WHEEZY NFANT ARASINDAK LK

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES ÇOCUK SALII VE HASTALIKLARI ANABLM DALI ANNE SÜTÜNDEK STOKNLERLE (TGF- 1 VE IL-1) WHEEZY NFANT ARASINDAK LK Dr. Nursel MURATOLU UZMANLIK TEZ TEZ DANIMANI Prof. Dr. Derya Ufuk ALTINTA ADANA, 27

2 T.C. ÇUKUROVA ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES ÇOCUK SALII VE HASTALIKLARI ANABLM DALI ANNE SÜTÜNDEK STOKNLERLE (TGF- 1 VE IL-1) WHEEZY NFANT ARASINDAK LK Dr. Nursel MURATOLU UZMANLIK TEZ TEZ DANIMANI Prof. Dr. Derya Ufuk ALTINTA Proje No: TF25LTP2 ADANA, 27 II

3 TEEKKÜR Tezimin hazırlanmasında yakın desteini gördüüm hocam Prof. Dr. Derya Ufuk Altınta a, uzmanlık eitimim boyunca büyük emekleri geçen hocalarıma, örneklerin çalıılmasında emei geçen Doç. Dr. Mustafa Yılmaz ve Çocuk mmünoloji laboratuarı çalıanlarına, istatistiksel deerlendirmeleri yapan Ar. Gör. lker Ünal a, beni bugünlere getiren ve hiçbir zaman desteini esirgemeyen sevgili aileme teekkür ederim. Dr. Nursel MURATOLU III

4 ÇNDEKLER No Sayfa TEEKKÜR III TABLO LSTES VI EKL LSTES VII ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER VIII ABSTRACT KEYWORDS X 1. GR 1 2. GENEL BLGLER Wheezy infant Wheezy infant risk faktörleri Viral enfeksiyonlar mmünolojik faktörler ve atopi Anne sütüyle beslenmeme Pasif tütün içicilii ve inhalan allerjenler Dier risk faktörleri Wheezing fenotipleri Viral enfeksiyonlar ve astım Sitokin disregülasyonu ve astım / allerji Allerjenlerle temas Umblikal kord kanı IgE düzeyi Anne sütü Anne sütündeki proteinler anne sütündeki karbonhidratlar Anne sütündeki lipitler Anne sütündeki vitaminler Anne sütündeki minareler Anne sütünün immünolojik özellikleri mmünoglobulinler Laktoferrin Lizozim Laktoperoksidaz mmün hücreler Dier antienfektif faktörler Sitokinler Transforming growth factor nterlökin GEREÇ VE YÖNTEM Vaka seçimi ve örnek toplanması Bebeklerin izlemi Örneklerde IgE ve sitokin ölçümü Kordon kanı IgE ölçümü Kolostrum ve matür sütte sitokin ölçümü TGF- 1 ölçme yöntemi IL-1 ölçme yöntemi 42 IV

5 3.4. statistiksel analiz BULGULAR Çalımada wheezing grupları En az bir kez wheezing gelien bebekler Astım tanılı bebekler Persistan wheezingli bebekler Rekürren wheezingli bebekler Güncel wheezingli bebekler Viral wheezing geçiren bebekler Çalımadaki atopik dermatit grupları Atopik dermatit semptomları olan bebekler Atopik dermatitli bebekler Atopik dermatit tedavisi alanlar TARTIMA SONUÇLAR 119 KAYNAKLAR 124 EKLER 137 EK EK ÖZGEÇM 139 V

6 TABL LSTES Tablo No: Sayfa No: Tablo 1: Çocukluk çaında kronik veya rekürren wheezing ayırıcı tanısı 3 Tablo 2 : Bebeklerin demografik özellikleri 45 Tablo 3: Çalımaya alınan bebeklerin ailelerindeki allerjik hastalık oranları 46 Tablo 4: Anne sütü alma süresi 48 Tablo 5: Bebeklerin ek besin balama zamanı 49 Tablo 6: Bebeklere balanan ek besinler 49 Tablo 7: Kordon kanı IgE ve cut-off deeri ile kordon kanı IgA deerleri 51 Tablo 8: Kolostrum alınma günü, TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 52 Tablo 9: Atopik ve nonatopik annelerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 54 Tablo 1: Matür süt alınma günü, TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 56 Tablo 11: Kontrollerde sorulan sorular 58 Tablo 12: Anket sorularına verilen cevaplar ve yüzdeleri 59 Tablo 13: Bir yaına kadar en az bir kez wheezing gelien bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 63 Tablo 14: 9. ayda en az bir kez wheezing geçiren bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 67 Tablo 15: Astım tanılı bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 68 Tablo 16: Persistan wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 69 Tablo 17: Rekürren wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 75 Tablo 18: Güncel wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 78 Tablo 19: Viral wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 82 Tablo 2: Atopik dermatit semptomu olan bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 86 Tablo 21: Atopik dermatiti olan bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 9 Tablo 22: Atopik dermatit tedavisi alan bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 94 Tablo 23: Hastaların wheezing ve atopik dermatit sınıflaması 98 VI

7 EKL LSTES ekil No: Sayfa No: ekil 1: lk vizit form örnei 31 ekil2: Kontrol anket form örnei 34 ekil 3: Çalımaya alınan bebeklerin kabul aamaları 39 ekil 4: Bebeklerin doum ayları 47 ekil 5: Annede allerjik hastalık ve kolostrum TGF ekil 6: Annede allerjik hastalık ve kolostrum IL-1 ilikisi 55 ekil 7: Annede allerjik hastalık ve matür süt TGF- 1 ilikisi 57 ekil 8: Annede allerjik hastalık ve matür süt IL-1 ilikisi 57 ekil 9: Bir yaına kadar wheezing gelien bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 63 ekil 1: Bebeklerin doum mevsimlerine göre bir yaına kadar en az bir kez wheezing gelime yüzdeleri 64 ekil 11: 9 aya kadar wheezing gelien bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 66 ekil 12: Astımlı bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyi 68 ekil 13: Bebeklerin doum mevsimlerine göre astım tanısı alma yüzdeleri 7 ekil 14: Persistan wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 72 ekil 15: Bebeklerin doum mevsimlerine göre persistan wheezing olma yüzdeleri 73 ekil 16: Rekürren wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 76 ekil 17: Bebeklerin doum mevsimlerine göre rekürren wheezingli olma yüzdeleri 77 ekil 18: Güncel wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 79 ekil 19: Bebeklerin doum mevsimlerine göre güncel wheezing olma yüzdeleri 8 ekil 2: Viral wheezingli bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 83 ekil 21: Bebeklerin doum mevsimlerine göre viral wheezing olma yüzdeleri 84 ekil 22: Atopik dermatit semptomu olan bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 87 ekil 23: Bebeklerin doum mevsimlerine göre atopik dermatit semptomu olma yüzdeleri 88 ekil 24: Atopik dermatiti olan bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 91 ekil 25: Bebeklerin doum mevsimlerine göre atopik dermatiti olma yüzdeleri 92 ekil 26: Atopik dermatit tedavisi alan bebeklerin kolostrum ve matür süt TGF- 1 ve IL-1 düzeyleri 94 ekil 27: Bebeklerin doum mevsimlerine göre Atopik dermatit tedavisi alma yüzdeleri 96 ekil 28: Bebeklerin doum mevsimlerine göre bir yaına kadar en az bir kez, persistan, rekürren, güncel, viral wheezing gelime yüzdeleri 16 ekil 29: Bebeklerin doum mevsimlerine göre atopik dermatit semptom, tanı ve tedavi yüzdeleri 11 ekil 3: Atopik anneler ile nonatopik annelerin kolostrum ve matür sütteki TGF- 1 düzeyleri 114 ekil 31: Atopik anneler ile nonatopik annelerin kolostrum ve matür sütteki TGF- 1 düzeyleri 117 VII

8 ÖZET Anne sütündeki sitokinlerle (TGF- 1 ve IL-1) wheezy infant arasındaki iliki Süt çocukluu döneminde görülen wheezing ataının balıca nedeni özellikle RSV enfeksiyonu olmak üzere, viral enfeksiyonlardır. Tekrarlayan wheezinglilerde ise astım tanısı ön plandadır. Son yıllarda yapılan geni çaplı aratırmalarda; üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının anne sütü alan çocuklarda anlamlı derecede daha az görüldüü bildirilmitir. Gelimi ülkelerde yapılan çalımalarda, infantlarda anne sütünün tekrarlayan hırıltı ataklarından koruduu gösterilmitir. Anne sütünün hangi komponentinin bu koruyucu etkiyi yaptıı net deildir. Günümüzde anne sütünün sitokin içerdii gösterilmitir. Kolostrumda bol miktarda sitokin vardır ve neonatal dönemdeki immatür organ sistemlerinin geliimi açısından önemli bir biyoaktif komponenttir. Bu çalımada anne sütünün hırıltılı ataklardan koruyucu etkisinin, anne sütündeki TGF- 1 ve IL-1 miktarlarıyla ilikili olup olmadıının saptanması, hayatın ilk yılında ortaya çıkan wheezing tipleri ve sıklıı, bu fenotipleri etkileyen demografik ve beslenme faktörlerin incelenmesi planlandı. Çalımaya alınan salıklı ve matür yenidoanlar bir yıl boyunca hırıltı geliimi açısından takip edildi ve annelerinin kolostrum ve matür sütlerindeki TGF- 1 ve IL- 1 miktarları ölçüldü. Çalımamızda bebeklerin bir yıl süreyle takibinde %48,8 inde en az bir kez wheezing, %16,2 sinde persistan wheezing, %25,6 sında rekürren wheezing, %3,2 sinde güncel wheezing, %2,9 unda viral wheezing tespit edildi, %9,3 üne doktor tarafından astım tanısı konuldu. Wheezing için risk faktörleri tek çocuk olma, annede astım öyküsü iken, doktor tanılı astım için yüksek doum kilosuydu, atopik dermatit için ise sonbaharda doma risk faktörüydü. Anne sütündeki TGF- 1 ve IL-1 nun wheezing üzerine etkisi incelendiinde kolostrumdaki TGF- 1 düzeyinin atopik wheezingten deil ama viral orjinli olması muhtemel wheezingten (geçici nonatopik wheezing) koruduu saptanmıtır. Astım tanılı bebekler ve güncel wheezinglilerin matür sütlerindeki TGF- 1 konsantrasyonları daha yüksekti. (p=,23 ve p=,2) Bu sonuçlar matür sütteki TGF- 1 düzeyinin atopik wheezingten korumadıı hatta atopi zemini olan bebeklerde wheezing riskini arttırdıını göstermektedir. Astımlı bebeklerin matür sütlerindeki TGF- 1 VIII

9 konsantrasyonlarının daha yüksek olması da bu fikri desteklemektedir. Sütteki sitokinlerin etkilerini ve infantta uzun dönem moleküler ve biyolojik sonuçlarını örenmek için daha çok ve geni çaplı aratırmalar gerekmektedir. Anahtar kelimeler: Wheezy infant, astım, anne sütü, IL-1, TGF- 1. IX

10 ABSTRACT The relation between cytokine in mother milk (TGF- 1 ve IL-1) and wheezy infant The main reason of wheezing attacks in infancy period is viral infections, especially RSV infection. Asthma is most important cause of recurrent wheezing. The recent extensive studies have reported that, upper and lower respiratory system infections are significantly less seen in the children that were fed with human milk. In the studies carried out in developed countries, it has been shown that, breastfeeding protects the infants against recurrent wheezing attacks. However, it is not clear that which component of human milk causes this protective effect. Today, it has been shown that human milk contains many cytokines. Colostrum contains considerable amount of cytokines which is important bioactive component for the development of immature organ system in neonatal period. In this study, we aimed to determine whether the protective effect of breastfeeding against wheezing attack is related with the amount of TGF- 1 and IL-1 in human milk, and the types and the frequency of the wheezing seen in the first year of the life, and to investigate the demographic and feeding factors that could affect these phenotypes. Healthy and mature newborns were enrolled to the study and are followed for one year for wheezing. TGF- 1 and IL-1 amounts in their mothers colostrums and mature milk were also measured. After one year follow-up, %48.8 of infants had experienced at least one wheezing attack, in %16.2 persistent wheezing, in %25.6 recurrent wheezing, in %3.2 current wheezing, in %2.9 viral induced wheezing and doctor diagnosed asthma was found in %9.3 in our study. While the risk factors for wheezing are being single child and maternal asthma, for the asthma the risk factor is high birth weight. For the atopic dermatitis, being born in the autumn is the risk factor. When the effect of TGF- 1 and IL-1 in human milk is investigated, it has been determined that the level of TGF- 1 in colostrums protects not against atopic wheezing but against possible viral induced wheezing (transient nonatopik wheezing). The concentration of TGF- 1 in mature milk was higher in infants with asthma and in infants with current wheezing. (p=.23 and p=.2) These results suggests that the level of TGF- 1 in mature milk does not protect against atopic wheezing, indeed increases the wheezing risk in infants with atopy background. Higher concentration of TGF- 1 in mature milk of infants with X

11 asthma is also supports this result. More and extensive research should be done in order to investigate the effects of cytokine in human milk and learn about long term molecular and biologic results. Keywords: Wheezy infant, asthma, human milk, TGF- 1, IL-1. XI

12 1. GR Bebeklerde ve erken çocukluk döneminde wheezing önemli ve sık rastlanan bir salık problemidir. 56 ülkede yapılan Uluslararası Çocukluk Çaı Astım ve Allerji Çalıması nda (ISAAC) wheezing prevelansı %4-32 arasında bulunmutur. 1 Deiik ülkelerde yapılan baka bir çalıma, bir yaın altındaki çocukların %1-15 inin hırıltılı solunum yolu hastalıı geçirdiini göstermektedir. 2 Süt çocukluu döneminde görülen wheezing ataının balıca nedeni özellikle RSV enfeksiyonu olmak üzere, viral enfeksiyonlardır. Özellikle tekrarlayan wheezinglilerde ise astım tanısı ön plandadır. 3 Son yıllarda yapılan geni çaplı aratırmalarda; üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının anne sütü alan çocuklarda anlamlı derecede daha az görüldüü bildirilmitir. 4,5 Gelimi ülkelerde yapılan çalımalarda, infantlarda anne sütünün tekrarlayan hırıltı ataklarından koruduu gösterilmitir Anne sütündeki bazı maddelerin bu koruyucu etkiyi saladıı ileri sürülmütür. Anne sütüyle beslenme tekrarlayan enfeksiyon ajanlarına hızlı bir defans salayarak immatür yenidoan immün sistemini kompanse eder ve enfeksiyonlara direnç kazandırır. 14 mmatür immünitenin gelimesini uyaran ve arttıran biyoaktif enzimler, hormonlar, büyüme faktörleri ve immünolojik ajanlar gibi anne sütündeki çok sayıda faktörün koruyucu olabilecei bildirilmektedir Kompleks bir biyolojik sıvı olan anne sütünün hangi komponentinin bu koruyucu etkiyi yaptıı net deildir. Sitokinler küçük, çözünebilir glikoproteinlerdir ve spesifik hücre reseptörlerine balanarak otokrin-parakrin etki ile immün sistem geliimi ve fonksiyonlarını yönetirler. 18 Günümüzde anne sütünün sitokin içerdii gösterilmitir. 19 Erken dönemdeki sütte bol miktarda sitokin vardır ve neonatal dönemdeki immatür organ sistemlerinin geliimi açısından önemli bir biyoaktif komponenttir. Transforming growth factor-beta-1 (TGF- 1 ) anne sütünde en fazla bulunan sitokinlerden biridir. 2 TGF- nın infantlarda tekrarlayan enfeksiyonlara defansı salayan intestinal mukozadan sekretuar IgA salınımında ve erken infant dönemde akcier morfogenezinde rol oynadıı düünülmektedir. 21,22 TGF- nın anne sütündeki konsantrasyonu deikenlik gösterir 23 Bu nedenle TGF- nın sekresyonundaki azalmanın hırıltı geliimine katkıda bulunabilecei düünülmektedir. 24,25 1

13 Hırıltıyla ilikili olduu düünülen anne sütündeki dier bir sitokin ise antiinflamatuar etkiye sahip olan interlökin-1 ( IL-1) dur. IL-1 makrofaj ve epitel hücrelerinden (anne sütündeki primer hücrelerdir) üretilir. 19 Anne sütünde ölçülebilir düzeyde bulunur, doku ve organların fonksiyonlarını etkiler. Bu çalımada anne sütünün hırıltılı ataklardan koruyucu etkisinin, anne sütündeki TGF- 1 ve IL-1 miktarlarıyla ilikili olup olmadıının saptanması, hayatın ilk yılında ortaya çıkan wheezing tipleri ve sıklıı, bu fenotipleri etkileyen demografik ve beslenme faktörlerin incelenmesi planlandı. Bu amaçla çalımaya alınan salıklı ve matür yenidoanlar bir yıl boyunca bu bebekler hırıltı geliimi açısından takip edildi ve annelerinin kolostrum ve matür sütlerindeki TGF- 1 ve IL-1 miktarları ölçüldü. 2

14 2. GENEL BLGLER 2.1. Wheezy nfant Wheezing (hııltı) alt solunum yollarında obstrüksiyon sonucu gelien, çounlukla ekspiratuar bazen bifazik duyulan, ekspiryum uzunluunun elik ettii müzikal bir sestir. Alt solunum yollarının kısmi obstrüksiyonu sonucu geliir. Her yata görülebilmekle birlikte; bronkospazm, mukozal ödem ve aırı sekresyon birikimi zaten küçük olan hava yollarında rölatif olarak fazla obstrüksiyon etkisi yarattıından küçük yalarda daha sıktır. Bu sıklık ya ilerledikçe belirgin ekilde azalmaktadır. 2 Çocukların en az %3 u hayatın ilk 3 yılında bir veya daha fazla sayıda hırıltılı solunum ataı geçirmektedir. 26 Üç kere veya daha fazla hırıltılı solunum ataı geçiren ve yapılan incelemelerle altta yatan bir hastalık bulunamayan çocuk için wheezy infant terimi kullanılmaktadır. 27 Çocukluk çaında tekrarlayan veya sürekli devam eden hırıltılı solunum; çou zaman reaktif hava yolu hastalıı, infantil astım veya viral broniolite balıdır. Ayırıcı tanı tablo 1 de gösterilmitir. 28 Tablo 1: Çocukluk Çaında Kronik Veya Rekürren Wheezing Ayırıcı Tanısı Reaktif havayolu hastalıı nfantil astım Egzersizin indükledii astım Enfeksiyonla ilikili hava yolu reaktivitesi Hipersenstivite reaksiyonu Allerjik bronkopulmoner aspergillozis Konjestif kalp yetmezlii Mitral stenoz Sol ventrikül yetmezlii 3

15 Tablo 1: Çocukluk Çaı Kronik Veya Rekürren Wheezing Ayırıcı Tanı (Devamı) Dinamik havayolu kollapsı Bronkomalazi Trakeomalazi Vokal kord disfonksiyonu Aspirasyon Yabancı cisim GÖR Akalazya Trakeoözafajiyal fistül Havayolu basısı Vasküler ring Anormal indominate arter Pulmoner arter dilatasyonu Broniyal, pulmoner kist Lenf nodu (tüberküloz vb) Tümör (timoma, karsinoid tümör vb) Broniyal sekresyon artıı Bronit, bronektazi Kistik fibröz mmotil silia sendromu mmün yetmezlikler (özellikle IgA eksiklii) Vaskülit (Churg-Strauss sendromu vb) Lenfanjektazi Alfa-1 antitripsin eksiklii ntrinsik havayolu lezyonları Endobroniyal tümör Endobroniyal granülasyon dokusu Broniyal, trakeal stenoz (postentübasyon sendromu vb) Broniolitis obliterans Bronkopulmoner displazi sekeli Sarkoidoz 4

16 Wheezy nfant Risk Faktörleri Viral Enfeksiyonlar ki ya altında hırıltı ataının en sık nedeni viral enfeksiyonlardır. Bir çalımada akut ekspiratuar wheezing nedeniyle hastaneye yatırılan hastaların %88 inde viral ajan saptanmıtır. 29 En sık etken RSV (respiratuar sinsisyal virüs) iken, parainfluenza ve adeno virüs sık rastlanan dier etkenlerdir. 3,31 Finlandiya da yapılan bir çalımada ayda en sık etken RSV(%54) ve respiratuar picornavirüs (%42) iken 3 ya üzeri en sık etken respiratuar picornavirüs (%82) olarak saptanmıtır. 29 Enfeksiyon bron aacında inflamasyona yol açarak hava yollarında ödem ve mukus artıı yapar. Broniolitlerin %3-5 inde rekürrens görülür. Bir çalımada broniolit geçiren çocuklar 1 yıl boyunca gözlendiinde; solunum yollarında fonksiyon bozukluu, solunum hastalıklarının ve bronial hiperreaktivitenin arttıı saptanmıtır. 32 Viral enfeksiyona sekonder gelien bron reaktivitesiyle hırıltılı solunum geliimi arasındaki iliki gösterilmitir. 33,34 Normal popülasyona göre broniolit geçiren çocuklarda astım prevelansı daha yüksektir. 35, mmünolojik Faktörler ve Atopi Viral enfeksiyon seyri sırasında spesifik IgE oluan hastalarda wheezing ataının tekrarlama ihtimali daha fazladır. 34 Kendisinde atopi olan (egzema, besin alerjisi, alerjik rinit) çocuklarda wheezing gelime olasılıının belirgin arttıı gösterilmi. Ailesinde atopi öyküsü olan çocuklarda hırıltılı solunum riski artmıtır. Yapılan bir çalımada ailesinde atopi öyküsü olan çocuklarda hırıltılı solunum oranı %58 olarak saptanmıtır. 37 Baka bir çalımada ise ilk 3 yaına kadar 2 veya daha fazla wheezing geçiren çocuklarda 7 yaına kadar astım gelime riskinin ailede atopi öyküsü varsa 4 kat arttıı; ilk 3 yaına kadar yılda 2 veya daha fazla wheezing geçiren çocuklarda 7 yaına kadar astım gelime riskinin ise ailede atopi öyküsü varsa 12 kat arttıı gösterilmitir. 38 5

17 Anne Sütüyle Beslenmeme Çeitli ülkelerdeki çalımalarda anne sütü alan bebeklerde hırıltılı solunum ataklarının daha az olduu gösterilmitir. Dier beslenme ekillerinde erken antijenik duyarlanma ve besin alerjisine balı hırıltı geliebilir ancak anne sütüyle beslenen bebeklerde bu risk yoktur. Ayrıca anne sütünün viral enfeksiyonlara karı saladıı pasif immünite hırıltılı solunum sıklıını azaltmaktadır. 3 Wright ve arkadalarının 12 ün üzerinde infant ile yaptıı bir çalımada anne sütü ile beslenmenin ilk 4 ay hırıltılı hastalık riskini azalttıını göstermitir ancak bu koruyucu etkinin 4 aydan sonra devam etmediini saptamıtır. 39 Benzer bir çalımada ilk 4 ayda anne sütüyle beslenme ile 6 yata nonatopik çocuklarda rekürren hırıltılı hastalık sayısının azaldıı gösterilmitir. 4 Anne sütüyle beslenmenin ciddi astım geliimini azalttıı gösterilmitir Pasif Tütün çicilii ve nhalan Allerjenler Ailesi sigara içen çocuklarda hırıltı ve alt solunum yolu hastalıı riski artmaktadır. 42 Baka bir çalımada ise salam çocuklara oranla, hırıltılı çocukların pasif sigara içiciliinin daha fazla olduu gösterilmitir. 43 Nikotinin balıca metaboliti olan kotinin sigaraya maruz kalan annelerde plasental doku, amniyotik sıvı ve fetal serumda ilk trimesterden itibaren tespit edilmitir. 44 Hamilelikte sigara kullanımı; hipoksi nedeniyle fetal distres, düük doum tartısı ve akcier elastin içeriinde azalmaya sebep olmaktadır. 45 Hamilelikte sigara içimi ile, doum sonrası bebein yanında içilmese bile ilk 2 yata rekürren wheezing riski artmaktadır. Bu etki özellikle 2. trimestirde sigara içiminde daha belirgin olmaktadır. 46 Ev tozu akarları ve polenler gibi inhalan allerjenlere süt çocukluunda youn temas atopik duyarlanma ve astım için risk faktörüdür. 47 Ev içi allerjenlere temas ile astım geliimi arasındaki iliki uzun zamandır gösterilmesine ramen allerjenlerle kritik karılamanın zamanlaması net olarak bilinmemektedir. 48 ehirlerde yaayanlarda, kırsal bölgelerde yaayanlara göre atopi, astım ve 49, 5,51 wheezing gelime riski artmaktadır. 6

18 Dier Risk Faktörleri Prematürelerde ve düük doum aırlıı olan bebeklerde hırıltılı solunum daha sıktır. Bu bebeklerde akcier geliim bozukluu ve bron hiperreaktivitesi olduu düünülmektedir. 52 Mekanik ventilatör tedavisi alan ve bronkopulmoner displazi gelien hastalarda hırıltı riski çok artmıtır. 3 Prevelans çalımalarında hırıltı semptomunun adolesan döneme kadar erkek çocuklarda daha sık olduu gösterilmitir. 53 Kardelerle temas veya kree gitme ile enfeksiyon riski artar ve bu da erken wheezing riskini arttırırken, tekrarlayan geç balangıçlı wheezing riskini azaltır. 54 Kree giden çocuklarda ilk 2 yata viral enfeksiyon ve viral enfeksiyon ilikili wheezing riski artar, fakat annede astım öyküsü yoksa 6 yaına geldiinde astım gelime oranının daha düük olduu gözlenmi. 55 Ayrıca kree giden veya kardele teması olan çocuklarda viral enfeksiyonun wheezinge sebep olma ihtimali artmıtır. Nedeni tam bilinmese de bu çocuklarda daha fazla miktarda virüse maruz kalmanın etkili olabilecei düünülmektedir. 56 nfant dönemde sık üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklarda ilerleyen yalarda astım ve alerji gelime riski daha azdır. Bu etkinin viral enfeksiyonlarla T helper 1 (Th1) yönünde stimulasyon ve interferon-gama(ifn-) cevabında deiiklik olmasına balı olduu düünülmektedir. 56 Evcil hayvanlarla küçük yalarda temasın hırıltı ve astım için risk faktörü olduu gösterilmitir Wheezing Fenotipleri Çocuklarda wheezing farklı yalarda balayıp, bazı çocuklarda yala beraber geçerken, bir kısmında persistan seyretmektedir. Wheezing geliim yaıyla oluum mekanizması ve persistansı yakın ilikili olduundan literatürde wheezing 3 grupta incelenmektir: Geçici wheezing: Wheezing ilk 3 yata geliir ve 3 yaından sonra azalarak kaybolur. 7

19 2. Persistan wheezing: lk 3 yata wheezing geliir ve 3 ya sonrası da devam eder ve büyük çounluu ilerde astım tanısı alır. 3. Geç balangıçlı wheezing: ilk 3 yata wheezing yokken 3-6 ya arasında balar. Bu 3 fenotipin oluumunda hem virüsler hem de çocua ait faktörler rol oynar. Virus spesifik IgE oluumu (örnein RSV ve parainfluenza virusa karı), 59,6 çeitli viral peptidlere karı oluan sitokin cevabının tipi, 61 ve virüsün cinsi virüslere ait faktörleri oluturur. Çocua ait faktörler geçici wheezingte doumdaki düük akcier kapasitesiyken; 62 persistan wheezingte pasif sigara içicilii, annede astım öyküsü ve 9-12 aylarda saptanan serum IgE yüksekliidir. 63,64 Altı yata allerjik sensitizasyon prevelansı hem persistanda hem de geç balangıçlı wheezingte artmıken 9. ayda serum IgE yükseklii sadece persistan wheezing grubunda armıtır. 58 Bu farklılık; iki fenotip oluumunda genetik ve çevresel etkileimin deien oranlarda etkili olduunu düündürmektedir. Wheezing fenotipleri ayrıca atopi durumuna göre de farklı bir biçimde sınıflandırılmaktadır: Nonatopik wheezing: Tüm yalarda atopi saptanmaz. 2. Erken çocukluk çaı atopik wheezing: 4 ya öncesi atopi olup 1 yata atopi kaybolur. 3. Geç çocukluk çaı atopik wheezing: 4 yata atopi saptanmazken 1 yata atopi mevcuttur. 4. Kronik çocukluk çaı atopik wheezing: 4 ve 1 yata atopi mevcuttur. Erken geçici wheezingin önemli bölümü nonatopiktir. Yapılan bir çalımada 1 yaında wheezingi olan çocukların yaklaık yarısı atopiktir. 66 Kurukulaaratchy ve arkadalarının yaptıı bir çalımada wheezingli çocukların %57,6 sı nonatopik, %25,6 sı kronik çocukluk çaı atopik, %13,2 si geç çocukluk çaı atopik ve %3,5 u erken çocukluk çaı atopik wheezingli olduu saptanmı. Wheezing atak sıklıı en çok kronik çocukluk çaı atopik wheezing grubunda iken, en az nonatopiklerde görülmü. Kronik çocukluk çaı atopik wheezinglilerde astım tanısı konma oranı daha fazladır, bu fenotipte hastalık daha iddetli ve daha fazla tedavi ihtiyaçları olduu görülmütür. Ayrıca 1 yata broniyal hiperreaktivite en sık bu fenotipte saptanmıtır. 65 8

20 Nonatopik wheezing için tekrarlayan akcier enfeksiyonu, infat dönemde rekürren nazal semptomlar, ilk 4 yata sigara maruziyeti ve maternal astım risk faktörleridir. Erken çocukluk çaı atopik wheezinglilerde güçlü bir genetik predispozisyon yoktur ve anne sütünün koruyucu etkisi vardır. Kronik çocukluk çaı atopik wheezingliler için erkek cinsiyet, infant döneminde rekürren akcier enfeksiyonları, egzema, ilk 4 yata sigara maruziyeti ve allerjik aile öyküsü (astım ve egzema) risk faktörleridir. Geç çocukluk çaı atopik wheezing; infant dönemde rekürren akcier enfeksiyonları, maternal astım, ailede ürtiker öyküsü ve köpek maruziyetiyle ilikilidir. 65 Persistan wheezing ve astım oluumunda balıca iki faktör suçlanmaktadır: Atopi (genetik faktör) ve alt solunum yolu enfeksiyonları (çevresel faktör). Bu iki faktör arasında iki yönlü ve dinamik bir etkileim vardır. Atopik durum viral enfeksiyonlara alt solunum yolunun cevabını etkilerken, viral enfeksiyonlar allerji geliiminde etkilidir. 67 Bazı aratırmacılar infantil RSV enfeksiyonlarının sonraki dönemlerde alerjik sensitizasyon riskini arttırdıını belirtmektedir Viral Enfeksiyonlar Ve Astım Akut viral enfeksiyonların; infant ve küçük çocuklarda wheezingle ilikili hastalık geliimi, çocuk ve yetikinlerde akut astım ataını tetikleme, artmı hava yolu duyarlılıı, hava akımı, akcier hacmi ve gaz deiim anomalileri gibi havayolu fizyolojisinde kısa ve uzun süreli deiiklik gibi klinik durumlarla balantısı bilinmektedir. 67 Özellikle RSV olmak üzere bazı viral enfeksiyonlar ilk dekatta astım balangıcına katkıda bulunmaktadır yaına gelmi infantların %5-65 i, 2 yaındakilerin ise tamamına yakını RSV enfeksiyonu geçirir. 7 Bu da RSV nin rekürren wheezing ile ilikili olduunu, ancak tek baına yeterli olmadıını düündürmektedir Sitokin Disregülasyonu Ve Astım / Allerji Wheezing ve astım geliiminin sadece viral faktörlerle açıklanamaması nedeniyle çalımalar sitokin disregülasyonu üzerine younlamıtır. Th1/Th2 inbalansı astım gibi çeitli atopik hastalıkların balangıcına katkıda bulunur. 71 Doumda plasental 9

21 kaynaklı Th2 trofik faktörler ve kord kanı sitokin profili yenidoan mononükleer hücre yanıtının Th2 yönüne kaymasına ve IL-4, IL-5, IL-6, IL-1 salgılanmasına sebep olur. 72 Bu rölatif Th1/Th2 inbalansı sonucu interferon- (IFN-) üretimi azalır ve bu allerjik 72, 67 hastalık ve astım geliimine zemin hazırlar. IFN- infant dönemde respiratuar hastalıkların iddetinin sınırlanmasında önemli bir rol oynar. IFN- fagosite edilen mikroorganizmaların nitrik oksit indüksiyonu yoluyla öldürülmesi için makrofaj stimülasyonunda, NK hücreleri ve sitotoksik T lenfositlerin antiviral etkinliinde kritik rol oynar. 73 Bu nedenle IFN- üretiminde veya reseptöründe yetersizlik olan çocuklarda viral enfeksiyonlardaki klinik daha aır olmaktadır. 74 Allerjik hastalık veya astım gelime riski yüksek olan çocuklarda kord kanı mononükleer hücrelerde IFN- ve IL-13 üretiminin azaldıını gösteren çalımalar vardır. 75, 76, 77 Riskli çocukların, nonatopik normal kontrol grubuna göre IFN- üretim kapasitesinin azaldıı saptanmıtır. 72, 78, 79 Bu farklılık hayatın ilk dekatında çok belirgin olmasa da nonatopiklere göre atopik çocukların lenfositlerinde IFN- üretiminde azalma ilk yıllardan itibaren giderek artar. Bu kritik zaman periyodunda atopik çocukta akcierlerde viral solunum yolu enfeksiyonları gibi çevresel stres faktörlerine duyarlılık artmıtır. 67 Sitokin regülasyonu potansiyel olarak doumda olup viral enfeksiyonlara verilen yanıtı etkilemektedir. Kritik periyotta RSV gibi bazı virüslerle enfeksiyon gelitiinde sitokin disregülasyonu ile RSV enfeksiyonunun kombinasyonu sonucu broniolit gelimekte ve ilerleyen dönemlerde persistan wheezing veya astım geliebilmektedir. nfantta sitokin disregülasyonu olmasına ramen (allerjik duyarlanma ve astım geliim riski artmıtır) infantil RSV enfeksiyonu geçirmezse, bu infantlarda semptom balama yaı geç çocukluk ve adolesan yaa kaymaktadır. Sitokin regülasyonu normalse RSV enfeksiyonu ile klinikte üst veya alt solunum enfeksiyonu bulguları görülmekte ve rezolüsyon ile sonuçlanmaktadır Allerjenlerle Temas Allerjinin genetik temeli ortaya konulmusa da, genetik faktörlerle çevresel faktörlerin etkileimi hastalıın iddeti ve progresyonunu belirlemektedir. 8 Bu kompleks etkileim hayatın çok erken döneminde; semptomlar görülmeden çok önce 1

22 balamakta ve allerjik fenotipe yol açacak immün cevap farklılıı doumda olumaktadır. 81 Atopi astım geliimi için majör risk faktörüdür. Bu nedenle allerjik sensitizasyonun zamanı ve mekanizması önem kazanmaktadır. Fetal geliimde çevresel faktörlerle immün cevapta Th2 yoluna bir eilim olumakta ve bu Th2 cevap paterni sonucunda IL-4 ve IL-1 artmata, IL-2 ve IFN- azalmaktadır. 82 Duyarlanmanın gebeliin ilk çeyrek diliminde olutuu ve gestasyon 83, 84 haftasında T hücre prekürsörlerinin antijen uyarısıyla matürletii bilinmektedir. Amniyotik sıvıda IgE ve Th2 sitokinlerinin varlıı gösterilmitir ve bunların fötusun maternal parazitlerden korunmasında rol oynadıı düünülmektedir. 85 Amniyotik sıvıdaki IgE ve IL-4, dendritik ve mast hücre reseptörlerinde artıa sebep olarak fötal T hücrelerinin duyarlanmasına yol açar. Fötus, amniyotik sıvıyı yuttuu ve aspire ettii için IgE ve sitokin içeren amniyotik sıvıyla temas sadece deri yoluyla deil, gastrointestinal ve respiratuar yolla da oluur. 16. gestasyon haftasından itibaren deri, baırsak ve akcierler IgE ye maruz kalırsa doum sonrası atopik hastalık belirtileri görülür ng/ml IgE ve 1-12 M allerjen miktarı bile düük afiniteli IgE reseptörü olan B hücrelerinin spesifik T hücrelerini aktive etmesini salar. 87 Dendritik hücreler yüksek afiniteli IgE reseptörü eksprese ettiinden bu aktivasyonu daha küçük konsantrasyonlarda IgE ve allerjen ile yapabilirler. Allerjen-IgE kompleksi reseptör aracılı endositoz ile hücre içine alınır. MHC clas II molekülleriyle sunulur ve allerjen spesifik T hücrelerini hızla aktive eder. 88, 89 Maternal kaynaklı IgE ve allerjenlerin mevcudiyeti ile FcRI eksprese eden dendritik hücrelerde IgE aracılı antijen sunumu fetüste ilk immün cevapta önemli rol oynar. Dendritik hücrelerdeki FcRI gestasyon döneminde allerjenlerin T hücrelerini aktive etmesi sensitizasyona sebep olur ve gebeliin ikinci trimestirinde oluan bu proçes sonrasında artar. 86 Yapılan çalımalarda 17. gestasyon haftadan itibaren baırsaklarda CD83 + dendritik hücreler, 13 gestasyon 9, 91 haftadan itibaren T hücreler gösterilmitir. Hayvan modellerinde antijen maruziyetinin zamanı, dozu, devamlılıı ve eklinin tolerans veya immün tetiklenme yönüne kaymada etkili olduu gösterilmi. 92 Sonuçta yaamın erken döneminde allerjen maruziyeti direk allerjik sensitizasyona sebep olabilir. 11

23 Doumda umblikal kord IgE yükseklii ve allerjen spesifik T hücre reaktivitesinin gösterilmesi immatür immün sistemin allerjen maruziyetinin antenatal dönemde olduunu göstermektedir. Gebelik sıvılarında Dermatophagoides p 1 in saptanması ile maruziyetin antenatal olduunu kanıtlamıtır Gestasyon haftasında rutin amniosentez yapılan annelerin plazma örneklerinin %21 inde Dermatophagoides p 1 (ortalama konsantrasyonu 5,9 ng/ml) saptanmı. Pozitif plazma örnei olan annelerin %56 ında amniyotik sıvıda akar antijeni (ortalama konsantrasyonu 1,1 ng/ml) saptanmı. Pozitif maternal plazmalı annelerin bebeklerinde doumda kord kanında %63 oranında Dermatophagoides p 1 saptanmı. Bu çalıma, 16. gestasyon haftada ve doumda fetal çevrede allerjenin varlıını göstermektedir. kinci trimesterde baırsaklarda antijenlerin varlıı, antijen spesifik yanıtı balatır. Üçüncü trimesterde maternal çevre ve annenin IgE/IgG oranı ile antijen spesifik IgE yanıtı azalma eiliminde olabilir. 94, 95 Maternal antijen-spesifik IgG aynı allerjene karı tekrarlayan IgE yapımından korumaktadır Umblikal Kord Kanı IgE Düzeyi Hayatın erken döneminde allerjenlere temasın gösterilmesi, kord kanı IgE düzeyinin ilerde geliecek allerjik hastalıın bir göstergesi olabileceini düündürmektedir. 97 IgE aracılı hipersenstivite reaksiyonları çou allerjik hastalıkta rol oynar. Atopi IgE ilikili bir duyarlanma çeididir. 98 Maternal IgE nin plasental geçii yoktur ve maternal IgE düzeyiyle plasental ve umblikal kord IgE düzeyleri arasında bir iliki yoktur. Yapılan bir çalımada fötüsün 11. gestasyon haftasından itibaren IgE üretme yeteneinin baladıı ve kord kanındaki lenfositlerin IgE içerdii gösterilmitir. 99 Bu nedenle kord kanı IgE düzeyi fötal orjinlidir. Ailede atopi üyküsü, etnik orjin, maternal sigara içimi, gebelikte progesteron kullanımı gibi birçok faktör kord kanı IgE düzeyini etkilemektedir Liu ve arkadalarının yaptıı bir çalımada erkek bebeklerin ve erken yaz ve erken kı aylarında doan bebeklerin kord kanında IgE seviyesinin daha yüksek olduu gösterilmi. Aynı çalımada ayrıca gestasyonel ya ve maternal IgE seviyelerinin de kord kanı IgE seviyelerini etkiledii tespit edilmitir. 13 Baka bir çalımada ise anne ve babasında atopi üyküsü olanlarda, geç sonbahar döneminde doanlarda, erkek 12

24 bebeklerde ve gebelikte alkol ve kafein alanlarda kord kanı IgE düzeyi yüksek bulunmutur. 14 Hansen ve arkadalarının 2814 yenidoan üzerinde yaptıkları çalımada erkek bebeklerde kord kanı IgE düzeyi daha yüksek, sonbaharda doanlarda daha düük saptanırken, doum aırlıı ve gestasyonel yaın kord kanı IgE düzeyiyle ilikisiz olduu bulunmutur. 15 Çocuklarda kord kanı IgE düzeyinin allerjik hastalık belirteci olarak kullanılabilmesi için kord kanına maternal kan kontaminasyonunun ekarte edilmesi gerekir. Fetal kana maternal kan kontaminasyonunu tespit etmekte en sık kullanılan yöntem kord kanı IgA düzeyi ölçümüdür. 16 Orgel ve arkadalarının 1975 yılında yüksek kord IgE düzeyinin ilerde allerjik hastalık gelieceinin göstergesi olduunu ileri sürmelerinden 17 bu yana çok sayıda çalıma yapılmı ve yüksek kord IgE düzeyinin atopiyle ilikisine dair çelikili sonuçlar gözlenmitir. Ancak çou çalımada hasta sayısının az ve gözlem süresi kısa olması, 1,11,18 bazı çalımalarda ise allerjen sensitizasyonunun objektif bulgulara dayandırılmaması bu çelikili sonuçların sebebi olabilir. 11,64,17 Halonen ve arkadalarının yaptıı çalımada yüksek kord IgE düzeyiyle erken balangıçlı atopik dermatit arasında pozitif bir korelasyon saptanmıtır. 64 Hansen ve arkadalarının yaptıı çalımada ise kord kanı IgE sinin atopik hastalık göstergesi olarak kullanılamayacaını 19 ancak 18 ay gözlemlediklerinde allerjik hastalıkların (yüksek serum IgE düzeyiyle seyreden atopik hastalıklar olarak tanımlamılar) göstergesi olabileceini belirtmilerdir. 11 Gözlem süresini 5 yıla uzattıklarında kord kanı IgE düzeyi,3 ku/l ve yukarısı olanlarda allerjik hastalık riskinin önemli ölçüde arttıını saptamılardır. 111 Edenharter ve arkadalarının yaptıı, 1314 yenidoanı içeren 5 yıllık gözlem süresi olan çalımada yüksek kord IgE seviyesiyle rekürren wheezing arasında iliki saptanmazken, 12 aydaki sensitizasyonla pozitif korelasyon saptanmıtır. 112 Liu ve arkadalarının yaptıı çalımada, maternal atopiyle yüksek kord IgE seviyesi ve infantil egzema arasında korelasyon gösterilmi. Maternal IgE seviyeleri kord kanı IgE yüksekliiyle ve infant atopisiyle ilikili bulunmutur. 113 Baka bir çalımada da bir veya iki ebeveyninde atopi olan bebeklerde, ebeveynlerinde atopi olmayanlara göre daha yüksek kord IgE düzeyleri saptanmıtır

25 Chandra ve arkadalarının çalımasında, kord kanı IgE düzeyi yüksek olan bebeklerde atopik egzema ve wheezing riskinin arttıı saptanmıtır. Kord kanı IgE düzeyi,7 U/ml den az olanlarda bu risk ailede atopi öyküsü olanlarda %13,4 atopisi olmayanlarda %1,1 iken kord kanı IgE si,7u/ml den fazla olanlarda bu riskin %58,8 ve %52,8 e yükseldii saptanmıtır. Aynı çalımada en az 3 ay sadece anne sütü verilen bebeklerde egzema ve wheezing insidansı belirgin olarak az iken (%12), formül mamalarla beslenenlerde daha fazla(%32) olarak gözlenmitir. 114 Kord kanı IgE çalımalarının dıında yapılan bir çalımada kord kanındaki anti- IgE IgG antikorları aratırılmı. Her iki ebeveyninde de allerjik hastalık olan salıklı çocukların kord kanında anti-ige IgG düzeyleri aynı predispozisyona sahip ve allerjik olan çocuklara oranla belirgin yüksek saptanmı. Allerji riskinden baımsız olarak da kord kanı anti-ige IgG düzeyi 35 AU/I den yüksek olan çocuklarda atopik hastalık prevelansı belirgin olarak daha az saptanmıtır. Sonuç olarak yüksek anti-ige IgG düzeylerinin çocuklarda allerji ve erken gelien atopik hastalıklardan koruduu ve semptomların iddetini azalttıı düünülmektedir Anne Sütü lk 4-5 gün içinde salgılanan anne sütüne kolostrum denir. Daha sonraki süte göre daha az miktarda ya ve laktoz içerirken; proteinler, özellikle globülinler, sodyum, klor ve A vitamini daha yüksek miktarda bulunmaktadır. 116 Laktasyonun 4-5. günü geçici süt olumaktadır. Daha sonra protein ve mineraller giderek azalıp, ya ve laktoz ise artmakta ve olgun (matür) süt üretimi balamaktadır. 116 Anne sütündeki protein, karbonhidrat, lipit, mineral ve vitaminler besin içeriini oluturur Anne Sütündeki Proteinler Kolostrumda protein miktarı 15,8 g/l iken, matür sütteki protein miktarı 8,-9, gr/l ye düer. 19 Anne sütünde esansiyel aminoasitler, koruyucu faktörler (immunoglobilinler, lizozim, laktoferrin vb), vitamin balayıcı proteinler(folat, D vitamini ve B 12 vitamini vb balayıcı proteinler), hormon balayıcı proteinler (tiroksin, 14

26 kortikosteroid vb balayıcı proteinler), enzimler (amilaz, lipaz vb), hormonlar (insülin, EGF, TGF, prolaktin vb) gibi çok sayıda protein yapıda biyoaktif maddeler bulunmaktadır. Anne sütündeki proteinlerin yaklaık üçte biri kazein, üçte ikisi ise whey proteininden olumaktadır. Whey proteinleri alfa-laktalbumin, laktoferrin, immünoglobülinler, lizozim ve serum albumini olmak üzere be fraksiyondan olumaktadır. 117 Anne sütünde serbest aminoasitler, karnitin, taurin, nükleotidler, nükleik asitler ve poliaminler gibi çok sayıda nonprotein nitrojen komponent bulunmaktadır.uauy ve arkadaları lenfoid doku ve intestinal epitel gibi hızlı yenilenen dokularda nükleotid üretilemediini ve bu nedenle eksojen pürin ve primidin alımı gerektirdiini göstermilerdir. 118 Anne sütü bol miktarda nükleotid içermektedir Anne Sütündeki Karbonhidratlar Anne sütündeki karbonhidrat laktozdur, ortalama konsantrasyonu 68 g/l olup toplam kalorinin %38 ini oluturur. 12 Yava ve kolay sindirildiinden kan ekerini çocuun fizyolojisine uygun olarak düzenler, kalsiyum ve dier minerallerin emilimine yardımcı olur, barsak bakterileri tarafından laktik aside çevrilerek, dıkıda istenmeyen mikroorganizmaların üremesini engeller.laktozun galaktoz kompanentinin lipidlerle bileikleri beyin dokusu geliimi için çok önemlidir. Anne sütünde çok az miktarda glukoz (,2 g/l), galaktoz ve bazı kompleks karbonhidratlar da bulunmaktadır. 117 Bazı oligosakkaritler patojenlerin epitele balanmasını inhibe eder ve bifidus faktör ile baırsaklarda bifidobakterilerin üremesini salar Anne Sütündeki Lipitler Anne sütündeki miktarı 3-5 gr/l olan yaların %98 i trigliseritten oluur, total kalorinin %45-55 ini oluturmaktadır. Anne sütü esansiyel ya asitlerinden, özellikle linoik ve linoleik asit yönünden zengindir. 122 Kolostrumda daha fazla olmak üzere; anne sütünün çoklu doymamı ya asitlerden zengin olması beyin geliimi, myelinizasyon, retinal ilevler ve hücre proliferasyonunun normal olmasını salar. Sütün içerdii ya 15

27 miktarı, insandan insana, laktasyonun zamanına göre deikenlik gösterir. Bebek beslenmesi süresince 2 tip süt salgılanır. Emzirmede ilk gelen süt (fore milk ön süt) yadan fakir, laktozdan zengin sulu süttür. Bu sütün özellii öncelikle çocuktaki dehidratasyonu ve hipoglisemiyi önlemesidir. Beslenme süresi uzadıkça sütün ya içerdii 3 kat, proteini ise 1,3 kat artı gösrerir ve emzirmenin sonuna doru salgılanan ve yadan zengin olan sütü (hind milk) alan çocuk doygunluk hissederek memeyi bırakır Anne Sütündeki Vitaminler Anne sütündeki vitaminler annenin beslenme durumundan etkilenmektedir. Annenin vitamin defisiti varsa, vitamin alımını takiben sütte vitamin miktarı artar ancak annenin vitamin düzeyi normalse vitamin alımıyla sütte belirgin artı gözlenmez. 12 Normal beslenen bir annenin sütü K ve D vitaminleri hariç tüm vitaminleri yeterli düzeyde içermektedir. 122 Anne sütündeki A vitamini annenin diyetle alımından etkilenmektedir ve konsantrasyonu 2-6 mg/l arasında deimektedir. 123 Plazma retinol balayıcı protein konsantrasyonu erken laktasyon döneminde yükselirken, sütün A vitamini içeriine paralel olarak azalmaktadır. Anne sütü çeitli karotenoidler (-karoten, - karoten, lutein, kriptoksantin, likopin) ve retinol (erken sütte 2mg/L ve matür sütte,2-,4 mg/l) içermektedir. 124 Anne sütünde D vitamini ve metabolitleri,1-1, g/l arasında bulunur. Yenidoanda hepatik hidroksilaz aktivitesi gelimemitir. Anne sütünde D vitamininin 25-OH formunda olması bebein fizyolojik durumuna uygunluk gösterir. Bununla birlikte anne sütünde 22 U/lt D vitamini vardır ve bu miktar çocuun gerekinmesi olan 4 U/litre den(veya 1mg kolekalsiferolden) oldukça azdır, destek yapılması gereklidir. 124 Anne sütündeki K vitamini konsantrasyonu 1-9 g/l arasında deiebilirken daha çok 2-3 g/l olarak saptanır. Transplasental geçii az olduundan infant depoları düük olarak doar. Anneye 5-2 mg/d K vitamini destei, sütünde ve infant plazma K vitamini düzeyinde artıa sebep olur

28 Anne sütündeki E vitaminin %83 ü -tokoferoldür. -tokoferol, -tokoferol ve - tokoferol çok az miktarlarda bulunur. Tokoferolün kolostrum konsantrasyonu 8 mg/l iken matür sütte 3-4 mg/l ye düer. 124 Dengeli beslenen annenin matür sütünde C vitamini düzeyi ortalama 1 mg/l dir. Annenin günlük C vitamini alımı 1 mg/l den fazlaysa sütteki içerii deimez, ancak annenin alımı daha azsa sütteki miktarı azalır. Anne sütündeki C vitamini konsantrasyonu maternal plazma konsantrasyonunun yaklaık 8-1 katıdır. 12 Erken sütte tiamin düzeyi 2 g/l iken, matür sütte 2 g/l ye yükselir. Riboflavin düzeyi maternal diyetten çok etkilenmekle birlikte erken sütte daha fazla olup matür sütte 4-6 g/l ye düer. Niasin ise erken sütte,5 mg/l, matür sütte 1,8-2, mg/l düzeyinde bulunur. B 6 vitamini erken sütte azken, matür sütte,9-,31 mg/l dir. Anne sütündeki B 6 düzeyi maternal serumdan yaklaık 1 kat fazladır. 124 Anne sütündeki B 12 vitamini ve folat whey proteinine balı bulunur. Matür sütte B 12 vitamini düzeyi,5-1, g/l, folat düzeyi 8-14 g/l, biotin düzeyi ise 5-9 g/l dir. Anne sütündeki biotin düzeyi maternal plazmanın 2-5 katıdır Anne Sütündeki Minareller Anne sütünde potasyum, sodyum ve kalsiyum serbest iyonlar olarak, dier mineraller de kompleks bileikler halinde bulunurlar. Anne sütündeki minarelerin younluu bebein ihtiyacına göre deimektedir. Anne sütündeki fosfor 3. haftada 147 mg/l iken, 26. haftada 17 mg/l ye dümektedir. Aynı dönemde sütteki kalsiyum259 mg/l den 248 mg/l ye deiirken sütteki manezyum 29 mg/l den 33 mg/l ye yükselmektedir. nfant serum kalsiyum, manezyum ve fosfor konsantrasyonu da buna paralel deiir. nfanttaki yüksek kalsiyum ve manezyum, düük fosfor düzeyi kemik mineralizasyonu için önemlidir. 124 Anne sütündeki kalsiyum miktarı, inek sütünün %25 i kadar olsa da, barsak ph sının asit, ya emiliminin daha iyi ve fosfor emiliminin daha düük olması nedeniyle anne sütündeki kalsiyumun %55 i emilmektedir.nek sütü veya inek sütünden hazırlanan ticari mamalarda bu oran %38 dir. Anne sütündeki bakır ve demir içerii zamanla azalıp matür sütte,3 mg/l de stabil kalırken çinko giderek azalır. Çinko düzeyi erken sütte 4 mg/l, 6. ayda,1 mg/l ve 1 yılda,5 mg/l dir. Maternal diyet, sütteki çinko konsantrasyonunu etkilememektedir. Anne sütündeki demirin üçte biri lipit fraksiyonla üçte biri aköz 17

29 fraksiyonla ve %1 u kazeinle ilikilidir. Aköz fraksiyondaki demirin %2-3 unu laktoferrine balıdır. Anne sütündeki demirin emilimi inek sütünün yaklaık 5 katıdır. Anne sütüyle beslenen infantta bakır düzeyi sütteki miktarından çok, plazma serüloplazmin konsantrasyonuna balıdır ve doumda düük düzeydedir. 124 Anne sütünde mangan 3-6 g/l civarında bulunur. Selenyum erken sütte 4 g/l, matür sütte 7-33 g/l dir ve maternal düzeyle yakın ilikilidir. yotun sütteki miktarı annenin beslenmesine göre deiiklik gösterir. yot eksiklii olan bölgelerde anne sütündeki iyot miktarı 15 g/l iken, iyotun yeterli olduu bölgelerde anne sütünde 15 g/l düzeyindedir Anne Sütünün mmünolojik Özellikleri Anne sütünün gastrointestinal ve respiratuar sistem enfeksiyonlarından koruduuna dair yayınlar 2 yıl öncesine dayanır. 126 Anne sütüyle beslenme, infantı patojen mikroorganizmalardan korurken, anne sütünün içerdii biyoaktif maddeler ile infant immün sisteminin geliimine yardımcı olur. Anne sütü alan bebeklerde aıların etkinliinin arttıı gösterilmi olup bu da immün sistem modülasyonunun bir göstergesidir. 127 Kolostrumun 24 saat, matür sütün ise 6 saat boyunca steril kalması antienfektif özelliinin bir kanıtıdır. 128 Anne sütündeki spesifik ve nonspesifik immünolojik faktörler ile bebein enfeksiyon ajanlarına karı direnci artarken allerjik reaksiyon riski azalmaktadır. Bir çalımada anne sütü alan bebeklerin timuslarının, formül mama alanlara göre 2 kat büyük olduu saptanmı. Bu da anne sütüyle beslenenlerde immünmodülasyonun olduu ve formül mamayla beslenenlerde timusun suprese olduunu düündürmektedir mmünoglobilinler Anne sütünde bol miktarda IgA ve daha düük miktarlarda IgM, IgG, IgD ve IgE bulunur. 13,122,131 Bu antikorlar baırsaktan emilerek kana geçer ve tüm mukozalara daılarak infantı enfeksiyon ajanlarından korur. Sütteki IgA serumdakinden farklıdır. J zinciri ile Sc sekretuar komponenti birleerek salgısal IgA yı (SIgA) oluturur. 18

30 Böylece enzim ve ph deiikliklerine dayanıklı hale gelir. 13,122,128,132 SIgA total IgA nın %9 ıdır ve kolostrumda düzeyi 1-2gr/l iken, matür sütte,5 gr/l ye düer. 133 Annenin baırsak ve solunum yollarındaki patojen mikroorganizmalara karı oluturduu antikorlar süt ile çocua aktarılarak çocuu etrafındaki enfeksiyon etkenlerinden korumaktadır, buna immünolojik eksen denir. 133,134 Bir çalımada anne sütünün lipit fraksiyonunda alfavirüs, flavivirüs ve herpesvirüse karı, baka bir çalımada ise polio, coxsackie A 9, B 3, B 5, Echo tip 6 ve 9 virüslere karı antikor saptanmıtır. 131,135 Anne sütünde bol miktarda C. tetani, C. diphteriae, S. Pneumoniae, E. coli, salmonella ve shigellaya karı antikor, stafilolizin ve streptolizin bulunmaktadır. 117,136 Yapılan çalımalarda anne sütü ile beslenmenin 2-5 aylar arasında tekrarlayan Haemophilus influenzae tip b enfeksiyonlarından koruduu gösterilmitir. 137,138 Anne sütünün ilk 2 yıl tekrarlayan Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarından da koruduu saptanmıtır. 139 Ayrıca anne sütünün E. coli ve vibrio cholerae toksinlerini inhibe ettii, G. lamblia ve E. histolitica yı öldürdüü gösterilmitir. 14, Laktoferrin Laktoferrin 79 kd aırlıında, 692 aminoasitten oluan tek zincir glikoproteindir, demir balayıcı globüler iki kıvrımı vardır. 141 Bakterisidal, antiviral, antienflamatuar ve sitokin fonksiyon modülatörü olan laktoferrinin inek sütündeki düzeyi,2 gr/lt iken kolostrumda,5-1, gr/lt dir. 122 mmünoglobilin ve dier koruyucu proteinlerle sinejistik olarak lokal, salgısal imün sistem içinde rol almaktadır. Birçok mikroorganizma büyüme ve gelimeleri için demire ihtiyaç gösterir ve laktoferrin demir kullanımını engelleyerek bakterilerin büyümesini baskılamaktadır. Laktoferrin özellikle E. coli, streptokok ve C. albicans a karı olmak üzere bakteriostatik etkilidir. 142,143,144 Özellikle gram negatif bakterilerden yüksek oranda demire ihtiyacı olanlara (örnein koliform bakteriler); mastitin major patojeni ve bazı gram pozitif mikroorganizmalara antimikrobiyal etki göstermektedir. Steptokok ve Vibrio cholerae ya karı demir kullanımını engellemeden baımsız olarak bakterisidal etkinlii vardır. Enterik demirin emilimini salar, bu nedenle yaamları için demire ihtiyaç gösteren enteropatojenik E. coli nin oluturduu enfeksiyonları önlemektedir

31 Laktoferrinin parsiyal gastrik hidrolizi ile herpes simpleks virus, sitomegalovirüs ve HIV enfeksiyonlarına karı antiviral etkinlii artmaktadır. Laktoferrinin immün modülatör etkisi ile monositlerden interlökin (IL)-1, IL-2, IL-6 ve tümör nekrozis faktör- (TNF-) ve makrofajlardan prostaglandin E 2 salınımı azalmaktadır. Bu etki hücrelerdeki spesifik reseptörlere balanmasıyla olumaktadır. 146 Laktoferrin ayrıca NK hücrelerini aktive eder, kompleman aktivasyonu ve koagülasyon üzerine etkilidir. Enterochelin mikroorganizmaların üremesi için gerekli demiri salayan demir balayıcısıdır. Laktoferrinin etkisi; enterochelin sentezini inhibe eden bikarbonat, IgA ve dier antikorlar tarafından arttırılır. 147,116,131,148 Laktoferrin demiri balayarak demir aracılı süperoksit ve H 2 O 2 den hidroksil radikallarinin olumasını 149, lipopolisakkarit aracılı nötrofil aktivasyonunu 15 ve endotoksin aracılı sitokin salınımını 151 inhibe ettiinden antienflamatuar etkilidir. Sonuç olarak laktoferrin intestinal geliimi ve hasar sonrası iyilemeyi attırması, probiyotik intestinal bakterilerin gelimesini salaması nedeniyle intestinal enfeksiyon ve allerji geliimini azaltmaktadır Lizozim Lizozim 14,4 kd büyüklüünde, 13 aminoasit içeren bir glikoproteindir. 141 C- lizozim ve g-lizozim olmak üzere iki tipi vardır. nek sütünde her iki tip bulunurken anne sütünde sadece c-lizozim vardır. Lizozim bakteri hücre duvarındaki peptidoglikanın iki bileeni arasındaki glikosidik baı parçalayarak bakterileri öldürür. Kolostrumda lizozim çok yüksektir, ilk bir yıl, anne sütündeki düzeyi,1 gr/l civarındadır. Lizozim aynı zamanda hasar gören dokuya nötrofillerin göçünü sınırlandırarak antienflamatuar etki göstermektedir. 145 Lizozim fonksiyonları laktoferrin ve IgA ile ilikilidir. Lizozim E. coli nin siga tarafından inaktive edilmesinde rol oynamaktadır. 13,116 nvitro çalımalarda lizozimin E. coli ve salmonellaya bakterisid etkisi gösterilmitir. 143 Lizozim sütte düük düzeyde bulunan askorbat ve peroksit ile birlikte salmonellaya lizis etkisi göstermektedir. 2