Yeni Bir Hepatit Etkeni: Hepatit G Virüsü-GB Virüs C

Transkript

1 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): Derlemeler/Reviews Yeni Bir Hepatit Etkeni: Hepatit G Virüsü-GB Virüs C M. Fevzi ÖZSOY*, Şaban ÇAVUŞLU*, Alaaddin PAHSA** * Gülhane Askeri T p Akademisi, Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, İSTANBUL ** Gülhane Askeri T p Akademisi, İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, ANKARA A Novel Hepatitis Virus: Hepatitis G Virus-GB Virus C Anahtar Kelimeler: HGV, GBV-C Key Words: HGV, GBV-C GİRİŞ Hepatit C virüsü (HCV) ve hepatit E virüsünün 1989 ve 1991 y llar nda tan mlanmalar ndan sonra, transfüzyon sonras gelişen hepatitlerin düşük bir yüzdesinin, toplumsal kaynakl hepatitlerin yaklaş k %20 sinin ve muhtemel hepatit virüsleriyle ilişkili kronik karaciğer hastal klar n n yaklaş k %10 unun bilinen hepatit virüsleriyle aç klanamamas nedeniyle, araşt rmalar yeni hepatit etken(ler)inin ortaya ç - kar lmas konusunda yoğunlaşt r lm şt r (1-4) y l nda Abbott Laboratuvarlar araşt rma ekibinden Simons ve arkadaşlar, GB nin akut hepatiti s ras nda al n p saklanan plazmas ile infekte edilen tamarinlerde GB virüs A (GBV-A) ve GB virüs B (GBV-B) olarak tan mlad klar flavivirüs-like RNA genomu içeren partikülleri klonlad klar n, ard ndan yine ayn araşt r c lar insanlarda hepatit etkeni olan ve GB virüs C (GBV-C) olarak adland rd klar 3. bir virüsün varl ğ n saptad klar n bildirmişlerdir (GB: Akut hepatit geçiren bir cerrah n ad n n baş harfleridir) (5). GBV-A ve GBV-B, olas l kla tesadüfen infekte olmuş tamarinlerin viral hepatit virüsü olarak kabul edilmiş, GBV-C nin ise bu grubun insanlarda viral hepatitlere yol açan tek üyesi olduğu belirtilmiştir (6). Ayn y l Simons ve arkadaşlar ndan bağ ms z olarak Genelabs araşt rma grubundan Linnen ve arkadaşlar, kronik hepatitli bir hastan n plazmas nda, hepatit G virüsü (HGV) olarak adland rd klar bir RNA virüsünü tan mlam şlar, parenteral yoldan bulaşan bu virüsün GBV-A, GBV-B ve HCV den farkl olduğunu, ancak GBV-C ile homoloji gösterdiğini bildirmişlerdir (7). Farkl laboratuvarlarda tan mlanm ş olan GBV-C ile HGV nin nükleotid dizini aç s ndan %86, şifreledikleri aminoasit dizinleri aç s ndan %96 homoloji göstermeleri nedeniyle ayn virüs olduklar kabul edilmektedir (5,7). VİROLOJİ HGV Flaviviridae ailesi içinde yer alan ve 3100 aminoasitten oluşan bir poliproteini kodlayan 9392 nükleotid uzunluğunda tek bir aç l m okuma bölgesi [Open Reading Frame (ORF)] ne sahip bir virüstür. HGV nin ORF si 5 ı ve 3 ı uçlar nda s ras yla 458 ve 315 nükleotidlik kodlama yapmayan bölgeler ile bu bölgeler aras nda yap sal ve yap sal olmayan proteinleri kodlayan bölgeler içerir (Şekil 1) (8-11). Sekans yap lar n n incelenmesi sonucu GBV-A ile yaklaş k %48, GBV-B ve HCV (genotip 1a) ile %30 a varan oranlarda homoloji gösterdiği saptanm şt r (7,9). Virüsün isimlendirilmesi (nomenklatürü) henüz tam anlam yla belirlenmemiş olup HGV veya GBV-C olarak an lmaktad r. Dünyada, farkl coğrafik bölgelerden klonlanan HGV suşlar genetik heterojenite göstermektedir 179

2 Özsoy MF, Çavuşlu Ş, Pahsa A 9392 Nükleotid (ORF= 2873 aa) GEN 5 ı 458 bp? E 1 E 2 NS 2 ab NS 3 NS 4 ab NS 5a NS 5b 315 bp 3 ı PROTEİN (x 10 3 dalton) Fonksiyon UTR Zarf Proteinleri Proteaz Proteaz/ Helikaz NS 3 Kofaktör? RNA bağ ml UTR RNA Polimeraz Şekil 1. Hepatit G virüsünün olas genomik yap s (kaynak 8 den al nm şt r). (12). Yap lan çal şmalarda klonlanan suşlar aras nda düşük seviyede aminoasit sekans varyasyonlar gösterilmiş ve bu nedenle HGV genotiplere ayr lm şt r. Genotip 1; Bat Afrika tipi, genotip 2; Avrupa/Amerika tipi, genotip 3; Asya tipi olarak belirlenmiştir (5,7,13,14). Daha sonra Güney Afrika ve Güneydoğu Asya dan 2 farkl genotip saptanm ş ve genotip 4 ve 5 olarak adland r lmalar önerilmiştir (15,16). Ülkemizde Erensoy ve arkadaşlar taraf ndan böbrek transplantasyonu yap lan hastalarda saptanan HGV nin genotip 2 olduğu bildirilmiştir (17). EPİDEMİYOLOJİ HGV başl ca kan ve kan ürünlerinden parenteral yolla bulaş r. Bulaşmada ortak risk faktörlerini paylaşmalar nedeniyle HGV pozitif hastalar n çoğu hepatit B virüsü (HBV) veya HCV ile de infektedirler (18-20). Günümüzdeki epidemiyolojik bilgiler çeşitli hasta gruplar ndan elde edilen serumlarda HGV-RNA n n bulunduğunu göstermektedir (Tablo 1) (21-24). Sağl kl kişiler ve kan donörlerindeki HGV-RNA pozitifliği ortalama olarak % aras nda değişmektedir (25-29). Bu oran gönüllü kan donörlerinde % (HCV için bildirilen oranlardan 2 kat daha yüksektir), paral kan donörlerinde ise ortalama %4.7 düzeylerindedir (7,11,30,31). Türkiye de ise yap lan az say daki çal şmada HGV-RNA pozitifliği % aras nda bulunmuştur (Tablo 1). Yap lan çal şmalar n büyük bir çoğunluğunda sadece HGV-RNA araşt r lm ş olup, gerçek prevalans n belirlenmesi için virüsün E2 glikoproteinine karş gelişen anti-e2 antikorlar n n da araşt r lmas gerekir. HGV-RNA ile birlikte anti-e2 antikorlar n n da araşt r ld ğ çal şmalar incelendiğinde normal popülasyondaki gerçek prevalans oranlar n n %32 lere kadar ç kabildiği görülmektedir. Sağl kl Popülasyonda ve Kan Donörlerinde HGV Prevalans Sağl kl kan donörlerindeki HGV prevalans dünyan n çeşitli bölgelerinde şu şekildedir; Tayland: %4.3, Vietnam: %5.7, Almanya: %4.7, Yunanistan: %10, Norveç: %2.5, Güney Afrika: %18.9, Bat Afrika: %14.2, Japonya: % , Çin: % , Amerika Birleşik Devletleri: % (7,25,27,29,32-41). Ülkemizde yap lan çal şmalarda, sağl kl kontrol gruplar ve kan donörlerinde HGV-RNA oranlar n Özener ve arkadaşlar %5.9, Eskitürk ve arkadaşlar %1.0, Pekbay ve arkadaşlar %2.0, Sünbül ve arkadaşlar %3.3, Uygun ve arkadaşlar ise %1.2 olarak saptam şlard r (42-46). Sünbül ve arkadaşlar ayn çal şmada, 125 sağl k personelinde %1.6 oran nda HGV-RNA pozitifliği bildirmişlerdir (45). Yüksek Riskli Gruplar Damar içi ilaç bağ ml lar nda HGV-RNA pozitiflik oran %0-75.3, anti-e2 oran % aras nda değişmekte olup, HGV prevalans % gibi oldukça yüksek değerlerdedir. Paral kan donörlerinde de %38-60 aras nda değişen yüksek prevalans oranlar saptanm şt r. Bu oranlar, hemodiyaliz hastalar ve hemofililerde de normal popülasyona göre daha yüksektir (Tablo 1) (24,31,40,47-50). Bu bulgular, HGV nin bulaşmas nda parenteral yolla geçişin birinci derecede rol oynad ğ n göstermektedir. Hemodiyaliz tedavisi gören kronik böbrek yetmezlikli hastalardaki HGV-RNA prevalans %

3 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): aras nda değişmektedir. Türkiye de ise bu oran %7.1 ile %34.6 aras ndad r. Ülkemizde hemodiyaliz hastalar nda yap lan çal şmalarda, HGV-RNA pozitifliğini H zel ve arkadaşlar %25.5, Hafta ve arkadaşlar %21.1, Günayd n ve arkadaşlar %34.6, Uyan k ise %7.1 olarak bildirmişlerdir (51-54). HGV-RNA prevalans damar içi ilaç bağ ml lar, paral kan donörleri, hemodiyaliz hastalar ve çoğul transfüzyon yap lan hastalardan oluşan yüksek riskli gruplarda sağl kl kişiler ve kan donörlerine göre daha yüksektir (p< 0.05) (Tablo 1). Son zamanlardaki çal şmalarda HGV ile infekte olmuş insanlar n salyas nda ve semeninde HGV- RNA n n bulunduğu gösterilmiş ve salg lar n da bulaş kaynağ olabileceği ileri sürülmüştür (55,56). Cinsel temas n da bulaşmada rol alabileceği ve temas s kl ğ n n artmas yla riskin artt ğ belirtilmektedir. Fahişelerde yap lan çal şmalarda, Wu ve arkadaşlar %21.4, Kao ve arkadaşlar ise %11 oranlar nda HGV- RNA pozitifliği saptam şlard r (57,58). Benzer şekilde homoseksüellerde saptanan oranlar da yüksektir (28). Scallan ve arkadaşlar HGV ile bulaş oranlar n fahişelerde %40, homoseksüel erkeklerde %47 olarak saptam şlard r (59). Stark ve arkadaşlar 7 y l takip edilen homoseksüel erkeklerde %63 oran nda HGV pozitifliği saptam şlar ve HGV nin homoseksüel erkeklerdeki y ll k insidans n n (2/100 kişi/y l) HIV ile ayn olduğunu bildirmişlerdir (60). HGV nin ayr ca perinatal veya vertikal yolla infekte anneden yenidoğana geçebildiği bildirilmiştir (61-64). HGV infeksiyonu, hemodiyaliz hastalar nda s kl kla HCV infeksiyonu ile birliktedir (koinfeksiyon). Ülkemizde yap lan çal şmalarda, hemodiyaliz hastalar ndaki HCV + HGV koinfeksiyon oranlar n, H zel ve arkadaşlar 110 hastada %34, Hafta ve arkadaşlar 76 hastada %15.7, Uyan k ise 42 hastada %13.6 olarak bildirmişlerdir (51,52,54). Hemodiyaliz hastalar ndaki HBV + HGV koinfeksiyon oran n ise Uyan k ayn çal şmada %25 olarak saptam şt r (54). Özener ve arkadaşlar 2/3 ü hemodiyalize giren ve tümünde kan transfüzyon hikayesi olan 46 kronik böbrek hastas n n 3 (%6.5) ünde HGV-RNA pozitifliği bulmuşlard r (42). HIV ile infekte 379 hastadan oluşan bir grupta HGV- RNA prevalans %37.7 olarak bildirilmiştir. Farkl risk grubundan oluşan HIV infeksiyonlu bu hastalardaki oranlar; damar içi ilaç al şkanl ğ olan grupta %44.6, homoseksüel ve biseksüel erkeklerde %41, heteroseksüel hastalarda %32.4 ve transfüzyon al c - lar nda %30 olarak saptanm şt r (65). Tablo 1. Sağl kl kişiler, kan donörleri ve yüksek riskli gruplarda HGV prevalans (%)*. Gruplar Kategori Ülke HGV-RNA Anti-E2 HGV prevalansı Kaynak Sağlıklı kişiler ve kan Diğer ülkeler 198/7385 (2.68) 225/2213 (10.16) 309/2213 (13.96) 19,25,27,35-37,39,47,49,50,110, donörleri Türkiye 8/375 (2.13) Yüksek riskli gruplar Damar içi ilaç kullananlar Diğer ülkeler 258/826 (31.23) 169/268 (63.06) 221/268 (82.46) 7,18,19,24,25,29,31,47,49,50,110,122 Paralı kan donörleri Diğer ülkeler 137/1100 (12.45) 226/803 (28.14) 334/803 (41.59) 25,40,47,49,110 Hemodiyaliz hastaları Diğer ülkeler 192/1623 (11.83) 66/706 (9.35) 126/706 (17.85) 19,27,35,37,40,112,118,123,124 Türkiye 74/308 (24.03) Çoğul transfüzyon grubu** Diğer ülkeler 68/317 (21.45) 22/103 (21.36) 43/103 (41.75) 7,19,31,38,48,117,125 Türkiye 19/269 (7.06) ,126,127 * Kaynaklardaki olguların birleştirilmiş sonuçları verilmiştir. ** Bu gruba hemofili, talasemi, lösemi, lenfoma, malignite vb. hastaları dahil edilmiştir. 181

4 Özsoy MF, Çavuşlu Ş, Pahsa A intravenöz immünglobulin (IVIG) preparatlar ile de viral hepatit gelişme riskinden sözedilmekte, uygulanan yöntemler ile HCV nin tamamen inaktive olmad ğ öne sürülmektedir. Bunun yan s ra FVIII ve faktör IX konsantreleri gibi virüsten temizlendiği kabul edilen ürünler için de benzer risk vard r (66). Nübling ve Lower n yapt klar bir çal şmada, reverstranskriptaz polimeraz zincir reaksiyonu [Reverse- Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT- PCR)] ile ticari plazma ürünlerinin %7-40 nda, HCV bulaşt rd ğ şüphelenilen IVIG preparatlar n n haz rland ğ plazma havuzlar n n ise %88 (14/16) inde GBV-C pozitif bulunmuştur (67). Akut Hepatitlerde HGV Prevalans Akut hepatitlerin etyolojisi ile ilgili yay nlarda, HGV çok değişik oranlarda yer almaktad r. HGV-RNA oranlar transfüzyon sonras ortaya ç kan nona-c hepatitlerde %8-40, sporadik hepatitlerde %0-11.1, hepatit A da %0-25, hepatit B de % , hepatit C de ise % aras nda değişmektedir (Tablo 2). Fulminan Hepatitlerde HGV Prevalans HGV nin fulminan hepatit etyolojisindeki rolü henüz tam olarak anlaş lamam şt r. Heringlake ve arkadaşlar, 22 fulminan hepatitli hastan n 11 (%50) inde, Yoshiba ve arkadaşlar ise 63 fulminan hepatitli hastan n 15 (%23.8) inde HGV-RNA pozitifliği saptam şlard r (Tablo 2) (34,68). Buna karş n Nakatsuji, Kanda ve Thomas fulminan hepatitli hastalar n hiçbirinde HGV-RNA saptamad klar n bildirmişler, Sallie ve arkadaşlar da karaciğer transplantasyonu yap lm ş fulminan hepatik yetmezlikli 20 hastadan al nan karaciğer örneklerinde HGV bulamam şlard r (31,69-71). Wu ve arkadaşlar, fulminan hepatitte HGV nin belirgin bir rolü olmad ğ n, 42 fulminan hepatitli hastan n sadece 6 (%14.3) s nda HGV-RNA pozitifliği saptad klar n, HGV-RNA pozitif 25 hastan n 6 (%24.0) s nda, HGV-RNA negatif 139 hastan n ise 36 (%25.9) s nda fulminan hepatit tablosu gözlendiğini, aradaki fark n istatistiksel olarak anlaml olmad ğ n bildirmişlerdir (72). Heringlake ve arkadaşlar, fulminan hepatitli hastalarda saptad klar HGV nin NS 3 bölgesinde 2 nükleotide mutasyon olduğunu (100. nükleotitte guanin yerine timin, 102. nükleotide timin yerine sitozin) bildirmişlerdir (34). Kiyosawa ve Tanaka bu mutasyonlar n kronik hepatitlerde de görüldüğünü ve fulminan hepatitli hastalar n genomlar na özgül dizilimler olmad ğ n belirtmişlerdir (73). Fulminan hepatitlerde saptanan farkl HGV-RNA oranlar, bu hastalarda gelişen p ht laşma bozukluklar n gidermek amac yla verilen taze donmuş plazmalar n etkisinin olabileceğini akla getirmektedir (74). Kronik Karaciğer Hastal klar nda HGV Prevalans Kronik hepatitlerde saptanan HGV-RNA oranlar ; nona-c kronik hepatitlerde %5-35, kronik hepatit B de %0-18, kronik hepatit C de ise % aras nda değişmektedir (7,26,35,69,75-82). Karaciğer sirozundaki oranlar; nona-c sirozlarda %9-18, hepatit B kaynakl sirozlarda %18, hepatit C kaynakl sirozlarda ise %12 dir (69,75,76). Hepatoselüler karsinoma (HCC) daki HGV-RNA oranlar ise; nona-c de %0-14, hepatit B de %0-15, hepatit C de ise %10-11 olarak saptanm şt r (Tablo 2) (69,76, 83-85). Ülkemizde yap lan çal şmalarda Yark n ve arkadaşlar, kronik hepatitli 87 hastada HGV-RNA oran n %4.6 bulduklar n, bu oran kronik HCV li 26 hastada %3.8, nona-c kronik hepatitli 14 hastada %21.4 olarak saptad klar n, 56 kronik hepatit B li hastada ise HGV-RNA pozitifliğine rastlamad klar n bildirmişlerdir (77). Kaymakoğlu ve arkadaşlar, kronik HCV de %28, kronik HBV ve kriptojenik sirozda %18, kriptojenik kronik hepatitte %13 oran nda HGV-RNA pozitifliği saptam şlard r (75). Pekbay ve arkadaşlar ise kronik karaciğer hastal ğ olan 79 hastan n 6 (%7.6) s nda, ayr ca çeşitli türden kanser tan s alm ş 42 hastan n 4 (%9.5) ünde HGV-RNA pozitifliği saptad klar n bildirmişlerdir (44). Uygun ve arkadaşlar, etyolojisi bilinmeyen karaciğer transaminaz yüksekliğinin olduğu 47 hastan n 2 sinde (%3.3) HGV-RNA pozitifliği saptam şlard r (46). HGV nin nona-c, HBV ve HCV nin etken olduğu kronik karaciğer hastal klar na (kronik hepatit, siroz, HCC) eşlik etme oranlar karş laşt r ld ğ nda, HCV ile birlikte bulunma oran n n nona-c ve HBV ye k - yasla daha yüksek olduğu görülmektedir (p< 0.005). Klinik ve Patolojik Özellikler Akut infeksiyon: Akut HGV infeksiyonunun klinik belirtileri, diğer hepatit virüsleriyle oluşan akut hepatit tablolar ndaki klinik belirtilerden farkl değildir, diğerlerine göre klinik seyri daha hafiftir. HGV nin, hepatit A virüsü, HBV veya HCV infeksiyonlularda akut hastal ğ n klinik ilerleyişine, hastal ğ n şiddetine ve kronikleşme oran na belirgin bir etkisi yoktur. Ancak, HCV infeksiyonlu hastalarda karaciğerdeki hasar ve fibrozise gidişi h zland rabileceğini iddia eden görüşler olduğu da bildirilmiştir (22,76,86,87). 182

5 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): Tablo 2. Hepatitin değişik formlar nda HGV-RNA oranlar *. Hepatit formu Etken/kronik karaciğer hastalığı tipi Ülke HGV-RNA % Kaynak Akut hepatit nona-c Diğer ülkeler 23/ ,59,70,86,87,110,128,129 Hepatit A Diğer ülkeler 28/ ,70,86,129 Hepatit B Diğer ülkeler 67/ ,59,70,86,129 Hepatit C Diğer ülkeler 84/ ,35,59,70,86,87,110,128,129 Hepatit D Diğer ülkeler 10/ Hepatit E Diğer ülkeler 1/ Fulminan hepatit nona-e Diğer ülkeler 23/ ,70, Hepatit A Diğer ülkeler 1/ ,130 Hepatit B Diğer ülkeler 12/ ** 69,130,131 Hepatit C Diğer ülkeler 5/ Etken belirtilmeyen Diğer ülkeler 6/ ,59,71,72 Kronik karaciğer hastalıkları nona-c Kronik hepatit Diğer ülkeler 36/ ,26,70,76,110 Türkiye 4/ ,77 Siroz Diğer ülkeler 7/ ,76 Türkiye 4/ HCC Diğer ülkeler 11/ ,76,83-85 Hepatit B Taşıyıcı Diğer ülkeler 4/ Kronik hepatit Diğer ülkeler 15/ ,35,70,76 Türkiye 8/ ,77,78 Siroz Diğer ülkeler 3/ HCC Diğer ülkeler 13/ Hepatit C Kronik hepatit Diğer ülkeler 120/ ,26,35,70,76,79-82 Türkiye 14/ ,77,78 Siroz Diğer ülkeler 5/ HCC Diğer ülkeler 7/ ,84 * Kaynaklardaki olguların birleştirilmiş sonuçları verilmiştir. ** Bir hastada delta antikoru da pozitiftir. 183

6 Özsoy MF, Çavuşlu Ş, Pahsa A Klinik seyir genellikle, 2-4 haftal k bir inkübasyondan sonra 6-8 hafta devam eden orta derecede bir ALT yüksekliği ve ard ndan persistan viremi şeklindedir (Şekil 2). Vireminin süresi genellikle uzundur, bu süre y la kadar uzayabilir. HGV ile infekte hastalar n yaklaş k yar s n n transaminaz değerlerinde hafif bir art ş gözlenirken, geri kalan nda karaciğer fonksiyonlar normaldir (3,20,22,31,69,73, 86,88). Kronik Karaciğer Hastal klar Kobayashi ve arkadaşlar taraf ndan HGV ile koinfekte olan ve olmayan kronik C hepatitli hastalarda biyokimyasal ve histolojik aktivitenin karş laşt r ld - ğ bir çal şmada; HCV + HGV koinfeksiyonunda ALT seviyesi ile, γ-gt/alt oran n n belirgin olarak düşük olduğu, histolojik olarak portal kanalda lenfoid infiltrasyon olmaks z n fibrotik genişleme gözlendiği ve fibroz septan n inceldiği, fakat periportal inflamasyon ve histolojik aktivite indeksinin oldukça düşük düzeyde olduğu bildirilmiştir (89). Tanaka ve arkadaşlar, tek baş na HGV nin etken olduğu, birinde fibrozis düzeyi düşük, ikisinde düşük düzeyli inflamasyon gösteren ve birinde inaktif karaciğer sirozu bulgular saptanan orta aktivitede kronik hepatitli 3 olgu bildirmişlerdir (90). HGV İnfeksiyonunun Uzun Süreli Klinik Seyri Alter ve arkadaşlar, transfüzyon sonras HGV saptanan 3 hastay uzun süreli takip etmişler ve hastalarda 230 U/L yi geçmeyen orta şiddette bir ALT yüksekliği saptam şlard r. Birinci hastada ALT n 12 hafta içerisinde normale dönmesiyle hastal ğ n gerilediğini ve 40 hafta içerisinde HGV-RNA klerensi geliştiğini, 2. hastada ALT ve HGV-RNA n n hafif düzeyde yükseklik gösterdiğini, 3. hastada hastan n primer akciğer kanserinden ölmesine kadar geçen sürede, 4 y l boyunca ALT yüksekliğinin devam ettiğini bildirmişlerdir (87). Tanaka ve arkadaşlar, transfüzyon sonras akut HGV infeksiyonu saptanan ve 11 i HCV ile koinfekte olan 12 hastay uzun süreli takip etmişler, hastalar n 8 (%67) inde HGV viremisinin HGV infeksiyonu ile birlikte olduğunu, 2 hastada 5, 1 hastada 7 y la kadar uzayan sürelerde HGV infeksiyonunun sürdüğünü, 7 (%58.3) hastada 6.5 y ll k takip süresi içinde HGV viremisinin kaybolduğunu ve anti-e2 serokonversiyonu oluştuğunu, hastalar n hiçbirinde HCC gelişmediğini bildirmişlerdir (91). HGV İnfeksiyonu ve Karaciğer Transplantasyonu Fan ve arkadaşlar, karaciğer transplantasyonu yap - lan 56 hastan n 17 (%30) sinde HGV-RNA saptam şlard r. Berenguer ve arkadaşlar, karaciğer transplantasyonu yap lan 124 kronik hepatit C hastas nda yapt klar bir çal şmada, HGV prevalans n transplantasyon öncesi ve sonras dönemde s ras yla %24 ve %28 bulmuşlar, HGV nin karaciğer transplantasyonu yap lan son dönem kronik HCV hepatitli hastalardaki prevalans n n yüksek olmas na rağmen 1000 HGV-E2 Ab ALT (IU/L) HGV-RNA (10 n kopya/ml) Y l Şekil 2. Posttransfüzyonel akut HGV hepatitli bir erkek hastada gözlenen klinik seyir. HGV-RNA n n kayb ve anti-e2 antikorlar n n ortaya ç kmas yla ALT yüksekliğinin normale döndüğü görülmektedir (kaynak 73 ten al nm şt r). 184

7 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): transplantasyon sonras dönemde HGV koinfeksiyonunun karaciğer hastal ğ n n şiddetine, greft reaksiyonlar na ve hastan n yaşam süresine etkisinin olmad ğ n bildirmişlerdir (13,92). HGV ve Hepatoselüler Karsinoma HGV nin hepatokarsinojenik etkisinin olup olmad ğ, bu virüsle ilgili bir diğer önemli sorudur. HBV ve HCV nin etyolojide yer ald ğ HCC li hastalarda HGV-RNA n n görülme s kl ğ %0-15 aras nda değişmekte olup, ortalama %10.3 (20/194) tür. NonA-C HCC de ise HGV-RNA oran benzer şekilde %0-14 aras nda olup, ortalama %9.2 (11/119) dir (Tablo 2). Kanda ve arkadaşlar, bilinen hepatit virüslerinin negatif olduğu 8 HCC li hastada HGV-RNA pozitifliği de saptamad klar n ve HGV nin nona-c HCC de etyolojik ajan olmad ğ n bildirmişlerdir (84). Brechot ve arkadaşlar Fransa, İspanya, İtalya, Almanya ve İngiltere gibi Avrupa n n çeşitli ülkelerinde 503 HCC li hastay kapsayan bir çal şmada, HCC de HBV ve HCV nin majör etkenler olduğunu (s ras yla %19 ve %40), ancak HGV nin rol oynamad ğ n bildirmişlerdir (83). Lightfoot ve arkadaşlar Afrikal zencilerde yapt klar bir araşt rmada, HGV ile infekte hastalarda HCC gelişimi yönünde rölatif bir risk olmad ğ n, ayr ca kronik HBV ve HCV li hastalarda HGV koinfeksiyonunun da tümör gelişiminde artan bir risk oluşturmad ğ n belirtmişlerdir (85). HGV nin Karaciğer D ş Patolojilerle İlişkisi Hepatitin seyrinde gelişebilen ve komplikasyon ya da normal seyir özelliği olup olmad ğ kesinleşmemiş baz klinik tablolar zaman zaman hepatit kliniğinin de önüne geçebilmektedir. Örneğin, HGV infeksiyonlularda, HCV infeksiyonunda da görülebildiği gibi ciddi boyutlarda aplastik anemi gelişiminden sözedilmektedir. Aplastik aneminin nedeni her ne kadar tam olarak aç klanamam şsa da, aplastik anemiye öncülük eden infeksiyonlar n baş nda hepatitin geldiği ve aplastik aneminin bir çeşidinin de hepatit/aplastik sendrom olduğu bilinmektedir. Hepatit/aplastik sendromda hepatitin nedeni bulunamam şt r, olgular n çoğunda hepatit serolojisi negatiftir (5,93). Brown ve arkadaşlar n n yapt klar bir çal şmada, 57 aplastik anemi hastas n n %26 s nda, çoğul transfüzyonlu kontrol grubunun ise %23 ünde HGV-RNA pozitifliği saptanm ş, aplastik aneminin etyolojisinde HGV nin etken olmad ğ belirtilmiştir (94). HGV otoimmün hepatitlerde de majör etken değildir. HCV gibi HGV nin de otoimmün hepatitlerdeki prevalans düşüktür (95). Ellendrieder ve arkadaşlar, Almanya da nonhodgkin lenfomal hastalarda %16.3 oran nda HGV prevalans saptad klar n ve HGV nin karaciğer d ş patolojilerle ilişkili olabileceğini bildirmişlerdir (96). HBV ve HCV infeksiyonlar için yüksek risk alt nda olduklar bilinen Lepra l hastalar n ayn zamanda HGV için de risk alt nda olduğu ileri sürülmüştür (97). HGV prevalans n n hamile kad nlarda da yüksek olduğu bildirilmiştir (98). Ancak, HGV nin karaciğer d ş patolojilerle ilişkili olmad ğ n ileri sürenler de vard r (22). HGV nin HIV ile infekte hastalarda AIDS gelişim sürecini, nedeni henüz aç kl ğa kavuşmam ş bir mekanizma ile yavaşlatt ğ saptanm şt r (21,99). HGV nin Hepatotropik Özelliği ve Replikasyon Bölgesi HGV nin halen çözüm bekleyen biyolojik ve virolojik yan hepatotropizmi ve replike olduğu bölgedir (73). Son y llarda kan donörlerinde, çoğul transfüzyonlu hastalarda, kronik karaciğer hastal klar nda ve benzeri patolojilerdeki yüksek prevalans oranlar na rağmen karaciğer enzimlerinde belirgin bir art ş olmamas ve klinik hepatit tablosunun gelişmemesi gibi nedenlerle HGV nin hepatotropik bir virüs olmad ğ, primer olarak karaciğer d ş alanlarda (mononükleer hücrelerde) replike olduğu görüşleri dile getirilmeye başlanm şt r (37,92,100,101). Kudo ve arkadaşlar ile Perrosa ve arkadaşlar, HGV + HCV koinfeksiyonlu hastalarda yapt klar incelemelerde HCV-RNA düzeyinin karaciğer dokusunda serum düzeyinden daha yüksek, fakat HGV-RNA için durumun tersi olduğunu ve HGV nin as l replike olduğu yerin karaciğer olmad ğ n ileri sürmüşlerdir (102,103). Benzer şekilde Fan ve arkadaşlar da karaciğer transplantasyonu yap lm ş hastalardaki HGV-RNA n n karaciğerdeki düzeyinin serum düzeylerine göre belirgin olarak daha düşük bulunduğunu bildirmişlerdir (92). Alter ve arkadaşlar, HGV nin primer hepatotropik bir ajan olmad ğ n ve primer olarak karaciğerde replike olmad ğ n ileri sürmüşlerdir (86). Kao ve arkadaşlar 8 i HCV ile koinfekte olan 10 HGV li hastada yapt klar bir çal şmada, karaciğer ve periferik kan mononükleer hücrelerinin HGV nin majör replikasyon hücreleri olmad - ğ n ve HGV nin primer olarak hepatotropik özellik göstermediğini belirtmişlerdir (104). Birçok çal şmada hepatit C li hastalar n lenfositlerinde HGV-RNA n n saptand ğ bildirilmiştir. Bunun ne anlama geldiği henüz tam olarak anlaş lamam şt r, ancak bu durum HGV nin Epstein-Barr virüs veya 185

8 Özsoy MF, Çavuşlu Ş, Pahsa A sitomegalovirüs gibi davranan bir virüs olduğu olas - l ğ n artt rmaktad r. Baz çal şmalarda ise HGV nin indirekt olarak karaciğerde replike olduğu bildirilmektedir (20,31,73,100,105). Tucker ve arkadaşlar, postmortem kadavralarda yapt klar çal şmada, HGV nin primer olarak dalak ve kemik iliğinde replike olduğunu ve bu özelliğinden dolay bunun lenfotropik bir virüs olduğunu ileri sürmüşlerdir (106). Radkowski ve arkadaşlar ise HGV nin HCV gibi kemik iliğinde replike olabildiğini, HIV gibi tükürükte de bulunabileceğini, ancak bu yolla bulaş olmad ğ n bildirmişlerdir (107). TANI HGV infeksiyonunun tan s viral nükleikasitin (HGV-RNA) veya HGV nin zarf glikoproteini olan E2 ye karş gelişmiş antikorlar n (anti-e2) saptanmas ile konur. Halihaz rda akut HGV infeksiyonunun tan s nda kullan lan serolojik bir test mevcut değildir. RT-PCR viral RNA y saptayabilen tek tan yöntemidir. Başlang çta NS 3 bölgesi primer olarak kullan lm şt r, ancak halen primer olarak daha duyarl olan 5 -UTR ve NS 5 bölgeleri yayg n olarak kullan lmaktad r (5,7,79,108). Ayr ca, HGV-RNA n n saptanmas nda yap sal olmayan bölgelere ait dejenere primerlerin de yüksek duyarl l k gösterdikleri saptanm şt r (74). Mphahlele ve arkadaşlar HGV-RNA primer probe yönteminin NS 3 primerine göre biraz daha duyarl olduğunu bildirmişlerdir (109). Bu yöntemde, birbirinden bağ ms z olan 5 -UTR ve NS 5a bölgeleri kullan lmaktad r. Anti-E2, HGV-RNA n n klerensini ve geçirilmiş infeksiyonu gösterir (47,49,50,110,111). Anti-E2 antikorlar n n saptanmas nda AcDNA fragman Çin hamster over hücrelerine veya Escherichia coli ye inoküle edilmekte ve sekrete edilen E2 proteini pürifiye edilerek solid faz EIA yönteminde kullan lmaktad r (47,49,50). Kiyosawa ve Tanaka, anti-e2 pozitif bulunan kan donörlerinin hiçbirinde HGV-RNA saptamad klar n ve anti-e2 pozitifliğinin HGV klerensi ile korelasyon gösterdiğini belirtmişlerdir (73). Anti-E2 ve HGV-RNA ölçümleri ile HGV prevalans n saptamak mümkündür, ancak henüz anti-e2 testinin özgüllüğünü belirleyecek oranda yeterli çal şma mevcut değildir. HGV-RNA ve anti-e2 nin birlikte pozitif saptand ğ olgular da vard r (37,50,112,113). Gutierrez ve arkadaşlar, RT-PCR ve ELISA yöntemleriyle 1145 serum örneğinde %40 oran nda HGV pozitifliği saptad klar n, HGV-RNA ve anti-e2 nin birlikteliğinin sadece %0.4 olduğunu ve bir toplumdaki HGV ile temas oran n doğru olarak saptamak için HGV-RNA ve anti-e2 antikorlar n n birlikte araşt r lmas gerektiğini belirtmişlerdir (110). KORUNMA ve TEDAVİ HGV bulaş n n HBV ve HCV infeksiyonlar ile ortak özellikler göstermesi nedeniyle, korunmada bu infeksiyonlarda önerilen yöntemler, HGV için de geçerlidir. Ancak HBV ve HCV de olduğu gibi donör taramalar nda ve transfüze edilecek kanlarda HGV nin bak lmas anlaml değildir. HCV ile k yasland ğ nda HGV sekans yap s n n oldukça yüksek seviyede korunmuş olmas, HGV ye karş aş geliştirme olas l ğ n n olabileceğini göstermektedir (8). HGV infeksiyonunun tek baş na veya HBV/HCV ile koinfeksiyonlar nda ayr bir tedavi yöntemi önerilmemektedir. Kronik HBV ve HCV de interferon tedavisinin HGV infeksiyonunda hastal ğ n kliniğine, biyokimyasal ve histolojik yan ta ve prognozuna herhangi bir katk s n n olmad ğ, tedavi sonras nda HGV persistans n n devam ettiği belirtilmektedir (20,80,82,89, ). KAYNAKLAR 1. Alter HJ, Seef LB. Transfusion associated hepatitis. In: Zuckerman AJ, Thomas HC (eds). Viral Hepatitis. London: Churchill Livingstone 1993: Alter HJ, Bradley DW. NonA, nonb hepatitis unrelated to the hepatitis C virus (nonabc). Semin Liver Disease 1995; 15: Çevik MA, Bal k İ. Hepatit virüslerinde alfabe ilerliyor: Hepatit G virüsü ve GB virüsleri. Flora 1996; 1: Di Bisceglie AM. Hepatitis G virus infection: A work in progress. Ann Intern Med 1996; 125: Simons JN, Leary TP, Dawson GJ, et al. Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nat Med 1995; 1: Pilot-Matias TJ, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Identification of antigenic regions in the GB hepatitis viruses GBV-A, GBV-B, and GBV-C. J Med Virol 1996; 48: Linnen J, Wages JJ, Zhang-Keck ZY, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus. A transfusion transmissible agent. Science 1996; 271: Kim JP, Fry KE. Molecular characterization of the hepatitis G virus. J Viral Hep 1997; 4: Leary TP, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Sequence and genomic organization of GBV-C: A novel member of the flaviviridae associated with human nona-e hepatitis. J Med Virol 1996; 48:

9 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): Okamoto H, Nakao H, Inoue T, et al. The entire nucleotid sequences of two GB virus C/hepatitis G virus isolates of distinct genotypes from Japan. J Gen Virol 1997; 78: Simons JN, Desai SM, Schultz DE, et al. Translation initation in GB viruses A and C: Evidence for internal ribosom entry and implications for genome organization. J Virol 1996; 70: Kao JH, Chen PJ, Hsiang SC, et al. Phylogenetic analysis of GB virus C: Comparison of isolates from Africa, North America, and Taiwan. J Infect Dis 1996; 174: Berenguer M, Terrault NA, Piatak M, et al. Hepatitis G virus infection in patients with hepatitis C virus infection undergoing liver transplantation. Gastroenterology 1996; 111: Smith DB, Cuceanu N, Davidson F. Discrimination of hepatitis G virus/gbv-c geographical variants by analysis of the 5 noncoding region. J Gen Virol 1997; 78: Tucker TJ, Smuts H, Eickhaus P, et al. Molecular characterization of the 5 noncoding region of South African GBV-C/HGV isolates: Major deletion and evidence for a fourth genotype. J Med Virol 1999; 59: Naito H, Win KM, Abe K. Identification of a novel genotype of hepatitis G virus in Southeast Asia. J Clin Microbiol 1999; 37: Erensoy S, Zeytinoğlu A, Göksel S ve ark. Renal transplant olgular nda hepatit G virüs infeksiyonu ve genotipleri. Birinci Ulusal Moleküler ve Tan sal Mikrobiyoloji Kongresi Nisan Kapadokya. Kongre Bildiri Kitab. S: 31, P: A Diamantis I, Bassetti S, Erb P, et al. High prevalence and coinfection rate of hepatitis G and C infections in intravenous drug addicts. J Hepatol 1997; 26: Feucht HH, Zöllner B, Polywka S, et al. Prevalence of hepatitis G viremia among healthy subjects, individuals with liver disease, and persons at risk for parenteral transmission. J Clin Microb 1997; 35: Karayiannis P, Hadziyannis SJ, Kim J, et al. Hepatitis G virus infection: Clinical characteristics and response to interferon. J Viral Hep 1997; 4: Lefrere JJ, Roudot-Thoraval F, Morand-Joubert L, et al. Carriage of GB virus C (GBV-C)/hepatitis G virus (HGV) RNA is associated with a slower immunological, virological and clinical progression of human immunodeficiency virus (HIV) disease in coinfected individuals. J Infect Dis 1999; 179: Mushahwar IK, Zuckerman JN. Clinical implication of GB virus C. J Med Virol 1998; 56: Simons JN, Desai SM, Mushahwar IK. The GB viruses: Isolation, characterization, diagnosis and epidemiology. Viral Hepatitis Reviews 1996; 2: Tsuda F, Hadiwandowo S, Sawada N, et al. Infection with GB virus C (GBV-C) in patients with chronic liver disease or on maintenance hemodialysis in Indonesia. J Med Virol 1996; 49: Dawson GJ, Schlauder GG, Pilot-Matias TJ, et al. Prevalence of GB virus C using reverse transcriptase-polymerase chain reaction. J Med Virol, 1996; 50: Fiordalisi G, Zanella I, Mantero G, et al. High prevalence of GB virus C infection in a group of Italian patients with hepatitis of unknown etiology. J Infect Dis 1996; 174: Masuko K, Mitsui T, Iwano K, et al. Infection with hepatitis GB virus C in patients on maintenance hemodialysis. N Eng J Med 1996; 334: Stark K, Bienzle U, Hess G, et al. Detection of the hepatitis G virus genome among injecting drug users, homosexual and bisexual men, and blood donors. J Infect Dis 1996; 174: Wu RR, Mizokami M, Cao K, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection in Southern China. J Infect Dis 1997; 175: Heringlake S, Tillmann HL, Manns MP. New hepatitis viruses. J Hepatol 1996; 25: Thomas HC, Pickering J, Karayiannis P. Identification, prevalance and aspects of molecular biology of hepatitis G virus. J Med Virol 1997; 4(Suppl 1): Raengsakulrach B, Yooth LO, Thaiprasert T, et al. High prevalence of hepatitis G viremia among kidney transplant patients in Thailand. J Med Virol 1997; 53: Brown KE, Wong S, Buu M, et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus in healthy persons in Ho Chi Minh City, Vietnam. J Infect Dis 1997; 175: Heringlake S, Osterkamp S, Trautwein C, et al. Association between fulminant hepatic failure and a strain of GB virus C. Lancet 1996; 348: Anastassopoulou CG, Paraskevis D, Tassopoulos NC, et al. Molecular epidemiology of GB virus C/hepatitis G virus in Athens, Greece. J Med Virol 2000; 61: Nordbo SA, Krokstad S, Winge P, et al. Prevalence of GB virus C (also called hepatitis G virus) markers in Norwegian blood donors. J Clin Microbiol 2000; 38: Sathar MA, Soni PN, Naicker S, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection in KwaZulu Natal, South Africa. J Med Virol 1999; 59: Kinoshita T, Miyake K, Nakao H, et al. Molecular investigation of GB virus infection in hemophiliacs in Japan. J Infect Dis 1997; 175: Tanaka E, Tacke M, Kobayashi M, et al. Past and present hepatitis G virus infection in areas where hepatitis C is highly endemic and those where it is not endemic. J Clin Microbiol 1998; 36: Wang Y, Chen HS, Fan MH. Infection with GB virus C and hepatitis C virus in hemodialysis and blood donors in Beijing. J Med Virol 1997; 52:

10 Özsoy MF, Çavuşlu Ş, Pahsa A 41. Wang HL, Jin DY. Prevalence and genotype of hepatitis G virus in Chinese professional blood donors and hepatitis patients. J Infect Dis 1997; 175: Özener Ç, Geyik G, Avşar E ve ark. Sürekli ayaktan periton diyalizi uygulanan hastalarda hepatit G virüs infeksiyonu. III. Ulusal Hepatoloji Kongresi May s İstanbul. Bildiri Kitapç ğ. Poster No: 40 Sayfa: Eskitürk A, Minton J, Irwing W. Hematolojik maligniteli hastalarda ve kan vericilerinde hepatit G virüs RNA s n n polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile saptanmas. Flora 1997; 1: Pekbay A, Günayd n M, Esen Ş ve ark. Çeşitli risk gruplar ve sağl kl toplumda hepatit G virüsü prevalans n n belirlenmesi. Viral Hepatit Derg 2000; 6: Sünbül M, Günayd n M, Pekbay A ve ark. Sağl k personelinde hepatit G s kl ğ. Viral Hepatit Derg 2000; 6: Uygun A, Kaday fc A, Kubar A et al. Insignificant role of hepatitis G virus infection in patients with liver enzyme elevations of unknown etiology. J Clin Gastroenterol 2000; 31: Dille BJ, Surowy TK, Gutierrez RA, et al. An ELISA for detection of antibodies to the E2 protein of GB virus C. J Infect Dis 1997; 175: Gonzalez-Peres MA, Norder H, Bergström A, et al. High prevalence of GB virus C strains genetically related to strains with Asian origin in Nicaraguan hemophiliacs. J Med Virol 1997; 52: Pilot-Matias TJ, Carrick RJ, Coleman PF, et al. Expression of the GB virus C E2 glycoproteins using the Semliki Forest virus vector system and its utility as a serologic marker. Virology 1996; 225: Tacke M, Kiyosawa K, Stark K, et al. Detection of antibodies to a putative hepatitis G virus envelope protein. Lancet 1997; 349: H zel N, Boyac oğlu S, Tunçbilek S ve ark. Hemodiyaliz hastalar nda hepatit G virüs infeksiyon prevalans ve bunun HCV-RNA ile ilişkisi. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi. 5-7 Haziran İstanbul. Bildiri Kitapç ğ. Poster No: Hafta A, Akk z H, Yark n F ve ark. Hemodiyaliz hastalar nda GBV-C insidans. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi. 5-7 Haziran İstanbul. Bildiri Kitapç ğ. Poster No: Günayd n M, Bedir A, Akpolat T, et al. Prevalence of serum HGV-RNA among hemodialysis patients in Turkey. Infection 1997; 25: Uyan k U. Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) yöntemi kullan larak hemodiyaliz hastalar nda hepatit G virüs (HGV) RNA s kl ğ n n araşt r lmas. Uzmanl k Tezi. Ankara Chen M, Sonnerborg A, Johansson B, et al. Detection of hepatitis G virus (GB virus C) RNA in human saliva. J Clin Microbiol 1997; 35: Semprini AE, Persico T, Thiers V, et al. Absence of hepatitis C virus and detection of hepatitis G/GB virus C RNA sequences in the semen of infected men. J Infect Dis 1998; 177: Wu JC, Sheng WY, Huang YH, et al. Prevalance and risk factor analysis of GBV-C/HGV infection in prostitutes. J Med Virol 1997; 52: Kao JH, Chen W, Chen PJ, et al. GB virus-c/hepatitis G virus infection in prostitutes. J Med Virol 1997; 52: Scallan MF, Clutterbuck D, Jarvis LM, et al. Sexuel transmission of GB virus C/hepatitis G virus. J Med Virol 1998; 55: Stark K, Doering CD, Bienzle U, et al. Risk and clearance of GB virus C/hepatitis G virus infection in homosexual men: A longitudinal study. J Med Virol 1999; 59: Feucht HH, Zöllner B, Polywka S, Laufs R. et al. Vertical transmission of hepatitis G. The Lancet 1996; 347: Fischler B, Lara C, Chen M, et al. Genetic evidence for mother-to-infant transmission of hepatitis G virus. J Infect Dis 1997; 176: Lefrere J, Sender A, Mercier B, et al. High rate of GB virus type C/HGV transmission from mother to infant: Possible implications for the prevalence of infection in blood donors. Transfusion 2000; 40: Zanetti AR, Tanzi E, Romano L, et al. Multicenter trial on mother-to-infant transmission of GBV-C virus. The Lombardy Study Group on vertical/perinatal hepatitis viruses transmission. J Med Virol 1998; 54: Rey D, Fraize S, Vidinic J, et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus RNA in patients with human immunodeficiency virus. J Med Virol 1999; 57: Jarvis LM, Davidson F, Hanley JP, et al. Infection with hepatitis G virus among recipients of plasma products. Lancet 1996; 348: Nübling CM, Lower J. GB-C genomes in a high-risk group, in plasma pools, and in intravenous immunoglobulin (letter). Lancet 1996; 347: Yoshiba M, Inoue K, Sekiyama K. Hepatitis GB virus C (letter). N Eng J Med 1996; 335: Nakatsuji Y, Shih JWK, Tanake E, et al. Prevalence and disease association of hepatitis G virus infection in Japan. J Viral Hepatitis 1996; 3: Kanda T, Yokosuka O, Ehata T, et al. Detection of GBV-C RNA in patients with nona-e fulminant hepatitis by reverse-transcription polymerase chain reaction. Hepatology 1997; 25: Sallie R, Shaw J, Mutimer D. GBV-C virus and fulminant hepatic failure. Lancet 1996; 347: Wu JC, Chiang TY, Huang YH, et al. Prevalence, implication, and viral nucleotide sequence analysis of GB virus-c/hepatitis G virus infection in acute ful- 188

11 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): minant and nonfulminant hepatitis. J Med Virol 1998; 56: Kiyosawa K, Tanaka E. GB virus C/Hepatitis G virus. Intervirology 1999; 42: Yoshiba M, Okamoto H, Mishiro S. Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown a etiology. Lancet 1995; 346: Kaymakoğlu S, Türkoğlu S, Demir K ve ark. Kronik karaciğer hastal ğ ve hepatit G virüs (HGV) infeksiyonu: Prevalans, klinik bulgular ve interferon tedavisine etkisi. Viral Hepatit Derg 1997; 3: Sugai Y, Nakayama H, Fukuda M, et al. Infection with GB virus C in patients with chronic liver disease. J Med Virol 1997; 51: Yark n F, Hafta A, Köksal F, et al. Prevalence of hepatitis G virus infection among patients with chronic hepatitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: Ar can N, Aksoy N, Ayd n D ve ark. Kronik hepatitli hastalarda hepatit G virüsü oranlar. III. Ulusal Hepatoloji Kongresi May s İstanbul. Bildiri Kitapç ğ. Poster No: 31 Sayfa: Bhardwaj B, Qian K, Detmer J, et al. Detection of GB virus-c/hepatitis G virus RNA in serum by reverse transcription polymerase chain reaction. J Med Virol 1997; 52: Komatsu H, Fujisawa T, Inui A, et al. GBV-C/HGV infection in children with chronic hepatitis C. J Med Virol 1999; 59: Schleicher S, Chaves RL, Dehmer T, et al. Identification of GBV-C hepatitis G RNA in chronic hepatitis C patients. J Med Virol 1996; 50: Tanaka T, Hess G, Schlueter V, et al. Correlation interferon treatment response with GBV-C/HGV genomic RNA and antienvelope 2 protein antibody. J Med Virol 1999; 57: Brechot C, Jaffedo F, Lagorce D, et al. Impact of HBV, HCV, and GBV-C/HGV on hepatocelluler carcinomas in Europe: Results of a European concerted action. J Hepatol 1998; 29: Kanda T, Yokosuka O, Imazeki F, et al. GB virus C RNA in Japanese patients with hepatocelluler carcinoma and cirrhosis. J Hepatol 1997; 27: Lightfoot K, Skelton M, Kew MC. Does hepatitis GB virus C infection cause hepatocelluler carcinoma in black Africans? Hepatology 1997; 26: Alter MJ, Gallagher M, Morris TT, et al. Acute nona- E hepatitis in the United States and the role of hepatitis G virus infection. N Eng J Med 1997; 336: Alter HJ, Nakatsuji Y, Melpolder J, et al. The incidence of transfusion-associated hepatitis G virus infection and its relation to liver disease. N Eng J Med 1997; 336: Avşar E. Hepatit G virüs infeksiyonu. Klinik Gelişim 1999; 12: Kobayashi M, Chayama K, Fukuda M, et al. Biochemical and histological features of hepatitis G virus infection. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: Tanaka E, Yamaguchi K, Uemura K, et al. Hepatitis G virus/gb virus C infection in patients with chronic nonb, nonc hepatitis. Intern Hepatol Commun 1997; 6: Tanaka E, Kiyosawa K, Shimoda K, et al. Evolution of hepatitis G virus infection and antibody response to envelope protein in patients with transfusion-associated nona, nonb hepatitis. J Viral Hepatitis 1998; 5: Fan X, Xu Y, Solomon H, et al. Is hepatitis G/GB virus-c hepatotropic? J Med Virol 1999; 58: Byrnes JJ, Banks AT, Piatack M, et al. Hepatitis G- associated aplastic anemia. Lancet 1996; 348: Brown KE, Wong S, Young NS. Prevalence of GBV- C/HGV, a novel hepatitis virus, in patients with aplastic anemia. Br J Haematol 1997; 97: Heringlake S, Tillmann HL, Cordes-Temme P, et al. GBV-C/HGV is not the major cause of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1996; 25: Ellendrieder V, Weidenbach H, Frickhofer N, et al. HCV and HGV in B-cell nonhodgkin s lymphoma. J Hepatol 1998; 28: Egawa K, Yukawa T, Arakawa S, et al. Infection with GB virus C in leprous patients in Japan. J Med Virol 1996; 49: Liu HF, Tamfum JJM, Dahan K, et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus in Kinshasa, decratic republic of Congo: A phylogenetic analysis. J Med Virol 2000; 60: Yeo AET, Matsumoto A, Hisada M, et al. Effect of hepatitis G virus infection on progression of HIV infection in patients with hemophilia. Ann Intern Med 2000; 132: Kobayashi M, Tanaka E, Nakayama J, et al. Detection of GB virus C/hepatitits G virus genome in peripheral blood mononuclear cells and liver tissue. J Med Virol 1999; 57: Slimane SB, Albrecht JK, Fang JW, et al. Clinical, virological and histological implications of GB virus- C/hepatitis G virus infection in patients with chronic hepatitis C virus infection: A multicentre study based on 671 patients. J Viral Hepatol 2000; 7: Kudo T, Morishima T, Shibata M. Hepatitis G infection (letter). N Eng J Med 1997; 337: Perrosa MG, Terrault NA, Detmer J, et al. Quantification of hepatitis G and C viruses in the liver: Evidence that hepatitis G virus is not hepatotropic. Hepatology 1998; 27: Kao JH, Chen W, Chen PJ, et al. Liver and peripheral blood mononuclear cells are not major sites for GB virus C/hepatitis G virus replication. Arch Virol 1999; 144:

12 Özsoy MF, Çavuşlu Ş, Pahsa A 105. Saito S, Tanaka K, Kondo M. Plus and minus stranded hepatitis G virus RNA in liver tissue and in peripheral blood mononuclear cells. Biochem Biophys Res Commun 1997; 237: Tucker TJ, Smuts HE, Eedes C, et al. Evidence that the GBV-C/hepatitis G virus is primarily a lymphotropic virus. J Med Virol 2000; 61: Radkowski M, Kubicka J, Kisiel E, et al. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/gb virus C replication bone marrow in human subjects. Blood 2000; 95: Zhang XH, Shinzawa H, Shao L, et al. Detection of hepatitis G virus RNA in patients with hepatitis B, hepatitis C, and nona-e hepatitis by RT-PCR using multiple primer sets. J Med Virol 1997; 52: Mphahlele MJ, Lau GKK, Carman WF. HGV: The identification, biology and prevalance of an orphan virus. Liver 1998; 18: Gutierrez RA, Dawson GJ, Knigge MF, et al. Seroprevalance of GB virus C and persistance of RNA and antibody. J Med Virol 1997; 53: Hwang SJ, Lu RH, Chan CY, et al. Detection of antibodies to E2 protein of GB virus-c/hepatitis G virus in patients with acute posttransfusion hepatitis. J Med Virol 1999; 57: Okuda M, Hino K, Korenaga M, et al. GB virus C/hepatitis G viremia and antibody response to the E2 protein of hepatitis G virus in hemodialysis patients. J Clin Gastroenterol 2000; 30: Sauleda S, Reesink HJ, Esteban JI, et al. Profiles of GBV-C/hepatitis G virus in patients coinfected with hepatitis C virus. J Med Virol 1999; 59: Martinot M, Marcellin P, Boyer N, et al. Influence of hepatitis G virus infection on the severity of liver disease and response to interferon-α in patients with chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1997; 126: Shibahara N, Moriyama M, Abe K, et al. Biochemical and virological response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C, co-infected with hepatitis G virus. J Viral Hepat 2000; 7: Tanaka E, Alter HJ, Nakatsuji Y, et al. Effects of hepatitis G virus infection on chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1996; 125: Cesaire R, Martial J, Maier H, et al. Infection with GB virus C/hepatitis G virus among blood donors and hemophiliacs in Martinique, a Caribbean Island. J Med Virol 1999; 59: Shrestha SM, Shrestha S, Tsuda F, et al. Infection with GB virus C and hepatitis C virus in drug addicts, patients on maintenance hemodialysis, or with chronic liver disease in Nepal. J Med Virol 1997; 53: Loiseau P, Mariotti M, Corbi C, et al. Prevalence of hepatitis G virus in French blood donors and recipients. Transfusion 1997; 37: Yoshikawa A, Fukuda S, Itoh K, et al. Infection with hepatitis G virus and its strain variant, the GB agent (GBV-C), among blood donors in Japan. Transfusion 1997; 37: Roth WK, Waschk D, Marx S, et al. Prevalence of hepatitis G virus and its strain variant, the GB agent, in blood donations and their transmission to recipients. Transfusion 1997; 37: Aikawa T, Sugai Y, Okamoto H. Hepatitis G infection in drug abusers with chronic hepatitis C (letter). N Eng J Med 1996; 334: Oguchi T, Tanaka E, Orii K, et al. Transmission and liver injury of TT virus in patients on maintenance hemodialysis. J Gastroenterol 1999; 34: Matzkiez FK, Bahner U, Weizenegger M, et al. Prevalence of hepatitis G in patients on chronic hemodialysis. Clin Lab 2000; 46: Toyoda H, Takahashi I, Fukuda Y, et al. Comparison of characteristics between patients with GB virus C/hepatitis G virus (GBV-C/HGV) RNA and those with GBV-C/HGV E2-antibody in patients with hemophilia. J Med Virol 2000; 60: Uzunalimoğlu Ö, Bozday AM, Bozkaya H ve ark. Multipl transfüzyon yap lan hastalarda HGV-RNA prevalans. Gastroenterol Derg 1996; 7(Ek 1): Kocabaş E, Antmen B, Yark n F, et al. Prevalance of GB virus C/hepatitis G virus infection in pediatric patients receiving multiple transfusions in Southern Turkey. Turk J Pediatr 1999; 41: Hwang SJ, Lu RH, Chan CY, et al. The role of hepatitis G virus infection in patients with acute posttransfusion hepatitis in Taiwan. Gastroenterology 1997; 112: Romano L, Fabris P, Tanzi E, et al. GBV-C/Hepatitis G virus in acute nona-e hepatitis and in acute hepatitis of defined aetiology in Italy. J Med Virol 2000; 61: Tameda Y, Kosaka Y, Tagawa S, et al. Infection with GB virus C (GBV-C) in patients with fulminant hepatitis. J Hepatol 1996; 25: Panda SK, Panigrahi AK, Dasarathy S, et al. Hepatitis G virus in India (letter). Lancet 1996; 348: Haydon GH, Jarwis LM, Simpson KJ, et al. The clinical significance of patients with fulminant, presumed viral hepatitis. J Viral Hepatitis 1997; 4: YAZIŞMA ADRESİ: Uzm. Dr. M. Fevzi ÖZSOY Gülhane Askeri T p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi 81347, Kad köy-istanbul 190