İlaç geliştirme süreci

Transkript

1 Hamdi Akan Ankara Tıp Fakültesi, Ankara İlaç geliştirme süreci Pre-Klinik araştırmalar Klinik araştırmalar Onay sonrası Keşif Hayvan/in vitro test Sentez ve formülasyon Kısa süreli Uzun süreli Faz I Faz II Faz III Faz IV İLU (GLP) İKU (GCP) İİU (GMP) 61 1

2 5,000 Molekülle başlanır 250 molekül preklinik testlere ulaşır 5 Molekül insan çalışmalarına ulaşır 1 molekül piyasaya sunulur Yeni İlaç geliştirme zamanlaması Bileşik (madde) tarama Bileşik optimizasyonu Kimyasal sentez skalasının ayarlanması Stabilite ve formülasyon geliştirme (Farmasötik geliştirme) Pre-Klinik çalışmalar İnsan klinik araştırmaları Yıllar Hedef belirleme 1 Maliyet 0 Bileşikler 100,000 Kullanıma sunum M $

3 İlaç Ar-Ge Maliyetlerinin %75 ini Başarısızlıkların Maliyeti Oluşturur ($881M) Temel Araştırma Süre (yıl) $M Hedef Belirleme 165 Biyoloji Hedef Doğrulama 371 Tarama 411 Kimya Optimiz Toplam ~12-13 yıl Eleme en çok Keşif & Preklinik evrelerde meydana gelir Geliştirme Preklinik Faz I Faz II Faz III Faz IV End. Keşfi Kümülatif maliyetler ($881 M) Başarısızlık maliyetleri ($655 M) Prof.Dr.Hamdi %19 Akan/ 23 %23 Ocak 2015 %4 %14 %11 %5 %10 %11 %3 Her fazda maliyetlerin oranı 64 Halen araştırılan bir ilacın piyasaya ulşama şansı yalnız %8. Kanser ilaçlarında bu daha düşük. 3

4 Biyokimyasal sentez 5-10 bin madde Hücreler İzole organlar Hayvanlar 10 molekül Toksikoloji Farmakokinetik/metabolizma Pilot üretim Formülasyon geliştirme 4

5 Sağlam insanda nasıl davranıyor? FAZ I Hasta insanda nasıl davranıyor? FAZ II Hastalarda nasıl, diğer ilaçlara göre nasıl? FAZ III Piyasaya çıkınca (çok sayıda insanda kullanılınca) ilginç bir şeyler oluyor mu? FAZ IV 5

6 İlacın insana ilk uygulandığı dönem. İnsanın dayanabileceği dozu saptamak İlacın farmakokinetik özelliklerini belirlemek Etki süresi ve doz aralıklarını saptamak İlacın akut etkilerini ortaya çıkarmaktır. Genellikle sağlam gönüllüler üzerinde yapılır. Kanserde güç!!! Doz üst sınırları İlaç-ilaç etkileşimi İlaç-yiyecek etkileşimi Yaşlılar KC-böbrek yetmezliği olanlar ADME (Adsorb., distrib., metab., ekskresyon) Doz-farmakokinetik ilişkisi Biyoyararlanım Birey içi ve bireyler arası değişkenlik 6

7 İngiltere de 2006 yılındaki olay: Monoklonal bir antikor Tegenero (TGN1412) CD28 monoklonal antijeninin agonisti 8 sağlıklı gönüllü, 2 tanesine plasebo, 6 tanesine etken madde (maymunlara verilen dozun 1/500 ü) Kısa sürede çoklu organ yetmezliği 16 saat içerisinde yoğun bakıma saatlerde solunum yetmezliği, böbrek yetmezliği, DİC Çalışma sonlandırılıyor Dört hasta iyileşti. 5 & 6. hastalarda ekstremitelerde iskmi, cilt ve kas sorunları Sitokin storm Çok yüksek TNF düzeyleri 7

8 Faz I sonuçlarına göre az sayıda hastada ilacın terapötik ve profilaktik değeri, güvenliği, optimum dozu ve doz aralıkları saptanır. Standart ilaçla veya plasebo ile karşılaştırılabilir 8

9 Büyük hasta gruplarında ilacın etkinliğini, yan etkilerini ve yarar/zarar oranını ölçmeye yöneliktir. Genellikle çok merkezli yapılır. Plasebo veya standart ilaç ile karşılaştırılır. Randomizasyon-körleme gibi teknikler kullanılır. ** Ruhsatsız ilaçlarla yapılan çalışmalar herzaman Faz 1-3 arasıdır ** İlaç ruhsat aldıktan sonra: Seyrek görülen yan etkiler Yeni risk grupları Maliyet/yarar ve maliyet/etkinlik çalışmaları 9

10 Faz I- III te seçilmiş olgular Hastalar iyi durumda Komorbidite az Yaşlılar dahile dilmiyor İlaç etkileşimleri az Gönüllü sayısı düşük Irk farklılıkları? Cinsiyet farklılıkları? Coğrafi farklılıklar? Genetik faktörler? İlaçların % 51 i piyasaya çıktıktan sonra, önemli güvenlilik sorunları nedeni ile, prospektüs değişikliğine gitmiş İlaçların % 20 si piyasaya çıktıktan sonra yeni black box uyarısı eklemiş İlaçların % 4 ü güvenlilik sorunları nedeni ile piyasadan çekilmiş 10

11 FAZLAR ve İLAÇLAR Çalışmanın fazı Amaç Gönüllü popülasyonu Gönüllü sayısı Ortalama süre (yıllar) Faz I İnsanda ilk kez Sağlıklı gönüllülerde Faz II Faz III İlacın çalıştığının kanıtı Doz yanıt ilişkisi Etkililik Hastalarda Hedef hasta popülasyonunda 1,000 5,000 3 Faz IV Onay sonrası Hastalarda Değişken Değişken RUHSATLI İLAÇLARLA FAZ II- III Eski ilaca yeni indikasyon Eski ilaca yeni yol Eski ilaca yeni doz Başlangıçta onaylanmayan yeni yaş gruplarına veya cinsiyete uygulama 11

12 25/01/15 FAZ O 12

13 Faz 0 Erken Faz I (Exploratory IND study) Mikrodoz çalışma First in man trial Etkililik ya da toksisite için değil İlaç-hedef etkileşimi (PK) ve (PD) Biomarker testlerin validasyonu Analoglar arasında en iyi aday İnsanda Biyodağılım 13

14 Kummar S, Kinders RJ, Gutierrez M. Inhibition of poly (ADPribose) polymerase (PARP) by ABT-888 in patients with advanced malignancies: results from a phase 0 trial. J Clin Oncol 2007;25(18S). Abstract Değerli Katılımcılar, Lütfen önünüzde bulunan çalışmayı TASARIM ve METODOLOJİ açışından değerlendirin Bu sonuca nasıl vardığınızı açıklayın 87 14

15 Teşekkürler... 15