FARMASÖTİK KİMYAYA GİRİŞ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2015
İLAÇLAR İnsan sağlığını korumak Yaşam kalitesini yükseltmek Sağlıklı bir toplumsal yaşam oluşturmak
Hastalıkların teşhisi Tedavisi Önlenmesi
İnsan sağlığını korumak Yaşam kalitesini yükseltmek Sağlıklı bir toplumsal yaşam oluşturmak
İlaç Etken Maddesi Kimyasal sentez yolu ile ya da doğal kaynaklardan kazanılan, insan ve hayvan organizmasındaki hastalıkların engellenmesinde, geriletilmesinde, iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan, kimyasal yapısı ve özellikleri saptanmış olan maddelere ilaç etken maddesi denir.
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Kod numarası Genellikle ilacı ilk elde eden veya test eden lab, araştırıcı ya da araştırma grubu verir. Patent alırken kullanılır. Ör: MK801
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Kimyasal isim (ad) Bileşiğin kimyasal yapısını tam olarak açıklayan, IUPAC kurallarına göre nomenklatür (okunuş)
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Resmi isim (Jenerik isim) İlaca ulusal ya da uluslararası düzeyde iletişimde standardizasyonu sağlamak için, resmi kuruluşlar tarafından verilen isim. Her ülkede ulusal resmi kuruluşlar, dünyada WHO tarafından saptanır.
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Ticari isim İlacı üreten firmanın kendi ürününe verdiği özel isimdir.
Jenerik isim Asetaminofen + İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Ticari isim Kimyasal isim PARASETAMOL ARBITUS PANADOL PAROL PİROFEN Supp p-asetilamino-fenol OH NHCOCH 3
5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var. 20000 in üzerinde farmasötik ürün var.
ABD de Yaşam süresinin uzaması 2010 81.5
Türkiye de yaşam beklentisi
Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı
ABD de AIDS de ölüm oranının düşmesi
Yeni ilaçların kullanılması vaka başına $111 kazandırır
Farmasötik Kimya nın kapsamı, amacı: İlaç Etken Maddesi ile ilgili tüm çalışmaları kapsar
Farmasötik Kimya nın kapsamı, amacı: I. İlaç Etken Maddesi Tasarlamak ve Geliştirmek - Yapı-Etki İlişkileri - Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri - Moleküler Modelleme Yöntemleri II. İlaç Etken Maddesi Sentezlemek ve Analizlemek - Sentez yöntemlerini saptamak ve uygulamak - Sentezlenen İlaç Etken Maddesinin yapısını aydınlatmak - İlaç Etken Maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal özelliklerini belirlemek. III. İlaç Etken Maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik aktivitesini yaptırtmak, bu sonuçları değerlendirmek.
Farmasötik Kimya nın kapsamı, amacı: IV. Biyolojik sistemlerdeki İlaç Etken Maddesinin metabolizma ürünlerini ve metabolize olmadan kalan kısmını saptayacak yöntemleri belirlemek. V. Miktar Tayini: - İlaç Etken Maddesinin Miktar tayinine ve tanısına yarayacak yöntemleri geliştirmek ya da bulmak. - İlaç Etken Maddesinin kimyasal parçalanma yolunu ve bu parçalanmada oluşan bozunma ürünlerinin yapısını aydınlatmak ve miktar tayinleri yapmak. VI. Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani saklama koşullarına ve zamana bağlı olarak bozunup, bozunmadığını saptayacak yöntemleri araştırmak.
İdeal İlaç: 1. Daha etkili (Daha geniş spektrumlu) 2. Daha az toksik 3. Daha az yan etkili (seçici etkili) Ayrıca; İdeal ilaç geliştirilirken; 1. İstenen etki süreli 2. İstenen farmokinetik özellikler Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım
ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA
ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR 1. Preklinik Süreç: - İlaç etken maddesinin tasarımı - İlaç etken maddesinin sentezi - İlaç etken maddesinin biyolojik etki saptaması - ADMET çalışmaları (Absorbsiyon-Dağılım-Metabolizma- Eliminasyon-Toksisite) 2. Klinik Süreç: Etken madde ile ilgili klinik çalışmaların (Faz I-III) yürütülmesi. 3. Ruhsatlandırma: İlaç olarak onayı ve imalatı.
SENTEZDEN ONAYA KADAR GEÇEN TOPLAM İLAÇ GELİŞTİRME SÜRESİ Pre-Klinik Faz Klinik Faz 16 14 12 Ruhsatlandırma 11.6 14.2 2.8 14.2 1.8 Yıl 10 8 6 8.1 2.4 2.1 4.4 5.5 5.5 6.3 4 2 0 2.5 3.2 1960 lar 5.1 5.9 1970 ler 1980 ler 6.1 1990 lar DiMasi, JA, New Drug Development in US 1963-1999, Clinical Pharm.&Ther.,May,2001 WCADD-1
Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi: 1989 10.000 bileşikten birisi 12-16 yıl 1999 5.000 bileşik 12-16 yıl 2000-8-10 yıl Maliyet 500 milyon $
İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM) Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları 5.000 10.000 Ön Elemeler 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen
FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi 10 İlaçtan sadece 3 ü hesaplanan kar oranını yakalamış ya da üzerine geçmiştir. 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160 dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.
1964-85 de İngiltere de yapılan çalışmaya göre İlaçların Başarısızlık Nedenleri in the UK 10.1% 10.1% 11.1% 39.4% 29.3% Pharmacokinetics Efficacy Animal Toxicity Adverse Effects Business/Other Prentis, et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1988, 25, 387-396
PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR Sentez In Vitro, In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL
Anahtar-Kilit Örneği
Anahtar- Kilit Örneği WCADD-1
FARMAKOKİNETİK- FARMAKODİNAMİK OLAYLAR
FARMAKOKİNETİK & FARMAKODİNAMİK OLAYLAR FARMAKOKİNETİK OLAYLAR FARMAKODİNAMİK OLAYLAR ORGANİZMAYA GİREN DOZ EMİLİM DAĞILIM METABOLİZMA ATILIM EFEKTÖR / HEDEF ETKİLEŞMESİ UYARI BİYOLOJİK YANIT
1. Farmakokinetik Faz (ADME) Absorbsiyon Dağılım Metabolizma (Biyotransformasyon) Eliminasyon (Atılım - İtrah) * Fizikokimyasal Özellikler
1.Farmakokinetik Faz (Absorbsiyon) Molekül büyüklüğü, disintegrasyonparçalanma dissolüsyon-çözünme) Lipofiliklik (Lipid / Su) partisyon katsayısı İyonizasyon
İyonizasyon: 1. Farmakokinetik Faz (Absorbsiyon) Henderson- Hasselbach denklemi : Asidler için : pk a ph = Log [noniyonize ilaç kons.] / [iyonize ilaç kons.] Bazlar için : ph - pk a = Log [(noniyonize ilaç kons.] / [iyonize ilaç kons.] Zayıf asit bileşikler mide ortamından, zayıf bazik bileşikler barsaklardan daha fazla absorbe olurlar.
1.Farmakokinetik Faz (Absorbsiyon) İlaç konsantrasyonu : İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonu genellikle hızlı olur. İlacın farmakolojik özelliği : Belirli sayıdaki ilaçların farmakolojik özellikleri emilim hızını etkiler. Örn. vasokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını azaltırlar.
1. Farmakokinetik Faz (Absorbsiyon) Membranlardan geçiş 1. Pasif (Basit) Difüzyon 2. Aktif Transport 3. Kolaylaştırılmış Difüzyon 4. Pinositoz (endositoz / ekzositoz) 5. Reseptör Aracılı Endositoz
Ekzositoz Endositoz
2.Farmakodinamik Faz Farmakolojik Etkiler Terapötik Etkiler Toksik Etkiler
Farmakodinamik etkileşimler: Efektör-Hedef Etkileşmesi Efektör: Organizmadaki doğal endojen maddeler. Ör: Ligantlar. İlaç Etken Maddeleri Hedef: Organizmada ligantların etki yaparak yanıt oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller.
Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği
RESEPTÖR TANIMI Hücre membran yüzeyinde, ya da sitoplazma ve/veya çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay sonucu belirli bir biyolojik yanıtı oluşturabilen proteinler olarak tanımlanmaktadır. Ligant + Reseptör R L R + Etki Reseptör Hedef
İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
WCADD-1
ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.
ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için bir çok bileşik taranır Bilinen eleme yöntemi fazla sayıda bileşiği istenen etki için test etmektir. Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmemektedir.
HTS High throughput Screening
Sonuç: Bileşik etkili olabilecek iken etkisi bulunamadan elenebilir Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.
ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Etkilisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar yapmak
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Bir deneme-yanılma yöntemi Hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz. Yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı verilerin açığa çıkması sağlanabilir.
ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI Biyolojik yolak bilinmeli Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir.
HEDEF: RESEPTÖRLER ENZİMLER NÜKLEİK ASİTLER HORMONLAR
HEDEF YAPISI AYDINLATMA Hedeflerin yapı aydınlatılmaları: X-ışınları kristalografi çalışmaları ile reseptörlerin NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer yapılarının aydınlatılması
EFEKTÖR: HEDEFİN ETKİLİ YÜZEYİNİ İŞGAL EDEN,HEDEFİ OLUMLU YA DA OLUMSUZ ETKİLEYEN DOĞAL ENDOJEN MADDELER VEYA İLAÇLAR
Efektörler Substratlar Ligantlar Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen endojen bileşikler İlaçlar
Efektör-Hedef Etkileşmeleri Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit örneği şeklinde etkileşecek Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar karşılıklı uyum içinde olacak Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal bağlar oluşacak WCADD-1
Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği WCADD-1
BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIMI RASYONEL İLAÇ TASARIM YÖNTEMİ Uygulama Alanı 1.Farmakokinetik Faz 2. Farmakodinamik Faz
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının Tarihi Gelişimi 1960 larda... 1970 lerde Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri(QSAR) 1980 lerde Moleküler Modelleme (Molecular Modeling) 1990 larda 3 Boyutlu Tarama, Molekül Yapısı Hedefli Tasarım (3D Searching, structure-based design) 1990 ların sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial Chemistry), HTS (High troughout Screening) 2000 li yıllarda... Görsel HTS, ADME/Toksisite
RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM ÇALIŞMALARININ AMACI Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ Minimize Etmeye Çalışmaktır.