ERKEN EVRE GLOTTİK LARİNKS KARSİNOMUNDA PRİMER RADYOTERAPİ SONUÇLARI

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ DOÇ.DR.MUSTAFA ÜNSAL ERKEN EVRE GLOTTİK LARİNKS KARSİNOMUNDA PRİMER RADYOTERAPİ SONUÇLARI (UZMANLIK TEZİ) Dr. Seçil Özütürk Gözü İstanbul

2 İÇİNDEKİLER Sayfa TEŞEKKÜR 1 GİRİŞ 2 GENEL BİLGİLER 4 GEREÇ VE YÖNTEM 11 BULGULAR 12 TARTIŞMA 26 SONUÇ 33 KAYNAKLAR 34 2

3 TEŞEKKÜR Hastanemiz Başhekimi Dr. Fehmi Baran a eğitimime olan katkılarından dolayı teşekkür ederim. Asistanlığa başladığım günden itibaren mesleğimde en iyi şekilde yetişmem için her türlü yardımı yapan, engin tecrübesi ile yön gösteren saygıdeğer hocam Klinik Şefimiz Doç.Dr.Mustafa ÜNSAL a sonsuz minnet ve şükranlarımı sunarım. Asistanlık eğitimim süresince gerek mesleki, gerekse manevi olarak her zaman destek ve yardımlarını gördüğüm,yetişmemde büyük emeği bulunan değerli hocam Klinik Şef. Yard. Uz.Dr.Süleyman Altın a sonsuz minnet ve teşekkürlerimi sunarım. Hemen her konuda yardım ve desteklerini gördüğüm deneyim ve eleştrileri ile bana yön veren sayın Uz.Dr.Adnan YÖNEY e çok teşekkür ederim. Eğitimimde büyük emek ve katkıları olan,yetişmemde önemli rol oynayan tüm uzman doktorlarımıza teşekkür ederim. İstatistik ve grafikler konusundaki yardımlarından ötürü sayın Uz.Dr.Bekir EREN e teşekkür ederim. Birlikte çalıştığım süre içerisinde uyum içinde çalıştığım ve bana destek olan tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Her zaman ve her konuda bana destek olan sevgili eşim Dr.Yasir GÖZÜ ye ve en büyük mutluluk kaynağım biricik oğluma sevgilerimi sunarım. Dr.Seçil ÖZÜTÜRK GÖZÜ İstanbul

4 GİRİŞ Larinks kanserleri tüm kanserlerin %2'sini; baş-boyun bölgesi kanserlerinin yaklaşık %25'ini oluşturur ve üst solunum yolu kanserleri içinde en sık görülendir(1).abd de her yıl teşhis edilen tüm kanserlerin yaklaşık yüzde birini larinks kanseri oluşturur yılında ABD'inde yılda yeni larinks kanseri görülürken, yaklaşık 4000'inin aynı nedenle öldüğü rapor edilmektedir. İspanya dünyada en sık larinks kanserinin görüldüğü ülkedir(1). Larinks kanserlerinin lokalizasyonu bazı ülkelerde farklıdır.glottik karsinomanın supraglottik karsinomaya oranı dünyada coğrafi dağılımda farklılıklar gösterir.(tablo 1) (2) Örneğin, Akdeniz ülkelerinde supraglottik larinks kanserleri daha sıktır. (1) Bu ülkelerde larinks kanserlerinin %60'ını supraglottik karsinomlar oluşturur. Diğer ülkelerde glottik larinks kanserleri daha sık görülür. Tablo 1: Larenks kanserinde coğrafik değişiklikler (Kaynak:2) ÜLKE Hasta sayısı Supraglottik Glottik Japonya 6360 % 49 % 50 Subglottik % 0,9 Finlandiya Yugoslavya ,5 ABD İsveç Larinks kanserinin en sık görülme yaşı 60 ile 65 yaş arasındadır.bir çok ülkede erkek/kadın oranı 5:ldir(1).Larinks kanserleri diğer üst solunum sistemi kanserlerinde olduğu gibi sigara ve alkol içimi ile kesin ilişkilidir (2,3).Kadınlarda sigara alışkanlığının artması erkek/kadın oranında akciğer kanserine benzer şekilde bir azalmaya neden olmuştur(2) 4

5 Erken evre larinks karsinomunda tedavinin en önemli amacı kür sağlamaktır. Ses fonksiyonunu korumak, ses kalitesini temin etmek ve normal yutma fonksiyonunun korunması da ikinci derece önemli amaçlardır. Erken evre tümörlerinde (Evre I ve II) tek tedavi modalitesi seçilirken, ileri evre tümörlerinde kombine tedavi yöntemi seçilir. Larinks kanserlerinde cerrahi tedavi ve radyoterapi iki ana tedavi yöntemidir. Erken evreli tümörlerde hangi tedavi yönteminin seçileceği tümöre, hastaya ve tedaviye ait faktörlere bağlıdır (1,2,4,5). Tümöre ait faktörler tümörün larinks içindeki lokalizasyonu, tümör evresi, yayılımı, tümörün histolojisi ve gradı'dır. Hastaya ait faktörler hastanın yaşı, genel sağlık durumu, akciğer fonksiyon testlerinin durumu, hastanın mesleği ve kişisel tercihidir. Tedaviye bağlı faktörlerin içinde hastanın yaşadığı ortamda yeterli tekniğe sahip radyoterapi merkezinin veya baş-boyun cerrahisini başarı ile yapan merkezlerin bulunup bulunmaması yer alır. Radyoterapinin larinks kanserinin primer, adjuvan veya palyatif tedavisinde önemli bir yeri vardır (1,2,4,5). Erken evre glottik larinks kanserinde radyoterapi tek başına uygulanan primer tedavi yöntemidir. Radyoterapi ile tedavi edilenlerde ses kalitesi, cerrahi tedavi görenlerden daha iyidir(1,4). Kliniğimizde evre I ve II glottik larinks karsinomları primer radyoterapi ile tedavi edilmektedir. Tezimde kliniğimize erken evre glottik larinks karsinomu tanısı ile müracaat etmiş olgularda tedavi sonuçları sunulmaktadır. 5

6 GENEL BİLGİLER Larinks embriyolojik ve anatomik olarak supraglottik, glottik ve subglottik bölgelere ayrılır.supraglottik bölüm epiglot, yalancı vokal kordlar,aritenoid kartilajlar, ariepiglottik kıvrımlar ve ventrikülden oluşur. Glottik bölüm gerçek vokal kordları, ön ve arka komissürleri içerir. Glottik bölge kordların serbest kenarından başlar, ortalama 5 mm kadar aşağı seviyeye uzanarak subglottik bölge ile devam eder. Subglottik bölge ise glottisin alt sınırından krikoid kıkırdağın alt hizasına kadar uzanır. Şekil 1: Larinksin anatomik görünümü(6) Glottik bölge gerçek vokal kordların bulunduğu, vertikal uzunluğu 4-6 mm olan kısımdır. Larinksin vokal kordlarının serbest kenarı ve epiglottisin laringeal yüzeyi squamöz epitel ile diğer kısımlar psödostrafiye silyalı kolumnar epitel ile döşelidir(2,4,5). Laringeal arterler superior ve inferior tiroid arterlerinin dallarıdır. 6

7 Glottik ve subglottik larinks trakeobronşial tomurcuk, supraglottik larinks nazo-faringeal tomurcuktan gelişir (2). Her iki embriyonal tomurcuğun birleşip kaynaştığı yer glottik larinks bölgesidir.bu nedenle glottik bölgenin lenfatik damarları çok az ve gelişmemiştir (2,8). Glottik bölgenin anterior komissür bölgesinde ise lenfatik damarlanma nispeten daha sıktır (8). Mann ön komissür bölgesinde akımın subglottik bölgeye doğru yöneldiğini ileri sürmüştür (4). Supraglottik bölge lenfatik damarlar bakımından zengindir. Lenf akımı ipsilateral üst ve orta servikal lenf bezlerine doğrudur. Subglottik bölgenin lenfatikleri zengin değildir (2,4,5). Bu bölge lenfatikleri tiroit isthmusu üzerindeki pretrakeal lenf bezlerine (Delphian), alt servikal lenf bezlerine ve üst mediyastendeki paratrakeal lenf bezlerine drene olur (2,4,5)(Şekil-2) (7). Larinksin glottik bölgesinde ( ön komissür dışında ) lenfatik ve vasküler dolaşım az olduğundan erken evre glottik larinks karsinomlarında metastaz riski de daha azdır. Erken evre ( I ve II ) glottik tümörlerde klinik olarak pozitif lenf nodu metastazı %8 oranında görülür(8). Laringeal tümörün lokalizasyonu ile ilgili (klinik olarak No ancak gerçek metastaz mevcut) gizli metastaz riski oranları incelendiğinde erken evre glottik tümörlerde % 1-2, transglottik (glottis, ventrikül ve ventriküler bandı beraber tutan tümör yerleşimidir) 7

8 tümörlerde % 5, supraglottik tümörlerde % olarak rapor edilmektedir(4). Larinksin solunum, öksürük, alt solunum yollarının yabancı cisimlerden korunması, konuşma gibi çok önemli fonksiyonları vardır. Bu bölgedeki lezyonlarda semptomlar erken ortaya çıkar ve erken teşhis imkanı vardır. Üç haftadan daha fazla devam eden ses kısıklığında mutlaka indirekt larinks muayenesi yapılmalıdır. Larinks cerrahisi sırasında tümörün tamamen çıkarılması yanında bu fonksiyonların korunması veya en azından postoperatif dönemde rehabilitasyona izin verecek bir cerrahi planlamanın yapılması hastanın yaşam kalitesini arttırmak bakımından son derece önemlidir. Larinks karsinomlarımn % 95'i yassı hücreli veya epidermoid karsinoma varyasyonlarıdır(2,4,5 ). Epidermoid karsinoma varyasyonları çeşitli derecede differansiyasyon ve stroma özellikleri gösteren yassı epitel hücreli karsinomlardır. Bunlar; verrüköz karsinoma, az differansiye yassı epitel hücreli karsinoma, karsinosarkoma (sarkomatöz stromalı epidermoid karsinoma) ve indifferansiye karsinomalardır. Larinks kanserlerinin % 5'ini minör tükrük bezi karsinomları, küçük hücreli nöroendokrin karsinomalar (küçük hücreli indifferansiye karsinoma, karsinoid tümör), kemik ve yumuşak doku sarkomaları (kondrosarkoma), Non hodgkin lenfoma, plasmositoma ve malign melanoma gibi habis tümörler oluşturur(2). Glottik larinks karsinomlarının çoğu ses tellerinin 1/3 ön kısmından gelişir(2). Anterior yayılımla ön komissüra ve buradan karşı ses telinin anterior bölümüne, superior yayılımla supraglottik bölgenin ventrikül tavanına, inferior yayılımla subglottik bölgeye yayılır. Larinks karsinomlarının evrelemesi tümörün larinksin hangi bölgesinden orijin aldığı, endolarinks içindeki yüzeyel yayılımı, larinks dışına yayılımı (priform sinüs, postkrikoid, hipofarinks yan duvar, dil kökü, tiroit bezi ve boyun yumuşak doku) ve ses tellerinin hareketi gibi kriterlere bakılarak yapılır(2). Evre tayini için indirekt, direkt laringoskopik yöntemler ve radyolojik görüntüleme metodları kullanılır. Tanı sırasında glottik larinks karsinomlarının % 8

9 75 'i erken evrede bulunur (2). Larinks kanserlerinde tümör evrelemesi ve evre grupları Tablo2 de görülmektedir(9) Tablo-2: Glottik Larinks Kanserlerinde TNM Evrelemesi ve Evre Grupları Primer Tümör (T) Tx- Primer tümör değerlendirilemedi. To- Klinik, radyolojik ve patolojik tetkikler ile primer tümör bulunamadı. T1 - Primer tümör ses teli veya ses tellerine kısıtlı (ön ve arka kommissür invazyonu olabilir) olup, ses teli hareketleri normal T1a- Primer tümör ses teline lokalize T1b- Primer tümör her iki ses telinde kısıtlı T2 - Primer tümör supraglottik ve/veya subglottik bölgeye yayılmış; ve/veya ses teli hareketleri bozulmuş. T3- Primer tümör larinkse kısıtlı olup, ses teli paralizisi mevcut T4- Primer tümör tiroid kıkırdağını invaze etmiş ve/veya larinks dışı organ ve dokulara (trakea, krikoid kıkırdak, boyun yumuşak dokuları, cilt altı, cilt, tiroit bezi, farinks) yayılmış. Lenf Bezi (N) Nx - Bölgesel lenf bezi değerlendirilmedi. No - Bölgesel lenf bezi metastazı yok. Nı -İpsilateral, tek ve 3 cm'den küçük lenf bezi metastazı N2 - İpsilateral 3-6 cm boyutunda tek lenf bezi metastazı veya ipsilateral multipl 6 cm'den küçük lenf bezi metastazları veya bilateral, kontrlateral 6 cm'den küçük lenf bezi metastazları N2a -İpsilateral boyunda 3-6 cm boyutunda tek lenf bezi metastazı N2b- İpsilateral multipl 6 cm'den küçük lenf bezi metastazları N2c- Bilateral veya kontrlateral 6 cm den küçük lenf bezi metastazları veya lenf bezi metastazı N3-6 cm den büyük lenf bezi metastazı Uzak Metastaz (M) Mx - Uzak metastaz değerlendirilmedi Mo -Uzak metastaz yok. Mı - Uzak metastaz var. Evre Grubu Evre 0 TiSNoMo Evre I T1N0M0 Evre II T2N0M0 Evre III T3N0M0 Evre IV A T4N0M0 T4N1M0 T0-4N2M0 9

10 Evre IV B T0-4N3M0 Evre IV C T0-4N0-3M1 Erken Evre Glottik Larinks Kanserinde Tedavi A) Cerrahi Erken evre ( evre I ve II) glottik larinks kanserinin cerrahi tedavisinde T1N0M0 'da laringofissür ( kordektomi), lazer eksizyon veya T2N0M0 'de vertikal parsiyel larinjektomi operasyonlarından biri uygulanır.kordektomi tirotomi yapılarak ses telinin eksize edilmesidir. Kordektomi sonrası yalancı ses teli dokusu oluşur ve ses oluşmasına yardımcı olur. Bu operasyonun yapılabilmesi için supra veya infraglottik yayılımın olmaması (T2 evre tümörü olmaması) ön komissüra yayılımının bulunmaması ve ses telinin tam olarak hareketli olması gereklidir (2,4 ). Glottik bölgenin T2N0M0 tümörlerinde veya ön komissür tutulumunda vertikal parsiyel larinjektomi operasyonu yapılır. Vertikal parsiyel larinjektomi ses teli ve tümör yayılımının çıkarılmasıdır. Bu operasyon ses fonksiyonunu kısmen korusa da, ses kalitesi çok memnun edici değildir. Bu operasyonun yapılabilmesi için ses telinin tamamı ve öteki ses telinin en fazla 1/3 'ünün tutulması gereklidir. Lazer tedavisi mobil kordun orta kısmındaki çok küçük tümörlerde uygulanmaktadır(10). B) Radyoterapi T1 ve T2 glottik karsinomlarda radyoterapide vokal kordları merkez alan paralel karşılıklı alanlar kullanılır. Üst sınır tiroid çentik üstü ve alt sınır krikoid kartilajın alt kenarı (C6 vertebranın alt sınırı) olacak şekilde alınır. Radyoterapi alanının ön sınırı vokal kordlar seviyesinde cildin 1 cm önünden geçer, arka sınırı posterior faringeal duvarın ön kısmını 10

11 içerir. T1N0M0 evre tümörlerinde yalnız primer tümör, T2N0M0 ve az differansiye karsinomlarda primer tümör ve bölgesel lenf bezleri ışın alanı içine alınır(11). T2N0 glottik karsinomlarda elektif boyun ışınlaması tartışmalıdır. Wang(3) kord mobilitesi bozulduğunda subdigastrik ve midjuguler lenf nodlarının ışınlanmasını önermektedir. Harwood ve ark. (12) tüm T2N0 glottik larinks olgularında en azından ilk istasyon lenf bezlerinin ışınlanmasını önermektedir.mendenhall (13) gibi diğer bazı araştırmacılar ise primer bölge kontrol altında iken lenf nodu gizli boyun lenf bezi metastaz 11

12 riskini %3 ve rekürrens olduğunda %22 olduğunu işaret etmişlerdir.bu sonuçtan yola çıkarak T2N0 hastalarda elektif boyun ışınlamasını tavsiye etmezler ancak lokal rekürrens görüldüğünde kurtarma cerrahi uygundur demektedirler. Howell- Burke ve ark(14) da yaygın supraglottik ve infraglottik yayılım varlığında ilk istasyona Gy doz önermektedirler. Verrüköz kanserler, minör tükrük bezi karsinomları, yumuşak doku sarkomları ve malign melanomlarda cerrahi tedavi seçilirken, az differansiye epidermoid, indifferansiye ve küçük hücreli karsinomlarda ve non hodgkin lenfoma, plasmositomalarda radyoterapi seçilir (2). 12

13 GEREÇ ve YÖNTEM Bu retrospektif çalışmada Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği ne Ocak 1996-Aralık 2000 tarihleri arasında erken evre (evre I ve II) glottik bölge larinks karsinomu tanısıyla başvurmuş ve primer radyoterapi uygulanmış 48 hastada tedavi sonuçları lokal kontrol ve sağkalım bakımından incelenmiştir. Tümör evrelemesi, patoloji raporları ve kulak-burun-boğaz kliniği epikrizlerindeki veriler American Joint Committee on Cancer (AJCC) 1997 tümör evreleme sistemine göre değerlendirilerek gözden geçirildi. 48 erken evre glottik kanserli hastanın 44 ü evre I (%91.6), 4 ü evre II dir (% 8.3). Hastaların tamamı erkektir (%100). Medyan yaş 63, ortalama yaş dir(44-86). Tüm hastalar Co-60 tedavi cihazı ile 80 cm. kaynak- cilt mesafesinde, paralel karşılıklı ışın alanları kullanılarak,tüm laringeal kartilajlar tedavi sahası içinde olacak şekilde tedaviye alınmıştır.tüm hastalarda fraksiyon başına 200 cgy ışın dozu verilmiştir. Tüm hastalar konvansiyonel fraksiyonlarda ışınlanmıştır ve toplam ışın dozu evre I de ortalama 65 (50-70) cgy ve evre II de ortalama 67.5 (64-70) cgy arasındadır. Olgular radyoterapi sonrası ilk ayda ve sonraki kontrollerinde ilk iki yılda 3 ayda bir, daha sonraki yıllarda 6 ayda bir, beş yıldan sonra yılda bir defa kontrollere çağrılmıştır.hastalar medyan 74 ay (15-110) izlenmiştir. Sağkalım analizi radyoterapinin başladığı ilk günden itibaren hesaplanmış olup, hastanın son kontrol veya vefat tarihine kadarki süre ölçülmüştür. Lokal kontrol ve sağkalım analizlerinde SPSS 12,0 paket program kullanılmış, hastalıksız sağkalım, genel sağkalım ve grafikler Kaplan-Meier yöntemi ile, gruplar arası sağkalım farklılığı Log- Rank testi ile belirlenmiştir.multivariant genel sağkalım ve hastalıksız sağkalımda Cox regresyon analizi kullanılmıştır. 13

14 BULGULAR Ocak 1996-Aralık 2000 tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği ne tedavi için başvuran 48 erken evre glottik larinks karsinom olgularında tanı, biyopsi veya stripping materyalinin incelenmesi ile konulmuş ve tüm hastalarda tümör yassı epitel hücreli karsinom tanısı almıştır. Dokuz (%18.75) hastada yassı epitel karsinomunun gradı belirtilmemiş, 18 (%37.5) hastada iyi differansiye, 12 (%25) hastada orta-az derecede differansiye yassı epitel hücreli karsinomu saptanmıştır.olgularımızın 9 (% 18.75) tanesi karsinoma insitudur.ön komissür tutulumu toplam 36 hastada vardır ve hasta özellikleri tablo 3'de sunulmuştur. Evre I tümörler Sarada et al. (15) klasifikasyonuna dayanarak (Şekil 4) ve teşhis endoskopisi yapıldığı zaman medikal kayıtlarda çizilen diyagramlara ve radyografik testlere göre büyük ve küçük tümörler olarak incelenmiştir.büyük tümörler ya herhangi bir gerçek ses telinin üçte birinden fazlasını tutan geniş eksofitik ve/veya infiltratif lezyonlar, ya da her iki gerçek ses telinin anterior üçte birinden fazlasını tutan at nalı şeklinde lezyonlar olarak tanımlanmıştır.küçük tümörler herhangi bir ses telinin en fazla üçte birini tutan yüzeysel lezyonlar ya da her iki gerçek ses telinin anterior üçte birinden azını tutan lezyonlar olarak tanımlanmıştır. 14

15 TabIo-3: Hasta, tümor ve tedavi özellikleri Hasta özellikleri n Yaş Cinsiyet % Medyan 63 (44-86) E K - - < ,8 > , ,3 Sigara kullanimi (paket/yil) Bilinmeyen Tümör özellikleri Evre ,6 8,3 Grade Iyi diff ,5 Az-orta diff İn sutu 9 18,75 Bilinmeyen 9 18,75 Var Yok Biyopsi 42 87,5 Stripping 6 12,5 < ,4 > ,6 <66Gy 41 85,4 >66Gy 7 14,6 <30 cm Ö n komissur tutulumu Tanı için girişim Tedavi özellikleri RTgün RTdoz RT alan >30 cm 15

16 Kırk sekiz hasta ay arasında izlenmiş olup medyan takip süresi 74 aydır. Primer radyoterapi sonrası 44 evre I (T1N0M0) olgunun 3 ünde medyan 15 (7-63) ay sonra 4 evre II (T2N0M0) hastanın 1'inde 18 ay sonra lokal nüks gelişmiştir.evre II de hasta sayısı çok azdır.nüks görülen hastaların hepsi lokal nükstür ve boyun metastazı yoktur. Lokal nüks gelişen 4 hastanın 3'üne kurtarıcı cerrahi işlem yapılmıştır.medikal olarak inop olan bir olguya kemoterapi uygulanmıştır.nüks gelişen hastalarımızın dördününde takibi devam etmektedir Medyan 74 aylık takip süresinde 5 hastamız ex olmuştur. (%10.4) Hastalarımızın 3 tanesi ikinci primer tümöre bağlı,2 tanesi de hastalık dışı diğer medikal sebeplerle ex olmuştur.43 hastanın hastalıksız takipleri devam etmektedir. 16

17 Evre I'de primer radyoterapi sonrası 5 yıllık hastalıksız sağkalım % %5.8 ve evre II de %25 + %21.6'dir.Ortalama hastalıksız sağkalım süresi evre I de 71.6 ay, evre II de 41 aydır.bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır.( p=0.01) (Şekil 5). Şekil 5:Primer radyoterapi sonrası tümör evresi ve hastalıksız sağkalım 17

18 Evre I ve II arasında genel sağkalım açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Evre I de 5 yıllık genel sağkalım %84 + %5.5, evre II de %50 + %25'dir ( p=0.9) (Şekil 6). Ortalama genel sağkalım süresi evre I de 75.1 ay, evre II de 63.2 aydır. Genel Sağkalım Şekil 6:Evre I ve II hastalarda genel sağkalım 18

19 65 yaş ve küçük hastalarda 5 yıllık hastalıksız sağkalım % % 6 ve 65 yaş üstü hastalarda % %10.6 dır.bu fark istatistiksel olarakta anlamlıdır.(p=0.01)(şekil 7) Şekil 7: Yaş dağılımına göre hastalıksız sağkalım 19

20 Ön komissür tutulumu olan 36 hastada 5 yıllık genel sağkalım % %6.2, ön komissür tutulumu olmayan 12 hastada % 75 + %12.5 bulundu.ön komissür tutulumunun genel sağkalıma anlamlı etkisi görülmemektedir (p=0.63) (Şekil 8) Genel Sağkalım Şekil 8: Ön komissür tutulumuna göre hastalarda genel sağkalım 20

21 Tümör büyüklüğüne göre 5 yıllık genel sağkalıma baktığımızda, küçük tümörlerde % %7, büyük tümörlerde %76 + % 8.5 bulundu.ortalama genel sağkalım küçük tümörlerde 77.9 ay, büyük tümörlerde 70.6 aydır.(p=0.28)(şekil 9) Şekil 9: Tümör büyüklüğüne göre hastalarda genel sağkalım 21

22 Prognostik faktörlerden histolojik grade göre 5 yıllık genel sağkalım sonuçları grade I hastalarda % % 9.8 ve grade II hastalarda % 75 + %12.5, ortalama genel sağkalım grade I de 70.1 ay, grade II de 71 aydır.istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.(p=0.48)(şekil 10) Şekil 10:Histolojik grade göre hastalarda genel sağkalım Histopatolojik tanı 42 hastada biopsi, 6 hastada stripping yöntemi ile konulmuştur.bu iki yöntem arasında 5 yıllık genel sağkalım oranlarına bakıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuca ulaşılamamıştır.( p=0.47)(şekil 11). 22

23 Şekil 11:Tanı metoduna göre hastalarda genel sağkalım Genel Sağkalım Radyoterapi dozu 66 Gy ve altı olanlarda 5 yıllık genel sağkalım % %6.1, 66 Gy den fazla olanlarda ise % %13.2 ( p=0.37) (Şekil 12). 23

24 Genel Sağkalım Şekil 12:Radyoterapi dozlarına göre hastalarda genel sağkalım Yirmi sekiz hastada sigara kullanım bilgileri belirtilmemiştir. Yirmi hastanın sigara kullanım miktarına göre beş yıllık genel sağkalımı <30 p/yıl olanlarda %70 + % 14.4 ve >30 p/yıl olanlarda %70 + %14.4 ( p=0.25).(şekil 13) Şekil 13:Sigara kullanımına göre hastalarda genel sağkalım 24

25 Takip edilen hastaların 4 'ünde 2. primer tümör gelişmiştir. 2 hastada akciğer, 1 hastada rektum, 1 hastada nazofarinks lenfoması görülmüştür.2. primer tümör gelişen hastalarda 5 yıllık genel sağkalım % 25 + %21.6, gelişmeyenlerde % %5.1 dir.ortalama genel sağkalım 2. primer tümörü olanlarda 51.2 ay,olmayanlarda 76.2 aydır. İstatistiksel olarak anlamlı değil(p=0.25)(şekil 14) 25

26 Genel Sağkalım Şekil 14: II primer tümöre göre hastalarda genel sağkalım Multivariant cox regresyon analizi ile hastalıksız sağkalım değerlendirildiğinde yıllara göre sigara kullanımı (p=0.04), evre (0.01), gruplara göre yaşların dağılımı (65 yaş ve altı,65 yaş üstü) (p=0.02), ön komissür tutulumu (p=0.02) anlamlı bulunmuştur. 26

27 Multivariant analizde genel sağkalım değerlendirildiğinde herhangi bir anlamlılığa ulaşılamamıştır. 27

28 TARTIŞMA Seriyi teşkil eden erken evre glottik larinks karsinomlu hastalarımızda medyan yaş 63 dür. Diğer kaynaklarda bildirilen medyan yaş arasındadır(16,17,18,19,20,21,22 ). Larinks kanserleri bilindiği üzere erkeklerde daha sıktır. Erkek/ kadın oranı literatürde 4-10 arasında değişmektedir(16,17,18,19,20,21,22 ). Bizim olgularımızın tamamı erkektir. Ses tellerinin karsinomları genellikle iyi differansiye yassı epitel hücreli karsinomlardır. Tümör differansiyasyonunun (grade) prognostik önemi birçok çalışmada araştırılmış, bazı çalışmalarda differansiyasyon derecesi ile lokal kontrol ve sağkalım arasında ilişki gösterilmiştir (23,24,25 ). Terhaard(18) 194 T1 glottik kanserde multivariye analizde tek başına kötü prognostik faktör olarak vokal kordun tüm uzunluğu boyunca invaze olması ve tedaviden sonra sigara içmeye devam edilmesini göstermekte, patolojik gradın lokal kontrolü etkilemediğini ileri sürmektedir.olszewski ve arkadaşları(23) 137 T1 glottik kanserde sadece 7 az differansiye karsinom olmasına karşılık, bunlarda lokal nükslerin daha fazla olduğunu belirtmektedir.johansen LV ve ark. (24) yıllan arasında tedavi edilen 358 T1 glottik karsinomun nüks ve sağkalımlarını histolojik differansiyasyonlarına göre karşılaştırmış az differansiye olanlarda gerek nüks ve gereksede sağkalım oranlarının daha kötü olduğunu göstermişti.howell-burke(14) ve Rudoltz 'un(21) çalışmasında olduğu gibi Klintenberg'in (25) çalışmasında da histolojik gradın lokal kontrol ve sağkalım üzerine etkisi gösterilememiştir. Bizim çalışmamızda da iyi differansiye YEH-Ca grubu ile az-orta differansiye YEH-Ca hasta grubu arasında anlamlı bir beş yıllık genel sağkalım farkı bulunamamıştır. (p=0.48). Verrüköz karsinom bazı çalışmacılara göre sınırlı radyoduyarlılığı olan ve radyoterapi sonrası anaplastik transformasyonun olduğu iddia edilen YEH-Ca varyantıdır. Bu tip karsinomlarda radyoterapinin de cerrahi tedavi kadar etkili olduğu öne sürülmektedir (4). Özellikle son yıllarda radyoterapi yada cerrahi tedaviyi takiben anaplastik transformasyon ya da daha agresif bir tümöre de-differansiyasyon olarak değerlendirilen olguların primer tümör incelenmesinde fark edilemeyen invaziv tümör odaklarının bulunduğu 28

29 belirtilmektedir(26). Mc Caffrey ve ark. (27 ). da laringeal verrüköz karsinomlu 52 hastalık seride hastalığın tedavisinde konservatif cerrahi rezeksiyonları önerirlerken, radyoterapinin tedavide etkin olarak kullanılabileceğine dikkat çekmişlerdir. Onkolojide genellikle tümör boyutu büyüdükçe lokal kontrol ve sağkalım oranları düşmektedir. Günümüzde endoskopi ve gelişmiş tanı yöntemlerinden yararlanılarak doğru evre ve tümör boyutu daha gerçekçi bir şekilde ölçülmektedir.(28, 29) Reddy ve ark (30) larinksin glottik bölge T1 tümörlerini büyük ve küçük tümörler olarak gruplandırmışlardır. Beş yıllık lokal kontrol oranı büyük tümörlerde daha düşüktür (%75,5'e % 87,8 p=0,003). Oysa T1a ve T1b tümörler arasında lokal kontrol bakımından belirgin fark görülmemektedir.(% 82,9 ve % 78,2 p=0,46)(28) Bizim serimizde beş yıllık genel sağkalım oranı büyük tümörlerde % 76 ve küçük tümörlerde %86 belirgin farklılık görülmemiştir.(p=0,28) Tümör evresi glottik karsinomlu hastalarda iyi bilinen bir prognostik faktördür. Radyoterapi ile T1 hastalarda az yan etki ile yüksek kür sağlanabilmektedir. Birçok seride % 90 'nın üzerinde lokal kontrol oranları bildirilmektedir (I3,21,31,32,33 ). Kurtarma cerrahisinden sonra sağkalım yaklaşık % civarındadır (4,12,32,33,34,35,36 ). Bizim serimizde T1 hastalarda beş yıllık hastalıksız sağkalım %81.8+%5.81'dir. T2 tümörlü hastalarda primer radyoterapi sonrası lokal kontrol % arasında değişmektedir(2,3,5,12,32,33,34,35,36).kurtarma cerrahisinden sonra sağkalım %80-94 arasındadır (2,3,5,12,32,33,34,35,36). Bizim serimizde T2 hastalarda beş yıllık hastalıksız sağkalım %25+% 21.6'dır.Hasta sayımız çok yetersiz olduğu için istatistiksel değer taşımamaktadır. 29

30 Tablo-4 ve Tablo- 5'te evre I ve II glottik larinks kanserlerinde primer radyoterapi ve kurtarıcı cerrahi sonrası literatür tedavi sonuçlan sunulmaktadır. Tablo-4:EvreI Glottik Karsinomda Radyoterapi ve Kurtarıcı Cerrahi ile Lokal Kontrol Referans Harwood(12) Fletcher (5) Hasta(n) Lokal Kontrol Mittal (33) 177 Amornmarn (34) Kurtarıcı Cerrahi Lokal Kontrol Larinks Korunması % 31/36(86) /30(77) /7(86) Mendenhall (35) /12(58) Wang (2) /59(78) Johansen (17) /55(73) Le (32) /52(79) Altun (36) /8(88) 92 Okmeydanı /3(100) 100 Tablo-5: Evre II Glottik Karsinomda Radyoterapi vekurtarıcı Cerrahi ile Lokal Kontrol Referans Harwood (12) Fletcher 56) Hasta(n) Lokal Kontrol Van den Bogaert 61 Kurtarıcı Cerrahi Lokal Kontrol Larinks Korunması % 36/41(88) /14(50) /4(50) /25(80) /26(77) Wang (2) /43(65) Howell-Burke (14) /34(74) Le (32) /27(74) AItun (36) /104(75) 81 Okmeydanı /1(0) Amornmarn (34) Karim (4) Mendenhall (35) 88 30

31 T2 tümörlerin tedavisinde Pellitteri ve ark. (31) primer radyoterapi sonrası cerrahi kurtarma ile 5 yıllık sağkalım %92, Wang'ın(3) serisinde %72, Fletcher (6) ise %90 bulmuştur. Vokal kord mobilitesi T2 tümörlerde lokal kontrolü etkileyen majör faktördür. Harwood ve ark. (12) 5 yıllık lokal kontrolü kord mobilitesi etkilenmemiş hastalarda %77 ve mobilitesi bozulmuş hastalarda %51, Medini ve ark. (37) kord mobilitesi etkilenmemiş hastalarda 5 yıllık hastalıksız sağkalımı %80 ve mobilitesi bozulmuş hastalarda ise %64 bulmuşlardır.klintenberg ve ark.(21) T2 lezyonlarda lokal kontrolü %73 olarak bildirdiği çalışmada, subglottik yayılım en önemli prognostik faktör olmaktadır.özetle radyoterapi vokal kord mobilitesi bozulmamış olan T2 lezyonlarda önerilirken; kord mobilitesinin bozulduğu T2 lezyonlarda hemilarinjektomi önerilmektedir. Bu kriterler tümör kitlesine göre değişkendir daha az tümör kitlesi olan T2 lezyonlarda radyoterapi kullanılabilir. Ön komissürün primer lezyonları enderdir. Buradaki tümörlerin çoğu kord lezyonlarının yüzeyel yayılımı sonucudur. Bu bölge tümörleri, konus elastikusun anteriorda zayıf olması, burada internal perikondriyumun olmaması, osseoz metaplaziler ve Broyle ligamentinin penetrasyonu yoluyla krikotiroid membrana ulaşma kolaylığı yüzünden ekstra larengeal yayılma riski yüksektir. Bu nedenle T1 gibi gözüken tümör gerçekte T4 olabilir(2). Persky ve ark. 'nın(38) erken evre radikal radyoterapi ile tedavi olmuş 174 glottik karsinomlu hastayı değerlendirmesinde 34'ünde anterior komissür tutulumu mevcut idi. En az 3 yıllık izlem süresinde çok iyi ses kalitesiyle birlikte radyoterapiye bağlı majör komplikasyonlar olmadan 34 hastanın 4'ünde (%12) lokal rekürrens gözlendi ve total larenjektomi ile tedavi edildi. Ön komissür tutulumu ile ilgili bulgular tartışmalıdır Bazı araştırıcılar ön komissür tutulumu ile birlikte lokal kontrolde başarısızlığın arttığını gösterememişlerdir (14,16,39). Ön komissür tutulumunun eski serilerde Co 60 cihazları ile yapılan çalışmalarda olduğu kadar günümüzdeki yeni radyoterapi cihazları ve tekniğinde de önemli olduğunu göstermiştir(8).

32 Kullanılan enerjiden bağımsız olarak ön komissür tutulumu olan tümörlerin Broyle's ligamanı üzerinden tiroid kartilajı invaze ederek tümör invazyonunu arttırabileceği düşünülmektedir(2). Jing Jin'in(22) verilerine göre ön komissür tutulumunda lokal başarısızlık oranı 2,34 kat artmaktadır. Bu durum çoğunlukla tedavilerin yüksek enerjilerle (6-8 MV) uygulanmasından ve wedge kullanılmamasından kaynaklanabilir. Bazı çalışmalarda ön komissür ile lokal kontrol arasında anlamlı ilişki gösterilmemiştir (14,40,41 ). Fein ve ark. (41) Florida Üniversitesi'nde 247 Tl ve T2 hastada anterior komissür tutulumuyla lokal kontrolde farklılık olmadığını saptayıp (ön komissür tutulumu olanlarda % 88 ve olmayanlarda %94, p=0,10). Burke ve ark(40) 102 T1 ve T2 hastada multivariye analizde evre, fraksiyon büyüklüğü ve radyoterapi sahasının boyutlarını lokal kontrolü etkileyen faktörler olarak bulmuşlardır.bizim hastalarımızda ön komissür tutulumu olanlarda beş yıllık genel sağkalım %83.33+% 6.21 ve ön komissür tutulumu olmayanlarda %75+%12.5'dır (p=0.63). Erken glottik karsinomda düşük fraksiyon dozlarının klinik gidişi olumsuz etkilediğine dair yayınlar bulunmaktadır. Schwaibold(42) çalışmasında fraksiyon dozunun lokal kontrolü etkileyen tek faktör olduğunu (p< 0,01) bildirmektedir. Retrospektif analizde yılları arasında tedavi gören glottik karsinomlu 58 hastada 3 yıllık lokal kontrolü 180 cgy/fr/gün grubunda %75 ve 200 cgy/fr/gün grubunda ise % 100 bulmuştur. Rudoltz(25) T1 tümörlü 91 hastada 200 cgy/fr/gün ve üstünde doz alanlarda %87, 200 cgy/fr/gün altında doz alanlarda ise %62 lokal kontrol oranları elde etmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Howell-Burke ve ark. (14) günde 2,1 Gy 'den az fraksiyon dozuyla 5 yıllık lokal kontrolü %44 daha yüksek fraksiyon dozlarında ise %92 bulmuştur (p= 0,0001). Kim ve ark. (43) T1N0M0 evre glottik karsinomlu 85 hastada benzer sonuçlar elde ettiler. Günde 2 Gy/fr doz alanlarda lokal kontrolü %96, 1.8 Gy/fr dozda ise %79 bulmuşlardır.

33 Harwood ve ark. (12), Small ve ark.(44) tarafından da rapor edildiği gibi, küçük radyoterapi alanının lokal kontrol oranı üzerinde advers bir etkisi olabilir.bu araştırmacılar cm2 nin erken evre glottis kanserinin tedavisi için uygun bir alan boyu olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada lokal primer rekürrens geliştiren 41 hastanın 32 si (% 78.0) 27 cm2 den daha küçük bir alan ile tedavi edilmiştir.küçük bir alan lokal kontrolü azaltmış olabilir, çünkü daha önce baş-boyun fiksasyonu yoktu ve tedavi pozisyonu kesin değildi.başka bir hipotez tiroid kıkırdağının yutma esnasında geçici olarak arkaya ve yukarıya hareket etmesidir.eğer alan çok küçükse, tüm lezyon her zaman kaplanmaz ve lokal doz düşük olur.bizim çalışmamızda tedavi alanı 30 cm2 ve küçük olan hastalarda 5 yıllık genel sağkalım %61.5 ve 30 cm2 den büyük olan hastalarda % 88 bulunmuştur.(p=0.61) Radyoterapi sonrası tümör yinelemelerinin nedenlerinden birisi de tedavi süresinin gereğinden çok uzatılmasıdır (45,46). Saarilathi ve ark. (20) çalışmasında T1 karsinomlu hastalarda %15,3 yinelenme saptadılar. Fraksiyon dozu, toplam doz, ön komissür tutulumu lokal kontrole etkili bulunmazken uzamış tedavi süresinin etkisi görüldü.bizim serimizde tedavi süresi > 45 gün hastalarımızda beş yıllık genel sağkalım, tedavi süresi <45 gün olanlara göre anlamlı farklılık göstermemiştir (p=0.37). Uzun sağkalım nedeniyle ikincil maligniteler erken evre laringeal karsinomda yaygındır ve ölümcül olabilmektedir. Bizim serimizde primer radyoterapi uyguladığımız 48 erken evre glottik karsinomlu hastanın takiplerinde 4 hastada ikinci primer geliştiği görüldü. İkinci primer sıklıkla akciğere lokalizedir. Üst solunum yolları ve üst sindirim yolu da diğer organlara göre daha çok tutulur (21,22,31,47,48,49,50,51,52 ) Bu bulgu sürpriz değildir. Bu tümörlerin multifaktöryel patogenezisi vardır ve aynı bölgedeki mukozal dokular aynı predispozan faktörlere maruz kalmaktadırlar. Laringeal karsinomlu hastalarda ikincil malignite insidansının lokalizasyon, tümör boyutu, evre, tümörün differansiyasyonu ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir (47).

34 Esposito ve ark. (48) 1979 ve 1996 yılları arasında laringeal cerrahi gören 877 hastanın 482'sinde ikincil malignite saptamıştır. Holland ve ark. (50) T1-T2 larinks karsinomu 240 hastanın retrospektif analizinde glottik karsinomlu hastaların %30'u ve supra/subglottik karsinomlu hastaların %25 'nde ikincil malignite saptadı. Radyoterapiden sonra ikincil malignite oluşumuna kadar geçen süre medyan 31 ay idi. İkincil malignitelerde en sık (%39) akciğerde görülmüştür. Bizim hastalarımızda da ikinci primer görülen 4 hastanın 2 si akciğer, 1 i rektum, l'i nazofarinks lenfomasıdır. Akciğer kanseri olan 1 hasta, rektum ve nazofarinks lenfoması olan hastalarımız kaybedilmiştir.1 opere olmuş akciğer kanserli olgumuz yaşımını sürdürmektedir. Schwartz ve ark. (53) çalışmasında 851 baş-boyun hastasının 162'sinde (%19) ikincil primer görüldü.( %41'i senkron, %59'u metakron ) Bu hastaların 224'ü laringeal karsinomlu idi ve 5 yıllık izlemde ikincil malignite gelişme oranı %19 bulundu. Sigara içmeye devam etmekte ikinci primer malignitenin tanısından sonra sağkalımı olumsuz etkilemektedir (p=0,02). Multivariant analizde sağkalımı etkileyen tek bağımsız faktör olarak ikincil malignitenin lokalizasyonu bulunmuştur (p= 0,0009). Narayana ve ark. (54) 144 T1N0M0 hastada 6 yıllık (2-20 yıl) izlemde 5, 10 ve 15. yılda ikincil kanser glişimini sırasıyla %23, %44 ve %48,7 bulmuşlardır. İkincil kanser gelişimine kadar geçen medyan süre üst solunum yolları için 21 ay iken diğer bölgeler için 50 ay idi. (p= 0,02) İkincil kanser sırasıyla en sık akciğer, prostat, kolonda görülmüştür. Bizim serimizde ikinci primer kanserin ortaya çıkmasına kadar geçen süre median 37 aydır.bu yüksek ikinci primer kanser riski göz önüne alındığında takibin önemi artmaktadır.

35 SONUÇ Bu çalışmada yılları arasında Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkoloji Kliniği nde primer radyoterapi uygulanmış erken evre glottik larinks karsinomlu 48 hastada hastalıksız sağkalım, genel sağkalım ve prognostik faktörler incelenmiştir. Lokal kontrol ve sağkalımda etkili olabilecek hastaya, tümöre ve tedaviye ait parametreler değerlendirilmiştir. İncelenen kriterlerden tümör evresi ve yaş hastalıksız sağ kalımı etkileyen prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Erken evre glottik larinks karsinomunda 5 yıllık hastalıksız sağkalım % 77, ortalama 69.1 aydır. Beş yıllık genel sağkalım oranı %81.2,ortalama 74.1 aydır.

36 KAYNAKLAR 1.Karadeniz AN:Baş-boyun ve tiroid kanserleri:topuz E, Aydıner A, Karadeniz AN. Klinik Onkoloji, 2000: Sessions RB, Harrison LB, Forastiere AA: Tumors of the larynx and hypopharynx. in: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg S A, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp Brovvman GP, Wong G, Hodson I, et ali. Influence of cigarette smoking on the effıcacy of radiation therapy in head and neck cancer. N Engl J Med, 1993; 328 (3): , 4.Mendenhall WM,Parsons JT,Mancuso AA,Cassisi NJ,Stringer SP:Larynx.Perez CA, Brady LW, eds. Textbook of radiation oncology.1998; 3rd ed. pp Philadelphia: Lippincott-Raven 5.Norris JM,Cady B:Larynx and hypofarenx cancer.leibel SA, Phillips TL, eds. Textbook of radiation oncology 1998; pp Philadelphia:WB Saunders Company 6.Sobotto Atlas of Human Anatomy Volume 1:Head-Neck,Upper Limb,12 th English Edition Williams & Wilkins,1997;pp Moore KT,Dalley AF:clinically oriented anatomy,4 th ed Lippincott Williams & Wilkins,1999,pp Gıdeon M, Baruch B, Jacob S, Jeremy S, Dov O. Prognostic factors for local control of early glottic cancer. The Rabin Medical Center retrospective study on 207 patients.. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 1999; 43(5): Larynx. in: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp Shon JP,Johnson JT;Head and neck cancer; Steiner W: Results of curative laser

37 microsurgery of laryngeal carcinomas. Am J Otolaryngol, 1993;14(2): Bomford CK, Kunkler IH, Hancock BW. Textbook of radiotherapy and Oncology. Chuchill&Livingstone, 2003: 6th ed.pp: Hanvood A. R. and Deboer G. Prognostic factors in T2 glottic cancer. Cancer,1980; 45: Mendenhall WM, Amdur RJ, Morris CG, et ali. T1-T2N0 squamous celi carcinoma of the glottic larynx treated with radiation therapy. J Clin Oncol 19 (20): , Burke DH, Peters LJ, Geopfert H, Oswald MJ. Recurrence, salvage and survival after defınitive radiotherapy.arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1990; 116: Sarada PR, Najeeb M, Silvio M, et al Effect of tumor bulk on local control and survivol of patients with T1 glottic cancer.radiother oncol 1997; 47: Gıovanni F, Emilio M, Carlo G, Renato TS, Gıovanna S. Radiation treatment of glottic squamous celi carcinoma, stage I and II : Analysis of factors affecting prognosis. Int J Radiation Biol. Phys. Oncology, 1998; 40(3): Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Glottic carcinoma- patterns of failure and salvage treatment after curative îadioyherapy in 861 consequtive patients. Radiotherapy and Oncology, 2002; Terhaard CHJ, Snıppe K, Ravaasz LA, Tweel VD, Hordıjk GJ. Radiotherapy in Ti laryngeal cancer : Prognostic factors for locoregional control and survival, uni-multivariate analysis. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 1991 ;21: Fortm A, Baıratı I, Albert M. et ali. Effect of treatment delay on outcome of patients with early -stage head - and - neck carcinoma receiving radical radiotherapy. Int J Radiation Oncology Biol. Phys,2002; 52(4) :

38 20.Saarilathi K, Kajanti M, Lehtonen H, et ali. Repopulation during radical radiotherapy for Ti glottic cancer. Radiotherapy and Oncology, 1998,47 : Klintenberg C, Lundgren J, Adell.G, Tytor M, Norberg - Spaak L. Primary radiotherapy of Ti and T2 glottic carcinoma. Açta Oncol, 1996; 35 (8): Jın J, Lıao Z, Gao L, et ali. Analysis of prognostic factors for T1N0M0 glottic cancer treated with definitive radiotherapy alone: Experience of the Cancer Hospital of Peking Union Medical College and the Crrinese Academy of Medical Sciences. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 2002;54 (29) Olszevvski SJ, Vaeth JM, Green JP, et ali. The influence of field size, treatment modality, commissure involvement and histology in the treatment of early vocal cord cancer with irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1985,l 1: Johansen LV, Overgaard J, Hjelm Hansen M, Gradeberg CC, et ali. Primary radiotherapy of Ti squamous celi carcinoma of the larynx: Analysis of 478 patients treated from Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1990;18: Rudoltz MS, Benammar A, Mohiuddin M. Prognostic factors for local control and survival in Tl squamous celi carcinoma of the glottis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993;26: Erdamar B, Süoğlu Y, Kıyak E, Akdağ K, Karadeniz A, Sunay T, Karatay Larinksin verrüköz karsinomu KBB ihtisas dergisi, 2001 ;8(l): Mc Caffrey TV, Witle M, Ferguson MT. Vemıcous carcinoma of the larynx. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1998;107(5 Pt l): Rıngash J, Redelmeıer DA, Sullıvıan BO, Bezjak A. Qality of life and utility in Irradiated Laryngeal Cancer Patients. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 2000;47(4):

39 29.Kaanders JHAMS, Hordijk GJ. Carcinoma of the larynx : The Dutch national guideline for diagnostics, treatment, supportive çare and rehebilitation. Radiotherapy and Oncology, 2002; 63 : Reddy SP, Mohideen N, Marra S, et ali. Effect of tumor bulk on local control and survival of patients with Ti glottic cancer. Radiotherapy and Oncology, 1998;47(2) : Pellitteri PK, Kennedy TL, Vrabec DP, Beiler D. The mainstay in the treatment of early glottic carcinoma. 1991; 117 : Le QX, Fu KK, Kroll S, et ali. Influence of fraction size, total dose, and overall time on local control of T1-T2 glottic carcinoma. Int J Radiation Oncology Biol. Phys 1997; 39(1) 33.Mittal B, Rao DV, Marks JE, et ali. Role of radiation in the management of early vocal cord carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1983; 9 (7): Amornmarn R, Prempree T, Viravathana T, et ali. A therapeutic aproach to early vocal cord carcinoma. Açta Radiol(Oncol), 1985,24: Mendenhall WM, Parsons JT. Million RR, et ali. T1-T2 squamous celi carcinoma of the glottic larynx treated with radiotherapy. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 1988;15: Altun M, Uzal C, Bilge N, Darendeliler E, Kizir A, Karadeniz AN, Ertürk N, Kınay M. Erken evre glottik kanserde radyoterapi.türk Onkoloji Dergisi 199l;6(l-2): Medini E, Medini I, Lee CK, et ali. Curative radiotherapy for stage II-III squamous celi carcinoma of the glottic larynx. Am J Clin Oncol, 1998;21 (3): Hedda H, Kari- Axel J, Claes M. Hyperfractionated - accelerated conventionally fractionated radiotherapy for early glottic cancer. Int J Radiation Biol. Phys Oncology, 2002; 52(1): or

40 39. Benninger MS, Gülen J, Thime P, et'ali. Factors associated with recurrence and voice quality following radiation therapy for T] and T2 glottic carcinomas. Laryngoscope, 1994; 104 (3) 40. Burke LS, Greven KM, McGuirt WT, et ali. Öefînitive radiotherapy for early glottic carcinoma : Prognostic factors and implications for treatment. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 1997; 38 (5) Fein DA, Lee RW, Havlon AL, et ali. Do overall treatment time, field size and treatment energy influence local control of T1-T2 squamous celi carcinomas of the glottic larynx? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996;34: Schwaibold F, Scariato DO A, Nunno M, Wallner PE, Lustıg RA. The effect of fraction size on control of early glottic cancer. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 1988; 14: Kim RY, Marks ME, Şalter MM. Early stage glottic cancer: Importance of dose fractionation in radioteherapy. Radiother Oncol, 1992; 182: Small W, Mittal BB, Brand WN, et al.results of radiation therapy in early glottik carcinoma: Multivariate analysis of prognostik and radiation therapy,1992; Fowler JF, Lindstrom M. Loss of local control with prolongation in radiotherapy. Radiother Oncol, 1992; 23: Bagaurt W, van der Leest A, Rijnders A. Does tumour control decrease by prolonging overall treatment time or interrupting treatment in laryngeal cancer? Radiother Oncol, 1995; 36: Zohar Y, Rahima M, Shvili Y, Talmi YP, Lurie H. The controversial treatment of anterior commissure carcinoma of the laynx. Laryngoscope 1992; 102 (1):

41 48. Esposito EDAVE, Bevilacqua L, Guadagno MT. Multiple primary malignant neoplasm in patients with laryngeal carcinoma. Journal of Surgical Oncology, 2000; 74 : Oijen MG. The origins of multiple squamous celi carcinomas in the aerodigestive tract. Cancer, 2000; 88 : Holland JM, Arsanjani A, Liem BJ, et ali. Second malignancies in early stage laryngeal carcinoma patients treated with radiotherapy. J Laryngol Otol, 2002; 11(6): Nikolaou AC, Markou CD, Petridis DG, et ali. Second primary neoplasms in patients with laryngeal carcinoma. The Laryngoscope, 2000; 110(1): Fujita M, Rudoltz MS, Canady DJ. Second malignant neoplasia in patients with Ti glottic cancer treated with radiation. Laryngoscope, 1998; 108: Shwartz L, Ozşahin M, Mıi Zang G, et ali. Syncronous and Metachronous head and neck carcinomas. Cancer 1994; 74 : Narayana A, Vaughan ATM., Fısher SG, Reddy S P. Second primary tumors in laryngeal cancer results of long- term follow -up. Int J Radiation Oncology Biol. Phys, 1998; 42 (3):