Boy kısalığı, Puberte gecikmesi, Hipogonadizm, Osteoporoz gibi kemik hastalıkları, Diabetes mellitus, Hipotiroidizm Hipoparatiroidizm Adrenal

Transkript

1

2 Boy kısalığı, Puberte gecikmesi, Hipogonadizm, Osteoporoz gibi kemik hastalıkları, Diabetes mellitus, Hipotiroidizm Hipoparatiroidizm Adrenal yetmezlik

3 Biriken demir yükünün dokularda oluşturduğu toksik etkiler, Şelasyon tedavilerinin yan etkileri, Kronik anemi/hipoksemi, Artmış kalori ihtiyacı ile beraber beslenme azlığı, Psikososyal faktörler Genetik faktörler

4 Yazarı Hasta sayısı Kısa boy Hipogona dizm Kemik met.boz. DM Hipoti roidi Güler 23 %65** %8.5 %2.7 %30 Aydınok 37 %40 %47 %10 %16 Hipopa ratiroidi Cunningham 242 %35 %8.9 %9 %4 Najafipour 56 %51.8 %71 %41.6+ %17 %16 Gamberini 273 Kızlar %52 Erkekler %54 %31 %10.6 Baytan 44 %38.6 %13.6 %86.3 %2.3 %6.8 %4.5 Vogiatzi 361 %25* %58.5 %81.8Δ %9.2 %8.7 %1.4 **Büyüme hormonu kullanan hastaların yüzdesi Tedavi gerektiren hipogonadizm + Hastalarda hipokalsemi saptanmış ve bunların % 60 ına hiperfosfatemi eşlik etmiş. % 76 hastanın aynı zamanda alkalen fosfataz yüksekliği gösterilmiş Osteoporoz / Osteopeni *Kısa boyluluk 20 yaşın altındaki hastalarda % 25 olarak bildirilmişken, 20 yaşın üstünde % 28 olarak rapor edilmiştir. Δ Vitamin-D yetersizliği, % 12 hastada < 27 nmol/l, % 69,8 hastada nmol/l

5 Kıbrıs Yunanistan İtalya K.Amerika TIF Hasta sayısı Hipogonadizm Boy kısalığı Kısa oturma yüksekliği 72 Hipotiroidi Hipoparatiroidi DM/glukoz int / /6.5

6 Yaşa ve cinse göre hazırlanmış büyüme eğrileri ve persentil cetvellerinden hesaplanan boy uzunluğu SDS değerlerinin -2 SDS nin altında olması ile tanı konur. Nedenleri: kronik aneminin neden olduğu kronik hipoksemi, artmış eritropoez nedeniyle artmış kalori ihtiyacı ve beslenme azlığı; artmış demir yükünün hipotalamo-hipofi zer düzeyde yaptığı toksisite sonucu oluşabilen büyüme hormonu (BH) eksikliği, hipotiroidi; puberte gecikmesi ve hipogonadizm nedeniyle pubertal büyüme hamlesinin yapılamaması psikososyal faktörler

7 Çinko eksikliğine yol açtığı, Yüksek dozlarda büyüme kıkırdakları üzerine toksik etkileri nedeniyle büyümeyi olumsuz etkilediğini gösteren çalışmalar var Kemikteki kollajen dokuyu etkilediği, osteoblast apoptozisi artışı ve özellikle de uzun kemiklerde displastik değişikliklerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. DFO nun büyüme üzerine toksik etkilerinin azaltılması amacıyla terapatik indeksin i geçmemesi, şelasyon tedavisinin 2-3 yaşından sonra başlanması ve DFO dozunun 50mg/kg/günü geçmemesi önerilmektedir, Bazrafshan HR et al Endocrine gland abnormalities in thalassemia major J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16: Low LC. Growth, puberty and endocrine function in beta-thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1997;10: Gulati R et al.early onset of endocrineabnormalities in beta-thalassemia major in a developing country. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:651-6.

8 Terapatik indeks: Ort. günlük DFO dozu(mg/kg) <0.025 Serum Ferritin düzeyi (μg/l) Ort. günlük DFO dozu: Önerilen DFO dozu x gün/hafta 7

9 Düşük BH düzeyleri saptanan olgularda, bu hipotalamus veya hipofiz düzeyinde oluşan demir toksisitesine bağlanmıştır. Bazı olgularda artmış BH düzeyleri ile azalmış IGF-1düzeyleri bulunması BH duyarlılığında azalma olabileceğini düşündürmüştür. Soliman AT et al. Spontaneous and provoked growth hormone (GH) secretion and insulin-like growth factor I (IGF-I) concentration in patients with beta thalassaemia and delayed growth. J Trop Pediatr 1999;45:

10 Vogiatzi ve ark.nın çalışmasında, hastaların %71 inde IGF-1 düzeyi, %34,4 ünde IGFBP-3 düzeyi düşük bulunmuştur.ancak genel kabul BH sekresyon bozukluklarının daha önemli olduğu yönündedir. Vogiatzi MG et al. Differences in the prevalence of growth, endocrine and vitamin-d abnormalities among the various thalassaemia syndromes in North America. Br J Haematol 2009;146(5): De Sanctis V et al. Growth and development in thalassaemia major patients with severe bone lesions due to desferrioxamine. Eur J Pediatr1996;155:

11 BH gece uykuda ve pulsatil salınan bir hor mon olduğundan, BH eksikliği düşünülen hastalarda tek kez BH düzeyi bakmak yerine BH uyarı testi yapılmalı ve en az iki testte BH pik değerinin 10 ng/ml altında olduğu gösterilmelidir.

12 BH tedavisi alan hastalarda, 0,14-0,7 U/kg/gün doz aralığında, tedavi almayanlara göre ilk yıl büyüme hızında 3 ile 5 cm arasında artışlar bildirilmiştir. Dört yıl BH tedavisi verilen 5 hastalık bir talasemik grupta ise büyüme hızlarının giderek azaldığı saptanmıştır. BH alan 147 talasemili çocuğun değerlendirildiği bir başka çalışmada, büyüme hızlarının bazal değerlerine göre anlamlı oranda artmasına karşılık, benzer şekilde tedavi edilen ve talasemisi olmayan çocuklara göre düşük kaldığı gösterilmiştir. Aydinok Y et al. Endocrine complications in patients with betathal.major. J Trop Pediatr 2002;48:50-4. Low LC. Growth, puberty and endocrine function in beta-thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab1997;10: Arcasoy A et al. Recombinant human growth hormone treatment in children with thalassemia major. Pediatr Int 1999;41: Low LC. Growth of children with beta-thalassemia major. Indian J Pediatr 2005;72:

13 Yazarı Yıl Hastalar Doz / Süre Yan Etki Low hasta(**) yaş Soliman hasta (ª) yaş Arcasoy hasta ( ) 6-16 yaş Wu hasta (*) yaş 0.1IU/gün 1 yıl süreyle 18 IU/m²/h 1 yıl süreyle 0.7 IU/kg/h 1 yıl süreyle 0.1IU/kg/gü 2 yıl süreyle Ted.Öncesi Büyüme 1.Yıl Büyüme Yok 3.6±0.7cm/yıl 8±1.2cm/yıl Yok 3.8±0.6cm/yıl 7.2±0.8 cm/yıl Yok 2.47±0.48 cm/yıl 6.27±0.76 cm/yıl Yok 3.1±0.4cm/yıl 7.1±1.6cm 6.8±1.3 2.yıl **Ek hastalıkları dışlanmış,bh eks.olmayan kısa boylu talasemik hastalar ª Ek hastalıkları dışlanmış,bh eksik talasemili hastalar BH eksik olan ve olmayan talasemili grup *Ek hastalıkları dışlanmış BH eksik hastalar

14 KİT ile tedavi edilen talasemi hastalarında gen. büyüme hızı artmaktadır. Li ve ark. KİT sonrası 5 yıllık izlemde boyları -2 SDS nın altında olan hasta oranının %40 tan %15 e indiğini bildirmişlerdir. KİT sonrası BH eksikliği sebebiyle BH verilen hastalar da bildirilmiştir. De Simone ve ark. KİT yapılmış 11,7-12,7 yaşlarında 7 hastada BH eksikliği saptamışlar ve 2 yıl süreyle BH verilmesi sonrasında, 5 hastanın büyüme hızlarında artış bildirmişlerdir.

15 Boy kısalığına puberte gecikmesi eklenirse büyüme geriliği artar Gecikmiş puberte için seks steroidi verildiğinde boy kısalığı kısmen azalır (%20). Daha fazla transfuzyon alan ve erken şelasyon tedavisi başlanan olguların puberte büyüme hamlelerinin daha iyi olduğu saptanmıştır.

16 Gecikmiş puberte: Kızlarda 13,5, erkeklerde 14 yaşına gelinmesine rağmen puberte bulgularının başlamaması Kızlarda meme gelişimi pubertenin ilk bulgusu olmakta pubik ve aksiller kıllanma menarş Erkeklerde testis hacminin 4 ml olması pubertenin ilk bulgusu pubik ve aksiller kıllanma tüylenmede artış ve peniste büyüme

17 Serum FSH, LH, kızlarda estradiol, erkeklerde total testosteron düzeylerinin artmış olması hormonal olarak pubertenin başladığının göstergesidir.

18 İtalya da yapılan bir çalışmada yaş arası talasemi majorlu 250 adolesanda kızların %38 nin, erkeklerin %67 sinin hiç puberte bulgusuna sahip olmadığı saptanmış. Düzenli şelasyon tedavisinin öz. kız grubunda puberteye girmede önemli bir faktör olduğu ve yüksek ferritin düzeylerinin pubertal gelişimi negatif yönde etkilediği gösterilmiştir. Bir başka çalışmada 14 yaşını doldurmuş 41 talasemi hastasının ancak %32 sinin kendiliğinden puberteye girdikleri saptanmıştır. Borgna-Pignatti C, et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr 1985;106(1): Low LCK et al. Growth and puberty in children with β-thalassemia major. 21st International Symposium on Growth and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism. Venice Abstract 81.

19 Gonadotropin salgılayan hücrelerin demire özel bir afinitesi olduğu düşünülmektedir. Talasemili olgularda GnRH ile FSH ve LH nın pulsatil salınımlarının bozulduğunu gösteren çalışmalar vardır. Gecikmiş puberte ağırlıklı olarak hipofizde demir birikimine bağlı Gonadların da demirin toksik etkilerine - kalıcı olmasa bile- duyarlı olduğu düşünülmektedir.

20 Erkeklerde testosteron, kızlarda estradiol verilir. Puberteye gerçekleşmezse tedavi bir kez daha tekrarlanabilir. Yine puberte başlamamışsa seks steroidleri ile sürekli tedaviye başlanmalıdır. Tedavi süresice 2 ayda bir izlem yapılmalıdır. Kemik yaşı ve büyümesi geri olgularda seks steroidleri tedavisi kemik yaşının hızla ilerlemesi ve final boyun kısa kalmasına neden olabilir.

21 Seks steroidleriyle tedavide doz, süre ve başlama yaşı konusunda bir görüş birliği yoktur. Beshlawy ve ark.42 talasemili kız hastalara oral olarak 25 gün konjuge estrojen (0,625 mg/gün) vermişler, son 10 gün tedaviye 5 mg medroksiprogesteron eklemişler; erkeklere ise 4 haftada bir mg i.m. testosteron propiyonat uygulamışlar ve tedavinin 6. ayında pubertal evrelerde ilerleme kızlarda %100, erkeklerde ise %75 olarak rapor etmişlerdir. Aynı çalışmada doğal bir molekül olan l-karnitinin tek başına uygulanmasıyla kızlarda %90, erkeklerde %50 oranında başarı sağlandğı da bildirilmiştir. El Beshlawy A, et al. Assessment of puberty in relation to l-carnitine and hormonal replacement therapy in β-thalassemic patients. Journal of Tropical Pediatrics 2008;54(6):

22 Primer veya sekonder amenore sık görülür. 16 yaşa veya meme gelişimi başlamasından sonra 3-4 yıl gecmesine rağmen adet görmeme primer, düzenli adet sürerken 6 ay geçmesine rağmen adet görmeme sekonder amenore olarak adlandırılır. Pubertal durumun değerlendirilmesi ve gerekli hormonal tetkiklerden son ra endikasyon konarsa oral kontraseptiflerle hastaların adet görmesi sağlanabilir. Kızlarda over yetmezliği sıktır. Ancak spontan gebelik bildirilmiştir. Spontan gebelik olmadığında ovulasyonun indüklenmesi ile gebelik sağlanabilir. Gebelik süresince annenin anemik olmamasına dikkat edilmelidir.

23 Erişkin erkek hastalarda yeterli testosteron düzeyinin sağlanmasıyla normal seksuel fonksiyonlar sağlanabilir. Erişkin erkeklerde yapılan bir çalışmada, hastaların %75 inde anor mal sperm parametreleri (azospermi, oligo-astenospermi, anormal morfoloji) bulunduğu; düşük sperm sayısına sahip olanlarda daha fazla olmak üzere, spermatozoal DNA hasarının kontrollere göre daha sık gözlendiği bildirilmiştir. Bu durum özellikle yardımcı üreme tekniklerinin kullanılacağı hastalarda göz önünde bulun durulmalıdır. De Sanctis V, Perera D, Katz M, FCP(SA), FRCP,Fortini M, Gamberini MR. Spermatozoal DNA damage in patients with beta-thalassaemia syndromes. Pediatr Endocrinol Rev 2008;6:185-9.

24 Osteoporoz, talasemide morbiditeyi en çok etkileyen ve en sık görülen kemik bozukluğudur. Tedavisi yetersiz olgularda %90 lara varan oranlarda görülürken,çok iyi takip edilen olgularda bile sıklık %40-50 olarak bildirilmiştir. Kırıklar ve kemik ağrılarına yol açabilir ve yaşam kalitesini olumsuz etkiler. Erken tanı ve tedavi önemlidir. Jensen CE, et al. High prevalence of low bone mass in thalassaemia major. Br J Haematol 1998;103: Shamshirsaz AA, et al. Metabolic and endocrinologic complications in betathalassemia major: a multicentre study in Tehran. BMC Endocr Disord 2003;3(4):1-6.

25 Artmış demir yükünün toksik etkisi Kemik iliği ekspansiyonu BH ve IGF-1 eksikliği Şelatör ajanlar (öz. DFO) Genetik faktörler (özellikle COLIA1 geni, Vitamin-D reseptör geni, TGF-1β gen polimorfizmi ile ilişkili) Kalsiyum, Vitamin-D ve Çinko Eksiklikleri Hipogonatotropik-hipogonadizm, gecikmiş puberte Hipoparatiroidizm Hipotiroidizm Diyabet Düşük leptin seviyeleri Yetersiz fiziksel aktivite

26 Azalmış kemik mineral dansitesi Micro-mimarinin bozulması Azalmış kemik direnci Artmış kırılma riski Osteoporotik Kemik Normal Kemik Eastell R. N Engl J Med. 1998; Boyle JB, et al. Nature. 2003;423: Photos reproduced from Dempster DW, et al. J Bone Miner Res. 1986;1:15-21 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research.

27 Tipik DEXA ekipmanı Lomber vertebranın ve kalçanın DEXA scan örneği

28 Lomber spina 89% 1 Kalça 62% 1 Distal radius 73% 1 1. Dresner Pollack R, et al. Br J Haematol. 2000;111(3):

29 Kistik lezyonlar, eklem boşluğunda azalma, subkondral kemik düzleşmesi, osteofit oluşumu trabekuler ve kortikal incelme kafa kemiğinde hair-on-end, kostalarda rib-within-rib pelviste örümcek ağı görünümü (cob web bing) tipiktir.

30 korunma ve genel prensipler Hormonal yerine koyma Kalsitonin Bisfosphonatlar Denosumab (?)

31 Adolesan dönemde kemik mineral yoğunluğu takip edilmeli Fizik aktivite önerilmeli Sigara içme önlenmeli İskelet gelişim sırasında yeterli kalsiyum and çinko alımı erişkin hayatta kemik kütlesini arttırır Düşük dozlarda vitamin D takviyesi Diabetes mellitus un erken tanı ve tedavisi Yeterli demir şelasyonu kemikteki demir toksisitesinden korur; yeterli kan transfüzyonu kontrolsüz kemik iliği genişlemesini önler

32 Hipogonadizmden koruma talasemili hastalarda osteoporozdan ve diğer kemik deformitelerinden korunmada en etkili yollarda biri olarak kabul görmektedir Terapötik ajan Doz Hasta sayısı Yazar Erkaklerde: uzun etkili testosterone esterase Kadınlarda: equine östrogen + metroxyprogesterone ay 250mg, im, her 4 haftada bir 0.625mg/gün 5mg/gün ayda 10 gün 67 Anapliotou et al, 1995 (Clin Endocrinol 42:279-87)

33

34 Alendronate (1. generation) Clodronate (1. generation) Pamidronate (2. generation) Zoledronic acid (3. generation) İleri-generation bisfosphonatlar i.v. yolla verilir, 1.generation biffosfonatlara göre daha düşük dozlarda etkilidirler, daha az sıklıkta (gen. ayda bir) kullanılırlar i.v. yolla kullanım oral kullanımda karşımıza çıkan ve %10 gibi görülen gastrointestinal malabsorbsiyon ve süt veya demir içeren gıdalarla emilim azalması gibi sorunları aşmamızı sağlar

35 Bifosfanat n Yaş Doz Süre Y.E. Yanıt Yazar Alendronate 9 25±6 10mg/gün oral Clodronate 8 28±8 100mg/10gün i.m. Clodranate 15 28±4 300mg/3hafta i.v Alendronate Zolendronik asit 70mg/hafta oral 2yıl Yok mg/3ay i.v. 1yıl Yok Pamidronate 24 90mg/ay i.v. 2yıl Yok Pamidronate İlk yıl 15,sonra 30mg/ay Lomb.Z p=0.09 femur Z p=0.03 2yıl Yok Anlamlı değ. yok 2yıl Yok Anlamlı değ. yok 1yıl Yok Anlamlı değ. yok 3yıl Yok Lomb.Z -2.9dan 2.2ye 36.ay -1.7 Femur Z -1.7den ay -0.9 Lomber Z den -2,17 p<0.001 Femur Z 2.13 den p=0.18 Lomb.Z -3.01den p=0.018 femur Z -3.05den p=0.028 Morabito 2002 Morabito 2002 Pennisi 2003 Skordis 2008 Voskarid u 2008 Skordis 2008 Leung 2009

36 Talasemili olgularda görülen diğer kemik metabolizması bozukluğu, karaciğerdeki demir birikimine bağlı vitamin-d nin 25 hidroksilasyonunun bozulması sonucu geliştiği düşünülen vitamin-d eksikliğine bağlı raşitizmdir. Sık görülen diğer kemik hastalıkları, spinal deformiteler (torasik kifoz), skolyoz (5 ve üzeri %67;10 ve üzeri %20), ve büyüme plaklarının erken kapanması (%17-23)dır. Korovessis P et al, Incidence of scoliosis in beta-thalassemia and follow-up evaluation. Spine 1996;21(15): Colavita N et al, Premature epiphyseal fusion and extramedullary hematopoiesis in thalassemia. Skeletal Radiol 1987;16(7):533-8.

37 Hipoparatiroidi ilk kez 1971 de bildirilmiş ve değişik yayınlarda sıklığı %3,6 ile %22,5 arasında saptanmıştır. Patogenezde artmış demir yükünün paratiroid bezde serbest radikalleri arttırması, mitokondriyal ve lizozomal membran hasarı ile paratiroidlerde toksik etki yapması sonucu PTH sekresyonunun bozulması ileri sürülmektedir. Hematopoez artışı sonucu kemik rezorpsiyonunun artmasının paratiroid sekresyonunu baskılaması da patogenezde öne sürülen diğer teoridir. Gabriele OF. Hypoparathyroidism associate with thalassemia.south Med J 1971;64: Chern JP, Lin KH. Hypoparathyroidism in transfusion-dependent patient with beta-thalassemia. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24: De Sanctis et al Hypoparathyroidism in beta-thalassemia major. Acta Haematol 1992;88:105-8.

38 Ciddi hipokalsemi; kemik yoğunluğunun azalması, kırıklar ve şiddetli kemik ağrıları. %55 e varan oranlarda intrakraniyal kalsifikasyon Karimi M et al, Hypoparathyroidism and intracerebral calcification in patients with beta-thalassemia major. Eur J Radiol 2009;70(3):481-4.

39 Hipoparatiroidide PTH, Ca, P Olguların 6 aylık aralarla Ca, P ve PTH düzeyleri değerlendirilmeli Hipoparatiroidi saptanan olgularda bir endokrinolog gözetiminde kalsiyum ve kalsitriol tedavileri uygun dozlarda başlan malı Tedavi alan olgularda idrar Ca değerleri ve renal USG takipleri ile nefrokalsinozis açısından yakın izlem yapılmalı

40 %2,3-24 sıklıkla glukoz intoleransı ve diyabet ikinci dekatda ortaya çıkmaktadır. İnsuline bağımlı diyabet % 4,9 bildirilmiştir. Başlangıçta azalmış insulin salınımından çok artmış insulin direnci söz konusudur. Azalmış insulin salınımı pankreasta demir birikiminin geç bulgusu olarak daha sonra karşımıza çıkar. Italian Working Group on Endocrine Complications in Non-Endocrine Diseases. Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassaemia major Clin Endocrinol 1995;42(6):581-6.

41 Talasemik hastalarda diyabetle artmış ferritin düzeyleri, hastanın yaşı, puberte durumu, kan trasfuzyon sıklığı, şelasyon tedavisi, ailede diyabet bulunması yakın ilişkili bulunmuştur. HCV enfeksiyonunun kc hasarı ile diyabetojenik etkisi olabileceği de ifade edilmiştir. El-Hazmi MA et al. Diabetes mellitus in children suffering from beta thalassaemia. J Trop Pediatr 1994;40: Hafez M et al. Abnormal glucose tolerance in beta-thalassemia: assessment of risk factors. Hemoglobin 2009;33(2):101-8.

42 Talasemik hastalarda belli aralarla açlık kan şekeri bakılmalı. Şüpheli vakalarda c-peptid düzeyleri ile endojen insulin salınımı ve HbA1c düzeyleri değerlendirilmeli S-β talasemili hastalarda yanlış olarak aşırı yüksek, β-talasemi minorlu hastalarda aşırı düşük HbA1c değerlerinin rapor edildiği akılda tutulmalıdır. Diyabet tanısı konan hastalar endokrinolog gözetiminde önce yaşlarına uygun diyete alınmalı ve KŞ değerlerine göre gerekirse oral antidiyabetikler veya insulin tedavisi başlanmalıdır.

43 Hipotiroidi görülme sıklığı %6-16 Gen. ikinci dekatta ortaya çıkar. Tioidde demir birikimine bağlı gelişen primer hipotiroidi esas nedendir. Guatr bazen ilk bulgu olabilir. Sekonder hipotiroidide TSH düzeylerinin normal veya düşükken T4 düzeyleri de düşüktür. Bu olgularda TRH testi tanıda yardımcı olabilir.

44 Talasemili hastalar tiroid fonksiyonları açısından en az yılda bir kez taranmalı; TSH yüksek ve T4 düşük olgulara uygun dozlarda L-tiroksin tedavisi başlanmalıdır. Kompanse veya subklinik hipotiroidide tedavi tartışmalıdır. Yetişkinlerde TSH >10 μiu/ml ise tedavi verilmesi, 5-10 μiu/ml arasındaki olgularda ise guatr varsa tedavi verilmesi, guatr yoksa olguların yakın izlemi önerilmektedir. Ancak çocukluk yaş grubunda her iki durumda tedavi verilmesi önerilmektedir.

45 Adrenal yetmezlik, bir çalışmada talasemili olgularda %13 bildirilmiştir. Adrenal bezde demir birikimine bağlı ACTH düzeyinin yüksek, kortizol düzeyinin düşük olduğu primer adrenal yetmezlik daha sık görülür. Tanı için en az yıl da bir kez sabah kortizol düzeyi bakmak gerekir. 10 mgr/dl altı şüpheli iken, 3 mgr/dl altı adrenal yetmezlik tanısını destekler. Birlikte artmış ACTH düzeyleri de gösterilebilir. Kesin tanı için ACTH uyarı testi yapılmalıdır.

46 Hipertransfüzyonla birlikte suboptimal şelasyon tedavisi alan talasemili bir grupta 1 μg ACTH ile uyarı testi yapılmış ve cut-off değeri >18 μg/dl olarak alındığında adrenal yetmezlik sıklığı %45,8 olarak bildirilmiş; adrenal fonksiyonları bozuk olan grupla, normal olan grup arasında hiç bir anlamlı klinik farklılık bulunamamıştır. Bu değerlerin bir majör stres durumunda önem kazanacağı öne sürülmüştür.

47 Klinik bulgular: Bulantı-kusma, Karın ağrısı, İshal, Ateş, Dehidratasyon, Hipotansiyon, Konfüzyon, Şok, Koma Laboratuar: Hiponatremi, Hiperkalemi, Hipoglisemi

48 Bulantı, İştahsızlık, Kilo kaybı, Karın ağrısı, Halsizlik, Hipotansiyon, Hiperpigmentasyon

49 Hızla steroid replasmanı ve sıvı desteği yapılmalıdır. Şok durumunda ml/kg NaCl mümkün olduğunca hızlı verilmeli ve klinik düzelme olmazsa doz tekrarlanmalıdır. Şok tablosu yoksa sıvı tedavisi 1-2 saatte gidecek şekilde ayarlanır,sonra %5 dekstroz+% 0,9 NaCl ile tedaviye devam edilir. Hipoglisemi saptanırsa verilen sıvının glukoz içeriği arttırılmalıdır. Hidrokortizon100 mg/m₂/g veya Prednizolon mg/m2/g, toplam dozun.1/4 ü puşe edildikten sonra kalanı günlük iv infüzyon sıvısına eklenir. Günlük doz %25 azaltılarak 9-15 mg/m2/g ile oral tedaviye geçilir. Stres durumunda doz artırılmalıdır. Mineralokortikoid olarak fludrokortizon 0,1-0,15 mg/g kullanılabilir.

50 Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği nde talasemi major tanısı ile takipli sık kan transfüzyon ihtiyacı olan altı yaş üstü 59 beta talasemi major hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Toplam 59 olgunun 33 ü kız (%55,9), 26 sı erkekti (%44,1). ortalama kronolojik yaşı 13,40±4,66 ( 6,5-24 ) yıl, ortalama tanı yaşı 1,65±1,63 ( 0-6) yıl idi.

51 Endokrin Bozukluklar Oran (%) Büyüme geriliği 27,1 Hipogonadizm 17 Hipotiroidizm 6,8 Puberte gecikmesi 30 BH eksikliği 15,3 Adrenal yetmezlik 0

52 Yaş grupları ile boy kısalığı arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Tüm olgular incelendiğinde toplam 21 hastanın (%35,6) yıllık büyüme hızı yetersiz bulundu. Ortalama boy SDS değeri -1,33±1,26 iken hedef boy SDS değeri -0,92±0,92 olarak hesaplandı ve bu fark anlamlı bulundu (p<0,05). Olgularımızın %37,3 ünde (22 hasta) kemik yaşı geriliği mevcut idi. Büyüme geriliği olan hastalarda kemik yaşı anlamlı olarak daha geri tespit edildi. Toplam 3 hastamızda subklinik hipotiroidi, 1 hastamızda klinik hipotiroidi tespit edildi. Klinik hipotiroidi saptanan olguda santral hipotiroidi mevcut idi.

53 Tüm olgularımızın %69,5 inde (41 hasta) IGF- 1 düzeyleri, %79,2 sinde ( 47 hasta) IGFBP-3 için SDS değeri <-2 olarak saptandı. Ferritin değeri > 2500 ng/dl olan grupta ise serum IGFBP-3 SD değerleri anlamlı olarak daha düşük tespit edildi. Ortalama pretransfüzyonel Hb değerleri ile büyüme geriliği arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı ancak büyüme hızı düşük olanlarda hemoglobin değerleri daha düşük saptandı.

54 Olgularımızın 26 sına (%44,1) klonidin ile büyüme hormonu uyarı testi yapıldı. Bu hastaların 5 tanesinde (%8,5) BH nun yetersiz olduğu görülmüş, 4 tanesinde (%6,8) kısmi eksiklik saptanmıştır.

55 Puberte çağında olan hastalarımızın %30 unda (8 hastada) puberte gecikmesi mevcut idi. Kız hastalarda puberte gecikmesi anlamlı olarak daha fazla görüldü. Tüm olgular içinde sadece 2 kız hastamızda hipergonadotropik hipogonadizm tespit edildi. Ferritin ortalaması > 2500 ng/dl olan hastaların puberteye anlamlı olarak daha geç girdiği saptandı.

56 Hastaların aldıkları şelasyon tedavileri ile büyüme geriliği, büyüme hızı, hipotiroidi, kemik yaşı geriliği vehipogonadizmarasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.

57 Yaşları 4 ile 18 arasında değişen, β talasemi major tanısı hemoglobin elektroforezi yöntemi ve gen analizleriyle kesinleştirilmiş olan, en az ayda bir kere eritrosit transfüzyonu ihtiyacı olan, en az bir yıl süreyle desferrioksamin, deferipron veya deferasiroks şelasyon tedavilerinden en az bir tanesini kullanmış olan, herhangi bir iskelet deformitesi olmayan 50 hasta çalışma grubuna dahil edilmiştir.

58 Talasemili hastaların cinsiyet ve yaş dağılımı Ortanca Değer Kız Hasta Sayısı (n) 29 (%58) Erkek Hasta Sayısı(n) 21 (%42) Yaş (ay) (min-maks)

59 Çalışmaya alınan β-talasemi major lu hastaların Z skoru değerleri DEXA yöntemi ile hesaplandığında, ortalama değeri -1,46±0,87 ve ortanca değeri -1,35 olarak bulundu. Hastaların kemik mineral yoğunluğu belirgin olarak düşüktü. Hastaların %50 sinde osteopeni ve %16 sında osteoporoz saptandı.

60 Çalışmamıza dahil edilen 50 hastanın tümünün kemik metabolizmasının biyokimyasal göstergeleri olan kalsiyum, fosfor, parathormon (PTH) değerleri normal sınırlarda olarak tespit edildi. Bu parametrelerle Z skoru ilişkisi incelendiğinde aralarındaki ilişki istatistiksel olarak anlamsız bulundu.

61 Z skoru -1 ile -2,5 arasında değişen 25 osteopenik hastanın12 sinde (%48) D vitamini değerinin ciddi yetersiz (<30 nmol/l) olduğu görüldü. 10 (%40) hastada yetersiz (30-75 nmol/l) olarak saptanan D vitamini düzeyi, 3 (%12) hastada normal sınırlardaydı.

62 Çalışmamızda osteoporotik olduğu tespit edilen 8 hastanın 4 (%50) tanesinde D vitamini düzeyinde ciddi yetersizlik (<30 nmol/l) olduğu, 3 tanesinde (%37,5) yetersizlik (30-75 nmol/l) olduğu ve 1 (%12,5) hastada da D vitamini düzeyinin normal sınırlarda olduğu görüldü.

63 25-OH D vitamini düzeyi ile Z skoru ilişkisi araştırıldığında, Z skoru -1 değerinin üzerinde (normal) bulunan 17 hastanın 9 unda (%52,9) D vitamini değerinin 30 nmol/l nin altında (ciddi yetersizlik) olduğu tespit edildi. 4 (%23,5) hastada D vitamini düzeyi nmol/l ile düşük olarak saptandı. 4 (%23,5) hastanın D vitamini değerlerinin normal sınırlarda olduğu tespit edildi.

64 33 hastada (%66) osteopati tespit edilmesine ve 42 hastada (%84) D vitamini düzeyleri düşük bulunmasına rağmen hasta grubumuzda D vitamini düzeyleriyle Z skoru arasında istatistiki olarak anlamlı bir ilişki gösterilemedi (p=0,772).

65 Talasemili hastalarda osteopeni ve osteoporoz sık görülen bir komplikasyondur. Bizim çalışmamızda da 25 (%50) osteopenili hasta ve 8 (%16) osteoporozlu hasta tespit edilmiştir. Ancak bu hastalarda yaş, boy, kilo, cinsiyet, kan kalsiyum, fosfor, ALP, ferritin değerleri ve kullanılmakta olan şelasyon rejimi ile kemik mineral yoğunluğu arasında birebir ilişki gösterilememiştir. 33 hastada (%66) osteopati tespit edilmesine ve 42 hastada (%84) D vitamini düzeyleri düşük bulunmasına rağmen hasta grubumuzda D vitamini düzeyleriyle Z skoru arasında istatistiki olarak anlamlı bir ilişki gösterilemedi

66 Talasemi grubu Hasta sayısı Yaş Ferritin ALT ± ±1176 ng/dl 46±9 IU/L Anormal glukoz met. 6 (%18.18) İBDM 2 (%6.06) BGT 4 (%12.12) 12± ±1116 ng/dl 55±8 IU/L Anormal glukoz metabolizması saptanan hastaların hepsinde HBsAg (+), 1 inde HBV DNA (+) bulundu.