artmaktadır (13, 26). Öksürük yaratan işlemler ve aerosol oluşturan işlemler (bronkoskopi, öksürük oluşturma çabaları, otopsiler, endotrakeal entübasyon) ciddi bulaşma nedenidir. Uzun süre ve yakın maruziyet, küçük hacimli ortamlar ya da havalandırmanın kötü/yetersiz olması durumlarında bulaşma fazla olmaktadır (25). Nadiren bulaşma idrar, deriye açılan boşluklardan pürülan drenaj gibi infekte vücut sıvıları ile direkt temas sonucu görülebilir. Akciğer ve karaciğer transplantasyonu sonucu gelişen tüberküloz vakaları da rapor edilmiştir (24). Akciğer ya da larinks tutulumu olan, balgam yayması pozitif olan, kavitesi olan tüberküloz olguları fazla basil saçarlar (25). Bu olgularda tüberküloz bulaşını etkileyen bazı faktörler olduğu belirtilmiştir. Kaynak olgu, çevresel faktörler, karşılaşma süresi ve yoğunluğu ile tüberküloz basilinin ve hedef kişinin özellikleri sayılabilecek faktörler arasındadır (Tablo 1) (26). Çocuklara bulaş genelde tüberkülozlu erişkin hastalardan olmaktadır. Tüberküloz basili göreceli olarak akciğer tüberkülozu olan çocukların endobronşial salgılarında seyrektir ve çocuklarda etkin öksürme genellikle yoktur. Tüberkülozlu küçük çocuklar öksürse bile nadiren balgam çıkartırlar ve infeksiyöz partiküllerin

11 havada asılı kalması için gerekli olan öksürük gücünden yoksundurlar. Eğer çocuk hastanelerinde tüberkülozun bulaştığı saptanmışsa, bunun kaynağının kesin olarak tanı almamış akciğer tüberkülozlu erişkin olduğu akla gelmelidir (24). Kaynak kişi tedavi altında ise risk önemli oranda azalmaktadır. 2 haftalık tedavi ile bu risk %99 azalır (27). Tablo 1: Tüberküloz bulaşının etkileyen faktörler (26) 1-KAYNAK OLGUNUN ÖZELLİKLERİ: *Aside dirençli basil pozitif balgam çıkarma miktarı *Aerosol oluşturma potansiyeli (öksürük,aksırık, konuşma vb) *Tüberkülozun klinik formu *Tüberküloz tedavisi alıp almadığı 2- ÇEVRESEL FAKTÖRLER Havalandırma, ultraviyole, güneş ışığı 3- KARŞILAŞMA SÜRESİ VE BASİL YOĞUNLUĞU 4- MİKROORGANİZMANIN ÖZELLİKLERİ 5- HEDEF KİŞİNİN ÖZELLİKLERİ *Geçirilmiş tüberküloz öyküsü *Riski arttıran faktörlerin varlığı (HIV pozitifliği, Kortikosteroid kullanım, DM) *BCG aşısının olup olmadığı İnfekte olan çocukta tüberküloz hastalığı gelişme olasılığı yaşla ilgilidir. 1 yaş altındaki çocuklarda bu risk %43, 1-5 yaş arasında %24, adolesanda %15, erişkinde %10 un altındadır. Malnütrisyon ve immuniteyi baskılayan hastalığı olanlarda (Hodgkin hastalığı, HIV, diabetes mellitus, kronik böbrek yetersizliği) hastalık riski artmıştır (27). 2.5. İMMUNOPATOGENEZ İnsanlık tarihinin bilinen eski hastalıklarından biri olan tüberküloz, M. tuberculosis kompleksi basilleri tarafından oluşturulan ve basiller ile konağın inflamatuvar hücrelerinin ilişkilerine bağlı olarak gelişen, kronik granülomatöz bir infeksiyondur. İnfeksiyon, genellikle inhalasyon ile alınan, içinde 1-3 basil içeren, 1-3 mikron büyüklüğündeki damlacık partiküllerin üst solunum yolunun fiziksel engellerini aşarak alveollere ulaşmasıyla başlar. İnfeksiyon veya hastalığın oluşup oluşmaması, konağın direnci ile basilin virülansı arasındaki dengeye bağlıdır. Konağın tüberküloza karşı yanıtında da hem doğal hem de kazanılmış immünite rol oynamaktadır (28).

12 Mycobacterium tuberculosis, baslangıçta yokedilebilir, basillere karşı kazanılan immün yanıtla infeksiyon kontrol altına alınabilir veya primer infeksiyonu takiben çoğalarak, primer tüberküloz oluşturabilir. Primer infeksiyon sırasında sessiz hale geçen basiller, yıllar sonra çoğalmaya başlayabilir ve reaktivasyonla sekonder tüberküloza neden olabilirler. Primer infeksiyon, bir latent dönemden sonra (yıllar veya onlarca yıl) herhangi bir yaşta aktifleşebilmekte ve en sık akciğerin üst bölgelerinde olmak üzere diğer organlarda sekonder tüberküloza neden olabilmektedir. Konağın basil antijenlerine karşı oluşturduğu immünolojik yanıtlar (hücresel immünite ve gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu), hastalığın tipini belirlemektedir. Akciğer tüberkülozunun immünopatogenezi, ilk infeksiyondan kavite oluşumuna kadar evrelendirilmektedir (28). 1.Evre:Baslangıç evresi Basil alındıktan sonraki birinci haftayı kapsar. İnhale edilen damlacık çekirdeğindeki basiller konağın alveollerinde depolanır (29). Lezyon bölgesinde alveoler makrofajlar toplanarak inflamatuar bir yanıt gelişir. Alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilen basilin, virulans özelliklerine ve alveoler makrofajların mikrobisidal gücüne bağlı olarak basiller sindirilir veya zayıf alveoler makrofajlarda çoğalarak infeksiyonu başlatır (28). 2. Evre: Logaritmik çoğalma ve simbiyosis: Bu evre 2-3. haftaları kapsar. Makrofajlar tarafından yok edilemeyen basiller hücre içinde logaritmik olarak hızla çoğalmaya başlar, çoğalan basiller makrofajları parçalayarak hücre dışına çıkar, ortamdaki diğer makrofajlar tarafından fagosite edilir, onların içinde de çoğalmaya başlar ve aynı olaylar tekrarlanır. Basiller bu dönemde sadece hücre içinde çoğalabilme yeteneğine sahiptir. Bu olayların devam etmesiyle ortamdaki basil sayısı hızla artar, kemotaktik faktörlerin de etkisiyle makrofajlar, monositler bu bölgede toplanır. İzleyen gün ve haftalarda epitelioid histiyositlere dönüşür ve langerhans dev hücrelerini oluşturur. Bunların oluşturduğu odak lenfositler tarafından çevrelenir ve böylece tüberkül veya granülom olarak tanımlanan ilk tüberküloz lezyonu oluşur (29, 30). Primer odakta çoğalan basiller önce bölgesel lenf bezlerine ulaşarak lenfadenite neden olur ve lenf bezinde granülomatöz doku gelişir. Primer odak ve bölgesel lenfadenit ikilisi Primer Kompleks veya Gohn Kompleksi olarak tanımlanır. Bölgesel lenf bezinde çoğalan basiller lenfatik dolaşıma karışır ve

13 lenfo-hematojen yolla tüm organizmaya primer odaktan bağımsız uzak bölgelere dağılır (29, 30). 3.Evre :Kazeöz odak oluşumu ve immunolojik kontrol Basillerin logaritmik çoğalmaları durduğu zaman, yaklaşık 3 haftalık bir dönemin sonunda başlar. Hem hücresel immunite, hem de gecikmiş tip aşırı duyarlılık gelişir ve PPD pozitifleşir. Spesifik immun yanıtın gelişimiyle birlikte primer odak, lenf bezi ve diğer uzak odaklardaki lezyonlar gerilemeye ve rezorbe olmaya başlar, basillerin çoğalması kontrol altına alınır, lenfo-hematojen yayılım durdurulur (29, 30). Tüberküloz seyri sırasında gelişen her iki immun yanıt da T lenfositlerle ilişkilidir. CD4+ T lenfositlerin rol oynadığı hücresel immunite makrofaj aktivasyonunu sağlar. CD8+T lenfositlerin rol oynadığı gecikmiş tip aşırı duyarlılık ise basil yüklü aktive olmamış makrofajların yıkımından ve kazeöz nekroz oluşumundan sorumludur (30). Makrofajlar, interlökin-1 (IL-1) sentez edip salgılarlar. IL-1 T lenfositlerin aktivasyonunda rol oynar. T lenfositler de tüberküloz basilinin antijeni ile karşılaştığı andan itibaren interlökin-2 (IL-2) salgılarlar. IL-2 ile spesifik CD4+ T helper1 (Th1) hücreleri daha fazla aktive olur ve çoğalırlar. CD4+ Th1 alt grubu INF-γ salgılayarak makrofajları aktif hale getirir (31). INF-γ, makrofajlardan tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α) salınımını uyarır. TNF-α, interlökin-6 (IL-6), interlökin-8 (IL-8), interlökin-12 (IL-12) nin etkisiyle granülom formasyonu ve tüberkül denilen spesifik bir lezyon gelişir. Aktive makrofajlar, epiteloid histiositler ve lenfositlerin oluşturduğu tüberkülün amacı basilleri sınırlamak, çoğalma ve yayılmalarını önlemektir (31). Tüberkülün ortasında gelişen kazeifikasyon nekrozunun oluşması organizmanın basili tanıdığını ve yapılan immünolojik mücadelenin başarılı olduğunu gösterir. Basiller kazeöz odaklar içinde yıllarca yaşayabilirler (30). İmmun yanıt geliştiğinde, ilk tüberküloz lezyonu granülom içinde kazeöz nekroz oluşur. Bu küçük kazeöz merkez genişleyebilir, tamamen iyileşebilir veya stabilize edilebilir. Tüberküloz basilleri kazeöz materyal içinde yaşayabilirler. Ancak oksijen basıncının ve ph ın düşük oluşu ve lokal yağ asidi birikimi nedeniyle inhibe edilmiş durumdadırlar ve çoğalamazlar. Buna karşın basiller nekrozun çevresinde bulunan granülasyon dokusu içindeki, aktivasyonu zayıf makrofajlar içinde kolayca çoğalabilirler. Benzer şekilde kazeöz materyal makrofajlar için de uygun değildir ve kazeöz odak içine makrofajlar giremez. Bu nedenle kazeöz

14 nekroz odağının genişleyip genişlemeyeceği, çevresindeki makrofajların aktivasyonu ile ilişkilidir. Kazeöz odaktan kaçan basiller çevredeki makrofajlar tarafından tutulur. Bu makrofajların öldürme yeteneği iyi değilse basiller makrofaj içinde logaritmik olarak çoğalır ve kazeöz nekroz genişler, aksi takdirde makrofajlar basili yok eder ve lezyon küçülür (29, 30). Eğer basil çoğalması ve immunolojik olaylara bağlı doku yıkımı olmaz ve infeksiyon kontrol altına alınırsa bu aşamada primer infeksiyon dönemi sona erer ve mevcut lezyonlar iyileşir. Tüberküloz infeksiyonu iyileştikten sonra bir veya daha fazla sayıda solid veya semisolid kazeöz odaklar akciğer içinde kalır. Bu odaklarda metabolik aktiviteleri olmayan sessiz basillerin bulunduğu düşünülmektedir. Bu basiller yaşamın herhangi bir döneminde metabolik aktivite kazanabilme potansiyeline sahiptir (29, 30). 4. Evre:Hücresel immun cevap ile gecikmiş tip aşırı duyarlılık arasındaki etkileşim evresi Granülomlarda kazeöz odağın etrafında toplanan aktif makrofajlar, kazeöz odaklardan kaçan basilleri fagosite ederek hızla sindirirler. Aktif makrofajların yakaladığı basiller çoğalmayı sürdürürse, gecikmiş tip aşırı duyarlılık yanıtı tekrarlanarak doku harabiyeti artar. Eğer kazeöz odak erimezse, hücresel immün yanıt tarafından primer infeksiyonun ilerlemesi durdurulur. Akciğerlerdeki kazeöz odaklar ve lenfo-hemotojen yolla vücudun diğer bölgelerine ulaşan basillerin oluşturdukları küçük kazeöz odaklar makrofajlar tarafından temizlenir. Büyük kazeöz odaklar ise bir fibröz kapsülle çevrilerek izole edilir (tüberküloma). İmmün sistemi baskılanmış kişilerde oluşan kazeöz odaklardan kaçan basiller, inaktif veya düşük aktivitedeki makrofajlar tarafından fagosite edilir, fakat sindirilemezler. Bu makrofajların basil çoğalmasını durdurabilmesi için, gecikmiş tip aşırı duyarlılık yanıtının tekrarlanması gerekir. Bu yanıt tekrarlandıkça kazeöz nekrozlar genişler ve primer tüberküloz oluşur. Lenfo-hematojen yolla basiller akciğerden vücudun diğer kısımlarına yayılır ve pulmoner ven duvarında oluşan kazeöz odağın açılması ile miliyer ve dissemine tüberküloz gelişir (28). 5. Evre :Kavite oluşum evresi Hücresel immün yanıt ile primer tüberkülozun kontrol edilemediği kişilerde, primer tüberküloz endojen reaktivasyonla veya ekzojen reinfeksiyonla ilerleyerek yıllar

15 sonra gelişen kaviter lezyonlar oluşur (sekonder tüberküloz). Primer tüberkülozun ilerlemesi, makrofajlardan salınan hidrolitik enzimlerin protein ve lipitleri hidrolize etmesi ile granülom ortasındaki kazeumun erimesi, likefikasyon ve kavitasyon ile sonuçlanır (28). Bu likefiye materyal basillerin çoğalabilmeleri için uygun bir ortamdır ve bu kez basiller hücre dışında hızla çoğalmaya başlar. Basiller çoğaldıkça lezyon alanı büyür ve komşu bronşa açılır. Bu şekilde kavite oluşur ve basiller bronşiyal yolla hem diğer akciğer alanlarına hem de dış ortama yayılır. Kavite içine giren oksijen, basillerin daha hızlı çoğalmalarına neden olur. Basiller, hücre dışında erimiş materyal içinde çoğalarak eriyikle birlikte akciğerin diğer bölgelerine yayılırlar (30). 2.6. ÇOCUKLARDA TÜBERKÜLOZUN KLİNİK FORMLARI Tüberküloz subakut kronik bir infeksiyondur. Genel olarak gürültülü bir klinik tablo oluşturmaz. Çocukluk çağında görülen tüberkülozda klinik bulgular olarak; ateş, öksürük, hırıltı, kilo kaybı, iştahsızlık, halsizlik, terleme ve ekstrapulmoner hastalıkta tutulan organa özgü bulgular görülür (32). Bulgu ve semptomlar daha az spesifiktir ve çocuklarda tüberküloz görülmesi, toplumda tanı konulmamış bir infeksiyon kaynağından, yakın bulaşmayı gösterir (33). Çocukluk çağı tüberkülozu; intratorakal ve ekstratorakal tüberküloz formları olarak iki ana başlık altında toplanabilir (34). 2.6.1. İntratorakal Tüberküloz Formları 2.6.1.1. Primer Akciğer (Pulmoner ) Tüberkülozu Primer tüberkülozun en sık lokalizasyonu olan primer akciğer tüberkülozunda klinik bulgular çok silik olabilir ve genellikle farkına varılamaz. Klinik belirtiler inkübasyon döneminin sonuna doğru geç aşırı duyarlılığın ortaya çıkması ile belirginleşir, ancak bunlar çoğunlukla nonspesifik ve hafif belirtilerdir. Çoğu kez sadece TDT nin negatiften pozitife dönüşmesiyle tanınabilir (34). Hastalığın fizik muayene bulguları başlangıç yaşına göre farklılık gösterme eğilimindedir. Küçük çocuklar ve adölesanlar daha belirgin semptom ve bulgular gösterirken; okul çağındaki çocuklar klinik olarak sessiz hastalık geçirirler (24). En sık görülen belirti ateştir ve sıklıkla subfebrildir, seyrek olarak 39-40 C ye yükselen bir seyir gösterir. Genellikle 2-3 hafta kadar sürer. İştahsızlık, yorgunluk, oyuna isteksizlik, tartı alımında yavaşlama ya da kilo kaybı gibi özgül olmayan belirtiler tabloya

16 eklenebilir. Süt çocuklarında splenomegali nadir değildir. Üst solunum yolu infeksiyonu belirtileri ve ishaller de görülebilir (34). İnfantlarda nonprodüktif öksürük ve hafif dispne en sık görülen semptomlardır. Ateş, gece terlemesi, iştahsızlık, azalmış aktivite gibi sistemik yakınmalar çok daha az görülür. Bazı infantlarda kilo almada zorluk vardır veya gerçek gelişme geriliği tablosu ile başvururlar. Akciğer bulguları daha az sıklıktadır (24). Fizik muayene bulguları genellikle doğaldır ya da lenf bezi basısı ile ilgili komplikasyonlar gelişmişse, bunlarla uyumlu fizik muayene bulguları elde edilir (34). Göğüste lenfatik drenajın daha ağırlıklı olarak soldan sağa olması nedeniyle sağ üst paratrakeal alandaki nodlar çok daha fazla etkilenir. Çocuklarda çoğunlukla akciğer grafisinde büyümüş mediastinal lenf nodu dikkati çekerken, parankimal lezyon sık görülmez (24, 35). Primer infeksiyon sırasında gelişen klinik belirti ve bulguların önemli bir kısmı büyümüş lenf bezlerinin yaptıkları bası sonucunda ortaya çıkar: büyümüş lenf bezi bronşa bası yaparak atelektaziye neden olabilir; ya da parsiyel bir obstrüksiyon sonucunda segmental bir hiperaerasyona yol açabilir. Özellikle 2 yaşından küçüklerde hiler lenf bezlerinin bronş duvarında harabiyet yapması ve lümenin kazeöz materyelle tıkanması ya da lenf bezi basısı sonucu epitüberküloz da denen kollapskonsalidasyon tablosu ortaya çıkabilir. Bronşa boşalan kazeöz materyelin fazla olması durumunda çocuklar asfiksi ile bazen kaybedilebilir. Fizik bulgular çoğunlukla bir plöriti düşündürse de torasentezle sıvı alınamaz (34). Bazen fizik bulgular son derecede az olmakla birlikte röntgende geniş bir gölge görülebilir. Böyle bir lezyonun oluşması için genellikle 3-6 aylık bir zaman gereklidir. Büyümüş lenf bezinin neden olduğu diğer belirti ve komplikasyonlar peritrakeal adenopatilerin basısıyla stridor ve bitonal (çatallı) öksürük ile subkarinal bezlerin basısıyla gelişen yutma güçlüğüdür (34). 2.6.1.2. Progresif Akciğer Tüberkülozu Primer odağın hızla genişlediği ve yaygın kazeifikasyon nekrozunun oluştuğu progressif pulmoner tüberküloz, primer akciğer tüberkülozunun ağır bir komplikasyonudur. Bu nekroz odağında bol miktarda basil bulunur ve böyle çocuklar çevre için bulaştırıcı olabilirler. İnfeksiyon primer odaktan diğer akciğer alanlarına yayılabilir, hatta bronkoplevral fistüller, pnömotoraks veya kazeöz piyopnömotoraks da gelişebilir. Perikardial alana veya mediastinuma yayılma olabilir (24, 34). Nadiren

17 büyümüş bir lenf düğümü vena subklaviaya baskı yaparak el ve kolda ödeme yol açabilir ya da bölgesel arterlerin içine boşalabilir (34). Progresif akciğer tüberkülozunda klinik tablo oldukça kötüdür. Yüksek ateş, orta-ağır öksürük, balgam çıkarma, iştahsızlık, taşipne, dispne görülür. Muayene bulgularında solunum seslerinde azalma, raller, kavite üzerinde matite alınması yer alır. Primer pulmoner tüberkülozda bu formun gelişmesini önlemek için antitüberküloz tedavinin erken başlatılması önerilmektedir (24, 35). 2.6.1.3. Kronik (reaktivasyon) akciğer tüberkülozu: Toraks içi tüberkülozun çocuklardaki nadir bir formu da kronik (reaktivasyon tipi) akciğer tüberkülozudur. Toplumun alt sosyoekonomik tabakasındaki çocuklar, kızlar ve tanısında gecikme olan vakalar arasında daha sık görülür. Başlangıç infeksiyonunu ergenliğe yakın dönemde geçirenlerde çok daha sık görülen bir komplikasyondur (24, 34). Klinik bulgular; nedeni iyi açıklanamayan ateş, göğüs ağrısı, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, prodüktif öksürük, hemoptizi ve gece terlemeleri ile karakterizedir. Bununla birlikte klinik bulgular ve fizik muayene bulguları bazen son derece silik de olabilir. Radyolojik görünüm erişkinlerinkine benzer; daha çok üst lobları tutan bir infiltrasyon ve kavite oluşumu gözlenebilir (34). 2.6.1.4. Plevra tüberkülozu: Tüberküloza bağlı plevra effüzyonları sıklıkla basillerin subplevral bir odaktan plevraya yayılmasıyla ortaya çıkar. Effüzyon sıklıkla lokalize ve unilateraldir; ancak olguların %5 inde bilateral olabilir. Plevra tüberkülozu daha çok 5 yaşından sonra görülür, 2 yaşından önce enderdir. Erkek çocuklarda kız çocuklara göre daha sıktır ve hiçbir zaman segmental lezyona eşlik etmez. İlk infeksiyondan 3-6 ay sonra ortaya çıkar (24, 34). Ateş, göğüs ağrısı, kuru öksürük ve bazen de solunum sıkıntısı ile kendini belli eder. Bununla birlikte çocuğun genel durumu diğer akut bakteriyel infeksiyonlara göre daha iyidir ve sıklıkla hasta daha uzun süreli bir anamnez verir. Fizik muayenede perküsyonla matite alınması ve o tarafta solunum seslerinin alınamaması, akciğer grafisinde mediasteni karşı tarafa iten bir yoğunluk artışının olması intraplevral sıvıyı düşündürür. Torasentezle saman renginde (serofibrinöz), eksüda niteliğinde, glukozu

18 düşük ve lenfositler içeren bir sıvı alınır. Tedaviye en çabuk yanıt alınan tüberküloz formudur (34). 2.6.1.5. Miliyer tüberküloz: Primer infeksiyondan 2-6 ay sonra, bol miktarda basilin hematojen yoldan yayılması ile miliyer tüberküloz gelişir. Bu yayılım sırasında tüberküloz menenjit ya da başka organlarda tüberküloz odakları ortaya çıkabilir. Miliyer tüberküloz daha çok süt çocukları ve küçük çocuklarda görülür (24, 34). Miliyer tüberkülozun klinik bulguları değişkendir. Dissemine olan organizmaların yüküne ve yerleştiği yere bağlıdır. Belirtiler bazen anidir ve çocuğun genel durumu hızla kötüleşebilir. Sıklıkla başlangıç sinsidir (34, 36). İlk belirtiler halsizlik, iştahsızlık ve hafif ateştir. Bu dönemde anormal fizik muayene bulguları yoktur. Birkaç hafta içerisinde vakaların yaklaşık yarısında generalize lenfadenopati ve hepatosplenomegali gelişir. Bu dönemde akciğer grafisi genellikle normal, solunum sistemi ile ilgili bulgular nadir olmasına rağmen ateş daha yüksek ve kalıcı hale gelir (24, 34). Birkaç hafta sonra akciğer tüberküllerle dolar. Öksürük, raller, dispne, whezing ortaya çıkar. Alveoler blokaj gelişirse dispne, wheezing artar. Siyanoz da ortaya çıkar. Dinlemekle akciğerler normal olabileceği gibi yaygın yaş raller de duyulabilir. Göz dibinde miliyer tüberküloz için spesifik koroid tüberküller gelişir. Bu koroid tüberküller miliyer tüberkülozlu hastaların %75 inde görülür (24, 34). Akciğer grafisinde kar yağdı görünümü de denen yaygın ince granüler bir infiltrasyon vardır (34, 37). Miliyer tüberküloz pnömotoraksa yol açabilir. Beraberinde menenjit de olabileceği akılda tutulmalıdır. TDT negatif bulunabilir (34). 2.6.1.6. Perikard tüberkülozu: Çocuklarda tedavi edilmeyen tüberküloz olgularında %0.4 oranında perikard tüberkülozu görülebilir. Perikarda yayılma ya direkt invazyonla ya da subkarinal lenf bezlerinden lenfatik drenajla olur. Perikardda serofibrinöz ya da serohemorajik nitelikte sıvı toplanır (24, 34). Hafif ateş, halsizlik, iştahsızlık ve nadiren de göğüs ağrısı olabilir. Kalp oskültasyonunda perikard frotmanı ya da eğer sıvı miktarı fazla ise kalp seslerinin derinden gelmesi ve taşikardi ile nabız aralığının daralması başlıca fizik muayene bulgularıdır. Eğer yoğun bir fibrozis gelişirse konstrüktif perikardit ortaya

19 çıkabilir. Tanıda rutin tüberküloz tetkiklerinin yanısıra ekokardiografi, perikard ponksiyonu yardımcı olur (34). 2.6.2. Ekstratorakal tüberküloz formları 2.6.2.1. Lenf bezi tüberkülozu: Yüzeyel lenf nodlarının tüberkülozu sıklıkla skrofula olarak adlandırılır ve çocuklarda ekstratorakal tüberkülozun en sık görülen formudur. Eskiden M. bovis içeren pastörize edilmemiş süt ürünlerinin içilmesine bağlı olarak gelişen skrofula, günümüzde M. tuberculosis ile başlayan enfeksiyondan 6-9 ay sonra da görülebilmektedir (24, 38). Boyundaki lenf bezleri orta sertlikte ve ağrısız olarak büyürler, altlarındaki dokuya ya da birbirlerine yapışabilirler ve bazende fistülleşerek dışarı akarlar. Akciğerlerin üst bölgelerinde veya abdomendeki başlangıç infeksiyonları, tonsiller, ön servikal, supraklavikuler ve submandibuler lenf bezlerine ikincil bir yayılım göstererek lenfadenite neden olabilirler (24, 34). 2.6.2.2. Batın tüberkülozu: Batın tüberkülozu daha çok M. bovis in sütle bulaşması sonucunda ortaya çıkar. Primer lezyon ileumdadır. Tüberküloz basili barsak duvarına peyer plakları veya apendiks yoluyla penetre olur. Lokal ülserler yapar. Bunu mezenter lenfadenit ve bazen peritonit izler. Genelde semptom vermez. Genellikle tesadüfen kalsifiye lenf bezlerinin röntgende görülmesiyle ya da batın ameliyatları sırasında farkedilir. Büyük lenf bezleri karın ağrısı ya da basıya bağlı birtakım belirtilere neden olabilir. Büyük paketler yapan lenf bezleri muayene ile palpe edilebilirler. Primer batın tüberkülozunun yanısıra lenfohematojen yolla basillerin abdomene yayılması da mümkündür (24, 34). 2.6.2.3. Periton tüberkülozu: Tüberküloz peritonit genellikle genç erkeklerde görülür. Küçük çocuklarda nadir görülen bir durumdur (24). Primer bir intraabdominal odaktan direkt olarak ya da miliyer hematojen yayılma sonucunda gelişir. Başlangıçta hafif karın ağrısı ve duyarlılık vardır. Bazen lenf bezleri, omentum ve periton bölümleri yer yer yapışıp birleşerek batın içerisinde düzensiz ve ağrısız kitleler olarak palpe edilirler. Asit ve hafif bir ateş sıktır. Tanıda parasentezle elde edilen sıvının biyokimyasal ve bakteriyolojik incelenmesi yardımcı olur (34). TDT genelde pozitiftir (24).

20 2.6.2.4. Renal tüberküloz: Çocuklarda oldukça nadirdir ve belirtiler genellikle primer infeksiyondan 4-5 yıl sonra görülür. Basiller hematojen yolla yayılarak böbreklere ulaşırlar. Glomerüllerde tüberküller oluşur. Sonuçta kazefiye, akıcı lezyonlardan basiller tübüllere atılır. Nadiren kapsüllü kazeöz bir kitle gelişir. Bu kitle kalsifiye olabilir veya renal pelvise açılarak kavite oluşturabilir. Lezyonlar genellikle iki taraflıdır. Unilateral de olabilirler. Aşağı doğru yayılarak mesaneyi tutabilir. Yakınmalar başlangıçta siliktir, giderek karın ağrısı, dizüri ve hematüri ortaya çıkabilir. Steril piyüri ve nedeni açıklanamayan hematürilerde renal tüberküloz akla gelmeli ve aranmalıdır. Renal tüberküloz olan vakaların idrarları yüksek oranda bulaştırıcı olduğundan bu çocuklar idrarları steril olana kadar izole edilmelidir (24, 34). 2.6.2.5. Deri tüberkülozu: Nadiren primer odak deride olabilir. Hastalık genellikle basillerin primer odaktan hematojen yolla yayılmasıyla veya tüberküloz basiline aşırı duyarlılık sonucu çıkar (39). Çocuklarda nadirdir. İnisyal deri lezyonu çoğunlukla ağrısız bir nodül ve bazen satellit lezyonlardan oluşur. Başlangıçtan 3-8 hafta kadar sonra bölgesel lenf bezlerinde ağrısız bir şişme görülür ve bunlar deriye fistülleşerek scrofuloderma denen tabloya neden olurlar. Olguların yaklaşık %10 unda eritema nodosum gelişir (24). Eritema nodozum tüberkülozun aşırı duyarlılık bulgusudur. Genellikle genç kızlarda görülür. Başlangıç enfeksiyonundan kısa bir süre sonra ateş ve sistemik toksisite bulguları ile başlar. Ağrılı nodüller tibialar üzerinde, bazen uylukta, el bileklerinde veya ön kolda yerleşebilirler. Nodüller giderek pembe renkten morarmış görünüme dönerler (34). Tedavisiz lezyonlar 12 ay içerisinde skarlaşarak iyileşirler. Ancak bazen reaktivasyon ya da lupus vulgaris denen kronik ilerleyici bir formada dönüşebilirler. Lupus vulgaris yüzdeki kronik, yavaş gelişim gösteren nadir bir tüberküloz formudur (24, 34). 2.6.2.6. Kemik-eklem tüberkülozu: Primer infeksiyon sırasında basillerin lenfohematojen yolla yayılımı sonucunda ya da komşu bölgesel lenf bezlerinden doğrudan kemiklere yayılma ile iskelet sisteminde tüberküloz odakları oluşabilir. İnfeksiyondan sonra hastalığın ortaya çıkmasına kadar geçen süre daktilitiste (spina ventosa) 1 ay kadar kısa, kalça

21 tüberkülozunda ise birkaç yıl gibi uzun olabilir. İnfeksiyon metafizden başlayarak epifize yayılır ve yumuşak dokuda abse oluşturur, genellikle eklemi de içine alır. Sık tutulan kemikler vertebralardır (Pott hastalığı). Destrüksiyon vertebraların ön yüzünde çökmeye ve sonuçta kifoza (Gibbus) neden olur. Sırt ağrısı, postür bozukluğu, hafif ateş ve basıya bağlı değişik derecelerde nörolojik bozukluklar pott hastalığındaki başlıca semptomlardır. En sık eklem tutulması kalçadadır ve monoartrit olarak karşımıza çıkar. Diğer büyük eklemler de tutulabilir (34). 2.6.2.7. Tüberküloz menenjit: Tüberkülozun en korkulan formudur. Çocuklarda tedavi edilmemiş tüberküloz infeksiyonlarının %0.3-4 kadarında meydana gelir (40). En sık 6 ay- 4 yaş arasındaki çocuklarda görülür. Tüberküloz basilleri lenfohematojen yolla, nadiren de komşuluk yoluyla santral sinir sistemine ulaşırlar. Serebral kortekse metastatik odaklar şeklinde yerleşerek kazefiye olurlar. Basillerin giderek çoğalmasıyla bu lezyonlar genişler. Kazeöz odak enkapsüle olursa tüberkülom gelişir. Tüberkülomlar tek ya da birden fazla olabilir, beyin tümörü gibi belirtilere yol açabilir, bazen de sessiz kalıp belirti vermezler (41). Tüberküloz menenjit beyin veya meninkslerde yerleşmiş olan, sıklıkla çok küçük kazeöz odaktan kaynaklanır. Kazeöz odak basili direkt olarak subaraknoid aralığa salar. Meningeal arter ve venlerin duvarlarını infiltre eden kalın, jelatinöz yapıdaki eksudaya neden olur. Beynin bazal kısmında eksudanın toplanması 3. 6. ve 7. sinirlerin ve optik kiazmanın sıklıkla tutulmasını açıklar. Kalın eksüda ve yapışıklıklar nedeniyle meydana gelen beyin omurilik sıvısı akımındaki bozukluklar ile infarktlar hidrosefaliye yol açabilir (24, 34). Tüberküloz menenjitte belirti ve bulgular bazen hızlı gelişirse de genellikle yavaş bir seyirle ortaya çıkar. Süt çocuklarında ve küçük çocuklarda hastalık daha hızlı seyredebilir. Genellikle hastalığın, herbiri bir-iki hafta kadar süren 3 dönemi olduğu kabul edilir. Birinci dönemde ateş, başağrısı, halsizlik, huy değişiklikleri ve irritabilite gibi nonspesifik belirtiler vardır ve nörolojik belirtiler henüz ortaya çıkmamıştır. Bir veya iki hafta sonra ikinci dönem belirtileri olan letarji, ense sertliği, pozitif kernig ve brudzinski belirtileri, konvülziyonlar, kusma, kranial sinir tutulmaları ve diğer nörolojik bulgular belirmeye başlar. Bazı çocuklarda konuşma bozuklukları, anormal hareketler, oryantasyon güçlüğü gibi ensefalon tutulması ile ilgili belirtiler ön plandadır. Üçüncü dönem ise koma, periferik felçler, dekortike ya da deserebre postür oluşması, vital