ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

Transkript

1 ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ DOKTORA TEZİ Serpil SAVCI VETERİNER ve BEŞERİ AMAÇLI KULLANILAN BAZI FARMASÖTİKLERİN CANLI AKTİF ÇAMUR TARAFINDAN ADSORPSİYONUNUN İNCELENMESİ ÇEVRE MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI ADANA, 21

2 ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ VETERİNER ve BEŞERİ AMAÇLI KULLANILAN BAZI FARMASÖTİKLERİN CANLI AKTİF ÇAMUR TARAFINDAN ADSORPSİYONUNUN İNCELENMESİ Serpil SAVCI DOKTORA TEZİ ÇEVRE MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI Bu tez Tarihinde Aşağıdaki Jüri Üyeleri Tarafından Oybirliği/Oyçokluğu İle Kabul Edilmiştir Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK Prof. Dr. Ahmet YÜCEER Prof. Dr. Bilgehan Güzel DANIŞMAN Üye Üye Prof. Dr. Mustafa ÖZYURT Doç. Dr. Olcayto KESKİNKAN Üye Üye Bu Tez Enstitümüz Çevre Mühendisliği Anabilim Dalında hazırlanmıştır. Kod No: Prof. Dr. İlhami YEĞİNGİL Enstitü Müdürü Bu Çalışma Çukurova Üniversitesi Projeleri Araştırma Projeleri Birimi Tarafından Desteklenmiştir. Proje No: MMF28D1 Not: Bu tezde kullanılan özgün ve başka kaynaktan yapılan bildirişlerin, çizelge, şekil ve fotoğrafların kaynak gösterilmeden kullanımı, 5846 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Kanunundaki hükümlere tabidir.

3 ÖZ DOKTORA TEZİ VETERİNER ve BEŞERİ AMAÇLI KULLANILAN BAZI FARMASÖTİKLERİN CANLI AKTİF ÇAMUR TARAFINDAN ADSORPSİYONUNUN İNCELENMESİ Serpil SAVCI ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ÇEVRE MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI Danışman : Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK Yıl : 21, Sayfa: 23 Jüri : Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK Prof. Dr. Ahmet YÜCEER Prof. Dr. Bilgehan GÜZEL Prof. Dr. Mustafa ÖZYURT Doç. Dr. Olcayto KESKİNKAN Adsorpsiyon, biyolojik arıtım süresince çok sayıda kimyasal madde için abiyotik giderimin önemli bir parçasıdır. Bu çalışmada, canlı aktif çamurun (.5 g ve 1. g) ranitidin, asetil salisilik asit (ASA), eritromisin, ivermektin, gentamisin sülfat ve metamizol sodyumu adsorplama kabiliyeti incelenmiştir. Yapılan denge deneylerinden elde edilen sonuçlar Langmuir, Freundlich ve Temkin izoterm modellerine uygulanmış ve eritromisin dışında her bir ilacın aktif çamur tarafından adsorpsiyonunun Freundlich izotermine daha iyi uyum sağlamakta olduğu görülmüştür. Her bir ilacın canlı aktif çamur tarafından adsorplanma kinetikleri incelenmiş ve adsorpsiyon hızlarının yalancı ikinci dereceden hız modeline uyduğu bulunmuştur. Yalancı ikinci dereceden hız denkleminden ve katsayılarından yola çıkarak hesaplanan yalancı izotermler ile gerçek izotermler karşılaştırıldığında canlı aktif çamur-ranitidin (.5 g-1. g), canlı aktif çamur-asa (.5 g), canlı aktif çamurgentamisin sülfat (.5 g) ve canlı aktif çamur-metamizol sodyum (.5 g) sistemleri için en iyi izoterm modelinin yalancı Freundlich İzoterm modeli, diğer sistemler içinse en uygun izotermin gerçek Freundlich izotermi olduğu görülmüştür. Bütün sistemler için Gibbs serbest enerji değerleri de hesaplanmıştır. Çalışmada ayrıca deneysel olarak elde edilen değerler adsorpsiyon katsayılarının (K d ) hesaplanmasında da kullanılarak canlı aktif çamurun ilaçları adsorplama özellikleri değerlendirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Abiyotik giderim, ilaçlar, aktif çamur, adsorpsiyon kinetikleri, termodinamik parametreler. I

4 ABSTRACT PhD THESIS INVESTIGATION OF THE ADSORPTION OF SOME VETERINARY AND HUMAN PHARMACEUTICALS BY LIVE ACTIVATED SLUDGE Serpil SAVCI ÇUKUROVA UNIVERSITY INSTITUTE OF NATURAL AND APPLIED SCIENCES DEPARTMENT OF ENVIRONMENTAL ENGINEERING Supervisor : Prof. Dr. Mesut BASIBUYUK Year :21, Pages: 23 Jury : Prof. Dr. Mesut BASIBUYUK Prof. Dr. Ahmet YUCEER Prof. Dr. Bilgehan GUZEL Prof. Dr. Mustafa OZYURT Assoc. Prof. Dr. Olcayto KESKINKAN Adsorption is the important part of abiotic removal for many chemicals during the biological treatment. In this study, the adsorption properties of the activated sludge (.5 g and 1. g) on pharmaceuticals that are ranitidine, acetyl salicylic acid (ASA), erythromycin, ivermectin, gentamicin sulfate and metamizol sodium have been investigated. The results of the equilibrium experiments have been applied Langmuir, Freundlich and Tempkin models and data fitted better to Freundlich isotherm model compared to the others models for all pharmaceuticals except eritromicin. The kinetics of the adsorption were also investigated and it was found that the adsorption rates were best described by the pseudo second order model. The pseudo isotherms of all adsorption processes were also studied with using pseudo second order constants and it was concluded that the pseudo Freundlich isotherms described live activated sludge-ranitidine (.5 g-1. g), live activated sludge-asa (.5 g), live activated sludge -gentamisin sülfat (.5 g) and live activated sludge-metamizol sodyum (.5 g) processes better than the real isotherms, but real Freundlich isotherms described the others processes better than the pseudo isotherms. The Gibbs free energies of all pharmaceuticals have been calculated. Sorption coefficient, K d, which describes the solid liquid partitioning charecteristics of a compound in sorption mechanism were also calculated for each pharmaceutical. Keywords: Abiotic removal, drugs, activated sludge, adsorption kinetics, thermodynamic parameters. II

5 TEŞEKKÜR Doktora öğrenimim süresince sağladığı bilimsel katkılarıyla kendilerine danışma olanağı veren, çalışmalarımın yönlendirilmesi, sonuçlandırılmasında değerli bilgi ve önerileriyle büyük katkıda bulunmuş olan, çalışmalarım sırasında karşılaştığım sorunların çözümünde bütün olanakları sağlayan ve her türlü desteğini esirgemeyen danışman hocam Sayın Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK'e en içten teşekkürlerimi sunarım. Derin bilgi ve tecrübeleri ile beni aydınlatan hocam, Çevre Mühendisliği Bölüm Başkanı Sayın Prof. Dr. Ahmet YÜCEER'e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Tez jürimde bulunan ve tezimi titizlikle inceleyen hocalarım Sayın Prof. Dr. Bilgehan GÜZEL'e, Sayın Doç. Dr. Olcayto KESKİNKAN'a ve Sayın Prof. Dr. Mustafa ÖZYURT'a teşekkür ederim. Çalışmalarımda gerekli olan ilaçları temin eden Fako Actavis A.Ş. İlaç Sanayi'ne teşekkür ederim. Eğitim hayatım boyunca her konuda bana destek olan, sonsuz sevgi ve ilgisini esirgemeyen sevgili anne ve babama yürekten teşekkür ederim. III

6 İÇİNDEKİLER SAYFA ÖZ...I ABSTRACT...II TEŞEKKÜR...III İÇİNDEKİLER...IV ÇİZELGELER DİZİNİ...VIII ŞEKİLLER DİZİNİ...X 1. GİRİŞ Endokrin Sistemini Bozan Kimyasallar Endokrin Sistemini Bozan Kimyasalların Çevreye Girişi Endokrin Sistemini Bozan Kimyasalların Etki Mekanizmaları ve Canlılar Üzerine Etkileri Farmasötik Maddeler Farmasötik Maddelerin Elde Edilmesi Farmasötik Maddelerin İsimlendirilmesi Farmasötik Maddelerin Sınıflandırılması Farmasötik Maddelerin Veriliş Yolları Fiziksel Özelliklerine Göre Farmasötik Çeşitleri Katı İlaçlar Sıvı İlaçlar Yarı Katı İlaçlar Çevrede Yaygın Olarak Bulunan Farmasötik Maddeler Sucul Çevrede Farmasötik Maddelerin Kaynakları Sucul Çevrede Farmasötik Maddelerin Yayılımı, Davranışları ve Etkileri Farmasötik Maddelerin Vücuttaki Davranışları ve Metabolizması Absorbsiyon Dağılım Metabolizma (Biyotransformasyon) Atılma, Eliminasyon...22 IV

7 1.4. Farmasötik Maddelerin Üretim ve Tüketim Oranları Veteriner Farmasötik Maddelerinin Üretim ve Tüketim Oranları Farmasötik Maddeler İçin Yasal Düzenlemeler Farmasötik Maddelerin Atıksu Arıtma Tesislerinde Giderim Mekanizmaları Biyolojik Parçalanma Abiyotik Prosesler Sorpsiyon Sıyırma ve Uçuculuk Abiyotik Hidroliz Abiyotik Oksidasyon İleri Arıtım Yöntemleri Adsorpsiyon Tanım Adsorpsiyonun Oluşum Mekanizması Adsorpsiyon Türleri Fiziksel Adsorpsiyon Kimyasal Adsorpsiyon İyonik Adsorpsiyon Adsorpsiyonu Etkileyen Faktörler ph Sıcaklık Adsorban Özellikleri Adsorbat ve Çözücü Özellikleri Polarite Adsorban Maddeler Adsorpsiyonun Kullanıldığı Prosesler Adsorpsiyon İzotermleri Langmuir İzotermi Freundlich İzotermi Brunauer-Emmett-Teller (BET) İzotermi...51 V

8 Redlich-Peterson İzotermi Temkin İzotermi Adsorpsiyon Kinetiği Adsorpsiyon Termodinamiği ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR MATERYAL VE METOD Materyal Çalışmada Kullanılan Tıbbi İlaçlar ve Özellikleri Eritromisin Ranitidin Asetil Salisilik Asit Gentamisin Sülfat İvermektin Metamizol Sodyum Metod Standart Stok Çözeltilerin Hazırlanması Adsorpsiyon Çalışmaları Uygulanan Denge, İzoterm ve Kinetik Eşitlikler Uygunluk Analizleri ARAŞTIRMA BULGULARI VE TARTIŞMALAR Başlangıç Adsorpsiyon Testleri Başlangıç İlaç Konsantrasyonunun Etkisi Aktif Çamur- İlaç Sistemlerinin Farklı İzoterm Modellerine Uygulanması Adsorpsiyon Kinetiği Adsorpsiyon Hızını Etkileyen Basamakların Aktif Çamur-İlaç Sistemlerine Uygulanması Kinetik Modelleme Lagergren Birinci Dereceden Hız Modeli İkinci Dereceden Hız Modeli Yalancı İkinci Dereceden Hız Modeli VI

9 4.4. Yalancı İzotermler Termodinamik Sabitlerin Belirlenmesi İlaçların Giderim Oranları Sorpsiyon Katsayıları (K d ) Değerlerinin Hesaplanması Oktanol/Su Ayrıştırma Katsayı (Kow) Değerlerinin Hesaplanması SONUÇ ve ÖNERİLER KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ EKLER Ek Ek Ek Ek Ek Ek VII

10 ÇİZELGELER DİZİNİ SAYFA Çizelge 1.1. Yıllar İtibariyle Dünya'da Önemli İlaç Pazarı Durumundaki Ülkeler Sıralaması...24 Çizelge 1.2. Türkiye'de ve Diğer Ülkelerde İlaç Sayısı ve Sunuş Biçimleri...27 Çizelge 1.3. Veteriner İlaçları Yurtiçi Tüketim Miktarları (ABD $)...29 Çizelge 1.4. Veteriner Tıbbi Ürünleri İle İlgili Önemli AB ve Türk Mevzuatının Karşılıklı Değerlendirilmesi...33 Çizelge 1.5. Fiziksel ve Kimyasal Adsorpsiyonun Karşılaştırılması...43 Çizelge 1.6. R L (Dağılma) Sabiti Değerleri ve İzoterm Tipleri...49 Çizelge 1.7. Sık Kullanılan Adsorpsiyon İzoterm Modelleri...5 Çizelge 3.1. Eritromisin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri...75 Çizelge 3.2. Ranitidin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri...77 Çizelge 3.3. Asetil Salisilik Asit'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri...79 Çizelge 3.4. Gentamisin Sülfat'ın Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri...81 Çizelge 3.5. İvermektin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri...84 Çizelge 3.6. Metamizol Sodyum'un Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri...86 Çizelge 3.7. Çalışmada Kullanılan İlaçların Maksimum Absorbans Yaptığı Dalga Boyları (λmax)...87 Çizelge 4.1. Uygulanan İzoterm Modelleri ve Lineer Formları...98 Çizelge 4.2. Langmuir 1 İzoterm Katsayılarının Karşılaştırılması...99 Çizelge 4.3. Langmuir 2 İzoterm Katsayıları...12 Çizelge 4.4. Langmuir 3 İzoterm Katsayıları...15 Çizelge 4.5. Langmuir 4 İzoterm Katsayıları...18 Çizelge 4.6. Freundlich İzoterm Katsayılarının Karşılaştırılması Çizelge 4.7. Temkin İzoterm Katsayıları Çizelge 4.8. Film Difüzyonu Hız Katsayıları (k=dakika -1 ) Çizelge 4.9. Lagergren Birinci Dereceden Hız Katsayılarının (k 1,ad ) (dakika -1 ) Deneysel ve Teorik Değerleri...13 Çizelge 4.1. İkinci Dereceden Hız Katsayılarının (k) (g/mg.dakika) Deneysel ve Teorik Değerleri...14 VIII

11 Çizelge Yalancı İkinci Dereceden Hız Katsayılarının (k 2,ad ) (g/mg.dakika) Deneysel ve Teorik Değerleri...15 Çizelge Yalancı ve Gerçek İzotermlerin Karşılaştırılması...16 Çizelge Gibbs Serbest Enerjilerinin Karşılaştırılması Çizelge Çalışmada Kullanılan İlaçların Adsorpsiyonla Giderim Yüzdeleri (%)...17 Çizelge Çalışmada Kullanılan İlaçların Sorpsiyon Katsayıları (K d ) (L/kg) Çizelge Bazı Araştırmacılar Tarafından Geliştirilen Kd ile Kow Arasındaki Eşitlikler Çizelge Çalışmada Kullanılan İlaçların Sorpsiyonu İçin Log Kow ve Kow Değerleri IX

12 ŞEKİLLER DİZİNİ SAYFA Şekil 1.1. Farmakolojik Özelliklerine Göre İlaç Sınıfları...8 Şekil 1.2. Çevrede Bilinen En Yaygın Farmasötikler...13 Şekil 1.3. Sucul Çevrede Farmasötik Bileşiklerinin Kaynakları...16 Şekil 1.4. İnsanlar ve Hayvanlar İçin Kullanılan Farmasötiklerin Çevredeki Beklenen Yayılma Davranışları...19 Şekil 1.5. İlaçların Membranlardan Geçişi...21 Şekil 1.6. İlaçların Dağılımı...21 Şekil 1.7. İlaçların Metabolizması...22 Şekil 1.8. Türkiye'de (%) Farmasötik Özelliklerine Göre İlaç Tüketimi...23 Şekil 1.9. Dünya (%) İlaç Üretimi...25 Şekil Yılı Kişi Başı (ABD $) İlaç Tüketimi...26 Şekil Türkiye'de Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Gelişimi...28 Şekil Türkiye'de Tüketimin Ana Ürün Gruplarına Göre Dağılımı...28 Şekil Dünya Veteriner İlaç Ürünleri Gelişimi...3 Şekil Dünya Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Bölgelere Göre Dağılımı...3 Şekil Dünya Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Hayvan Türlerine Göre Dağılım...31 Şekil Dünya Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Ana Ürün Gruplarına Göre Dağılım...32 Şekil Çamur Üzerine Organik Bileşiklerin Absorpsiyon ve Adsorpsiyon Mekanizmaları...37 Şekil Çözelti İçerisinde Adsorban Partikülü...41 Şekil 3.1. Eritromisin'in Etken Maddesi...74 Şekil 3.2. Ranitidin'in Etken Maddesi ve Yapısal Formülü...76 Şekil 3.3. Asetil Salisilik Asit'in En Yaygın Kullanıldığı Beşeri Bir İlaç (Aspirin)..78 Şekil 3.4. Gentamisin Sülfat'ın Etken Madde Olarak Kullanıldığı Bir Veteriner İlacı (Gentavilin)...8 Şekil 3.5. İvermektin'in Etken Madde Olarak Kullanıldığı Bir Veteriner İlacı (Vilmectin)...83 X

13 Şekil 3.6. Metamizol Sodyum'un Etken Madde Olarak Kullanıldığı Bir Veteriner İlacı (Devaljin)...85 Şekil 3.7. Çalışmada Kullanılan Spektrofotometre...87 Şekil 4.1. Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (.5 g Adsorban)...91 Şekil 4.2. Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (1. g Adsorban)...92 Şekil 4.3. Aktif Çamur -ASA Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (.5 g Adsorban)...92 Şekil 4.4. Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (1. g Adsorban)...93 Şekil 4.5. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (.5 g Adsorban)...93 Şekil 4.6. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (1. g Adsorban)...94 Şekil 4.7. Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (.5 g Adsorban)...94 Şekil 4.8. Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (1. g Adsorban)...95 Şekil 4.9. Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (.5 g Adsorban)...95 Şekil 4.1. Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Başlangıç Adsorpsiyon Grafiği (1. g Adsorban)...96 Şekil Farklı Başlangıç İlaç Konsantrasyonlarında Aktif Çamur Birim Kütlesi Başına Giderilen İlaç Miktarları (Temas Süresi:16 dk, Adsorban Miktarı:.5 g, Çalkalama Hızı: 75 rpm)...97 Şekil Farklı Başlangıç İlaç Konsantrasyonlarında Aktif Çamur Birim Kütlesi Başına Giderilen İlaç Miktarları (Temas Süresi:16 dk, Adsorban Miktarı: 1. g, Çalkalama Hızı: 75 rpm)...97 Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Langmuir 1 İzoterm Grafiği...1 Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Langmuir 1 İzoterm Grafiği...1 XI

14 Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Langmuir 1 İzoterm Grafiği...11 Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Langmuir 1 İzoterm Grafiği.11 Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Langmuir 1 İzoterm Grafiği...12 Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Langmuir 2 İzoterm Grafiği...13 Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Langmuir 2 İzoterm Grafiği...13 Şekil 4.2. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Langmuir 2 İzoterm Grafiği...14 Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Langmuir 2 İzoterm Grafiği.14 Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Langmuir 2 İzoterm Grafiği...15 Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Langmuir 3 İzoterm Grafiği...16 Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Langmuir 3 İzoterm Grafiği...16 Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Langmuir 3 İzoterm Grafiği...17 Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Langmuir 3 İzoterm Grafiği..17 Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Langmuir 3 İzoterm Grafiği...18 Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Langmuir 4 İzoterm...19 Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Langmuir 4 İzoterm Grafiği...19 Şekil 4.3. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Langmuir 4 İzoterm Grafiği...11 Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Langmuir 4 İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Langmuir 4 İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Freundlich İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Freundlich İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Freundlich İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Freundlich İzoterm Grafiği XII

15 Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Freundlich İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Temkin İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Temkin İzoterm Grafiği Şekil 4.4. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Temkin İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Temkin İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Temkin İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Film Difüzyonu Eğrisi (.5 g Adsorban)...12 Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Film Difüzyonu Eğrisi (1. g Adsorban)...12 Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Film Difüzyonu Eğrisi (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Film Difüzyonu Eğrisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Film Difüzyon Eğrisi (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Film Difüzyon Eğrisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Film Difüzyon Eğrisi (.5 g Adsorban) Şekil 4.5. Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Film Difüzyon Eğrisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Film Difüzyon Eğrisi (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Film Difüzyon Eğrisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (.5 g Adsorban) XIII

16 Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (.5 g Adsorban) Şekil 4.6. Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Parçacık İçi Difüzyon Etkisi (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) XIV

17 Şekil Aktif Çamur-ASA İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil 4.7. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Lagergren Birinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Birinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Birinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Birinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Birinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil 4.77.Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Birinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil 4.8. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) XV

18 Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin İkinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin İkinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil 4.9. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin İkinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin İkinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin İkinci Dereceden İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (.5 g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) XVI

19 Şekil 4.1. Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemi İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği (1. g Adsorban) Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Yalancı İkinci Dereceden Hız Grafiği Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Yalancı Langmuir İzoterm Grafikleri...16 Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin Yalancı Freundlich İzoterm Grafikleri Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Yalancı Langmuir İzoterm Grafikleri Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin Yalancı Freundlich İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Yalancı Langmuir İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin Yalancı Freundlich İzoterm Grafiği Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Yalancı Langmuir Grafiği Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin Yalancı Freundlich Grafiği..164 XVII

20 Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Yalancı Langmuir Grafiği Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin Yalancı Freundlich Grafiği Şekil Aktif Çamur-Ranitidin Sistemleri İçin K c Sabitinin Bulunması Şekil Aktif Çamur-ASA Sistemleri İçin K c Sabitinin Bulunması Şekil Aktif Çamur-Gentamisin Sülfat Sistemleri İçin K c Sabitinin Bulunması Şekil Aktif Çamur-İvermektin Sistemleri İçin K c Sabitinin Bulunması Şekil Aktif Çamur-Metamizol Sodyum Sistemleri İçin K c Sabitinin Bulunması XVIII

21 XIX

22 1. GİRİŞ Serpil SAVCI 1. GİRİŞ Sucul çevrede farmasötik maddelerin ve onların metabolitlerinin varlığı çevre kimyasının en önemli ilgi alanlarından biri haline gelmiştir. Çünkü bu maddeler, yaşayan organizmalar üzerinde olumsuz etkilere sahip olabilmektedir. Dünyanın pek çok yerindeki çevresel örneklerde farmasötik maddelere rastlanmıştır. Onların varlığı atıksu arıtma tesislerinde, yüzey sularında, deniz suyunda, yeraltı suyunda, toprakta, sedimentlerde ve balıklarda rapor edilmiştir. Farmasötik maddelerin gerek insan kullanımları gerekse hayvansal kullanımlar sonucu tamamı metabolizmadan dışarı atılmamaktadır. Bu maddelerin metabolizmada bir bölümü şekil değiştirirken, bir bölümü de metabolitlerine ayrışmaktadır. Maddeler atıksu arıtma tesislerine direk olarak, metabolitleri şeklinde veya polar moleküllere konjuge olarak ulaşırken, öte yandan ilaçla tedavide kullanılmayan ilaçların, tuvalete atılması yoluyla pek çok farmasötik madde kanalizasyona oradan da atıksu arıtma tesislerine girmektedir. Çeşitli çalışmalar bu konjugasyonların, atıksu arıtımı süresince arıtılmadığını ve çevrede biyolojik olarak parçalanmadığını göstermiştir. Sonuç olarak bu organik bileşikler atıksu arıtma tesisleri yoluyla denizlere, nehirlere ve akarsulara deşarj edilmektedir. Bu bileşiklerin çoğuna atıksu arıtma tesisi atıksularında, yüzey sularında, yeraltı sularında ve içme sularında rastlanmıştır. Garrison ve arkadaşlarının 1976'da yaptıkları çalışmada ilk defa Amerika Birleşik Devletleri'nde arıtılmış atıksularda kolestrol düzenleyici sınıfına giren klofibrik asite (.8-2 μg/l) rastlanmıştır. Bu çalışmanın ardından Avustralya, Brezilya, Kanada, İngiltere, Almanya, Yunanistan, İtalya, İspanya ve İsveç'te yapılan çalışmalar sonucunda sucul çevrelerde μg/l seviyesinde 8'den fazla farmasötik madde tespit edilmiştir (Heberer, 22). Son yıllarda tıbbi ilaçların çevredeki varlığı ile ilgili bilgilerin, geliştirilen yeni analitik tekniklerden dolayı arttığı görülmüştür. Günümüzde atıksu arıtımında fiziksel, kimyasal, biyolojik ve ileri arıtım yöntemleri uygulanmaktadır. Birincil arıtımda, atıksu arıtma tesislerinde atıksuyun katı içeriğinin giderildiği bilinmektedir. İkincil arıtım biyolojik sistemlerle ilgilidir ve atıksudan organik maddeler giderilmektedir. Öte yandan tüm dünyada yaygın 1

23 1. GİRİŞ Serpil SAVCI olarak kullanılan biyolojik arıtım sırasında kirleticilerin gideriminde abiyotik giderim önemli rol oynayabilmekte ve bazı durumlarda toplam arıtma verimine biyolojik arıtımdan bile daha fazla katkıda bulunabilmektedir (Roberts ve Thomas, 26; Gomez ve ark., 26; Kolpin ve ark., 24; Bendz ve ark., 25). Abiyotik giderim mekanizmalarına hidroliz, fotoliz, çökme, uçuculuk ve adsorplanabilme örnek olarak verilebilir. Sudan kirleticilerin giderimine etki eden en önemli faktör doğal (kil, sediment, mikroorganizmalar) veya ortama eklenen (aktif karbon, koagülant) katı partiküllerin birbirini etkileyerek fizikokimyasal (çökme, flotasyon) veya biyolojik proseslerle (biyolojik parçalanma) giderimidir. Bununla birlikte düşük adsorpsiyon katsayılı bileşikler sıvı fazda kalma eğilimindedir ve atıksu arıtma tesislerinden alıcı ortama ulaşırlar. Bu yolla ağrıkesiciler, antibiyotikler gibi sıvı fazda kalan bazı farmasötik kimyasallar çamura adsorplanırlar. Özellikle adsorplanabilme özelliği biyolojik parçalanmanın temel basamağını da oluşturması bakımından son derece önem taşır. Eğer bir organik madde aktif çamur biyokütlesi bakımından adsorplanabiliyorsa biyolojik olarak da parçalanabilme şansı vardır. Çünkü herhangi bir maddenin hücre içine taşınabilmesi için, öncelikle hücre tarafından tutunabilmesi gerekmektedir. Aksi durumda parçalanma oranı son derece düşük olabilir. Bu nedenle atıksulardaki renkli ve renksiz organik kirleticilerin gideriminde adsorpsiyon işlemi önemli bir yer tutmaktadır (Ohlenbusch ve ark., 2; Godfrey ve ark., 27; Quntana ve ark., 25). Bu çalışmada, su ve atıksuda farmasötiklerin kaynakları, varlığı ve akıbeti üzerinde durulmuştur. Hem insanlar tarafından kullanılan farmasötiklerin, hem de veteriner ilaçlarının aktif çamur arıtma tesisinde biyolojik parçalanma ve abiyotik giderimde önemli bir basamak olan adsorpsiyon basamağı araştırılmıştır. Bunun yanında veriler farklı izoterm modellerine uygulanmış, termodinamik açıdan adsorpsiyonun spontane meydana gelip gelmediği belirlenmiş, ilaçların giderim oranları hesaplanmış ve canlı aktif çamurun, ilaçları adsorplama yeteneğinin belirlenmesi için deneysel olarak elde edilen değerler, adsorpsiyon katsayılarının (K d ) hesaplanmasında kullanılmıştır. 2

24 1. GİRİŞ Serpil SAVCI 1.1. Endokrin Sistemini Bozan Kimyasallar Son yıllarda yeni, daha hassas ve daha düşük konsantrasyonları ölçebilen bilimsel metotların ve analitik ölçüm yöntemlerinin geliştirilmesiyle, bazı kimyasalların balıklar, vahşi hayvanlar ve insanların hormonal fonksiyonlarını engelleyip endokrin sistemleri üzerinde olumsuz etkileri olabileceğini ortaya çıkarmıştır. Endokrin sisteminin normal fonksiyonunu engelleyen kimyasallar genel olarak EDC'ler olarak adlandırılmaktadır. Amerikan Çevre Koruma Teşkilatı'nın tanımına göre, EDC; organizmaya harici olarak alınan, doğal veya insan kaynaklı, bireysel veya popülasyon seviyelerinde geri dönüşümlü veya dönüşümsüz, olumsuz etkiler yapan kimyasallardır (USEPA, 1997; USEPA, 1998). Genel hatlarıyla sucul çevrede bulunan EDC'ler özetlenecek olursa: doğal östrojenler (17P-estradiyol, estron, fitoöstrojenler ve hayvan steroidleri), sentetik östrojenler, hormonlar ve metabolitler (estradiyoller, testosteron, progesteron), organoklorlu pestisitler (DDT, lindan, zineb, atrazin), halojenli aromatik hidrokarbonlar (HAH), çok halkalı aromatik hidrokarbonlar (PAH), fitalatlar, fenoller (bisofenol A), dioksinler, poliklorlu bifeniller (PCB), alkilfenol etoksilatlar (APE), fekal steroitler, antidepresanlar, kadmiyum ve kurşun gibi bazı ağır metaller (Roefer ark., 2; Jobling ve ark., 1995; Jouany, 2; Bowerman ve ark., 2; Kwack ve ark., 22). Sentetik olarak üretilen ve doğaya yabancı olan bu maddeler evsel ve endüstriyel atıksulara karışmakta, atıksu arıtma tesislerinde giderilmeyip, alıcı ortamlara deşarj edilmekte ve doğal sularda, içmesuyu kaynaklarında hatta besin zincirinde birikmektedir. Bu kompleks organik sentetik inhibe edici özelliklerinden dolayı doğal mikroorganizmalar tarafından parçalanamamakta ya da kısmen parçalanmakta (metabolit oluşumu) ve de kimyasal kararlılıklarından dolayı onlarca yıl doğada değişik fazlarda yer almaktadır (Roefer ark., 2; USEPA, 1998). 3

25 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Endokrin Sistemini Bozan Kimyasalların Çevreye Girişi Endokrin sistemini bozan kimyasallar, çevreye girerken çeşitli yollar izlemektedir. İnsanlar ve hayvanlarla başlayan döngüde, bu kimyasal maddeler atıksu arıtma tesislerinde arıtılmadan direk deşarj edildikleri için atıksulara, toprağa, yeraltı sularına ve hatta içme sularına kadar ulaşmaktadır (Daughton ve Ternes, 1999). Dayanıklı hale gelen madde, atıksu arıtma tesisinde giderilemez ve atıksu ile arıtılarak alıcı ortamlara deşarj edilmektedir. Metabolitlerin biyolojik olarak aktif olmaları durumunda da ortamda bulunan sucul organizmaları etkilemektedir. Çamurda tutulma olasılığı olan maddeler, çamurun tarlaya serilmesi durumunda mikroorganizmaları etkileyebilir. Ahır hayvanları için, büyümeyi destekleyici olarak kullanılan tıbbi ilaçlar, çoğunlukla gübreye kadar ulaşırlar. Bu maddeler toprakta yaşayan organizmaları etkileyebilir. Araziye yayılımı olan arıtma çamurundaki ve gübredeki hidrofilik (su seven) maddeler yağmurlar sonucunda sızma ile sucul çevreye ulaşırlar. Arazideki hayvanlar için kullanılan tıbbi ilaçlar üre ve dışkı yoluyla doğrudan araziye atılır. Yüksek konsantrasyon toprak organizmalarını etkileyebilir, araziye yayılmış tıbbi ilaçların toprakta minaralize olmaları veya yeraltı sularına ulaşmaları da olasıdır. Balık çiftliklerinde kullanılan tıbbi ilaçlar doğrudan alıcı ortamlara geçer. Çünkü antibiyotik ve diğer ilaçlarla balıkları tedavi etmenin en iyi yolu yem katkılarını kullanmaktır. Verilen yem katkılarının büyük bir kısmı balıklar tarafından yenmediği için kafeslerin içinden düşerek deniz yataklarında birikir. Bu maddeler sucul organizmaları etkileyebilir. İnsanların kullanımı için satılan tıbbi ilaçların bilinmeyen bir bölümü insanlar tarafından atık olarak tuvaletlere atılırlar ve kanalizasyon sistemine karışarak atıksu arıtma tesislerine ulaşmaktadırlar (Halling - Sorensen ve ark., 1998) Endokrin Sistemini Bozan Kimyasalların Etki Mekanizmaları ve Canlılar Üzerine Etkileri Endokrin sistemini bozan kimyasallar, 1962'de biyolog Rachel Carson'un 'Silent Spring' adlı kitabında kimyasal maddelerin kuşlar üzerindeki zararlı etkileriyle 4

26 1. GİRİŞ Serpil SAVCI ilgili incelemelerini yayınlamasıyla ortaya çıkmıştır (Carson, 22). Finkelstein ve arkadaşları (1988), hazırladıkları makalede 5 yaşındaki bir cenaze hazırlayıcısı erkekte, tedrici libido kaybı (cinsel isteksizlik), testislerde küçülme ve sakal büyümesinde yavaşlama şikayetlerinin endokrin sistemini bozan kimyasallar ile ilişkili olduğunu belirlemiştir. Hasta serumunda bilinmeyen bir maddenin radyoaktif işaretlenmiş östrojen ile yer değiştirdiği ve maddenin kaynağının devamlı kullanılan mumya kremi olduğu saptanmıştır. Kremle karşılaşma kesilince şikayetler düzelmiştir. Colborn 1993'de tıbbi açıdan çevredeki kimyasal maddelerin endokrin sistem üzerine etkilerini vurgulamıştır. İnsan vücudunda ölçülebilen kimyasal maddelerin sayısı arttıkça ve bu kimyasalların endokrin sistem, üreme sistemi, immünolojik (tıbbın bağışıklık sistemi ile ilgilenen alt dalı) işlevler ve ve bu konunun en son noktasında yer alan karsinogenesis üzerine etkileriyle ilgili gözlem ve yayınlar çoğaldıkça; konu Birleşmiş Milletlerin, Dünya Sağlık Örgütü'nün ve hükümetlerin de gündemine girmiştir. 14 Mart 1997'de Birleşmiş Milletler Çevre ve Kalkınma Toplantısı'nda endokrin bozucular ele alınmıştır. Bu toplantıda insan vücudunda ölçülebilen en az 5 kimyasal maddenin taşındığı, bu maddelerin 192'den önce insan kimyasının bir parçası olmadığını son 2 yılda doğan bebeklerin anne rahminde bu maddelerle karşılaştığını bildirmiştir. Başta Amerika Birleşik Devletleri olmak üzere pek çok ülke 'Çevre ve Doğal Kaynaklar Komiteleri' kurarak, endokrin bozucularla ilgili araştırmalar başlatmıştır. Endokrin sistemini bozan kimyasallar, hormonların yapımı, taşınması, yıkımı ve atılımını değiştirebilecekleri gibi hedef hücredeki etkilerini de değiştirebilmektedirler. Bu etkilerin bir ya da bir kaçı da bir arada olabilmektedir. Endokrin sistemini bozan kimyasalların etki mekanizmaları şunlardır: 1. Hormonların yapımı üzerine arttırıcı veya azaltıcı etki, 2. Hormonların taşınması üzerine arttırıcı veya azaltıcı etki, 3. Hormonların metabolizması üzerine arttırıcı veya azaltıcı etki, 4. Hormonların atılımı üzerine arttırıcı veya azaltıcı etki, 5. Hormonların hedef hücredeki etkisine benzer veya ters etki. Son 4 yıl içindeki gözlemler endokrin sistemini bozan kimyasalların üreme sisteminde endişe verici düzeyde değişimler yarattığını ortaya koymuştur. Vos ve 5

27 1. GİRİŞ Serpil SAVCI arkadaşları (2), kuşlar, balıklar, sürüngenler ve memelilerde yumurtlama yeteneğinde ve erkek yönünde gelişimde azalma olduğunu gözlemlemişlerdir. Toppari ve arkadaşları (1996), insanlarda sperm sayısında azalma, kriptorşidizm (inmemiş testis), hipospadias (doğuştan sünnetlilik durumu) gibi sorunların sıklığında artma, meme ve testis kanseri gibi hormon ilişkili kanser sıklığında artma olduğunu fark etmişlerdir. Araştırmacılar bu değişimlerin çevrede var olan düşük düzeylerdeki endokrin bozuculara bağlı olduğunu ileri sürmüşlerdir. Skakkebaek ve arkadaşları (21), son yıllarda erkeklerin % 1'inde testis kanseri, okul çağındaki çocukların, % 5-6'sında inmemiş testis, erkek çocukların % 1'inde penis ile ilgili bozukluk, genç erkeklerin % 4'ında sperm miktarında düşüklük olduğunu bildirmişlerdir Farmasötik Maddeler Farmasötik maddeler, bir hastalığın tanısı, tedavisi veya semptomlarının azaltılması ve hastalıklardan korunmak amacıyla hastaya uygulanan doğal veya sentetik etken maddelerdir Farmasötik Maddelerin Elde Edilmesi İlaçlar genel olarak dört ana kaynaktan elde edilir. İlaçlar hayvansal, bitkisel, mineral ve sentetik kaynaklıdır. İlaçlar inorganik maddeler, mikroorganizma ve mantarlar, bitkiler ve hayvanlar gibi doğal kaynaklardan veya sentetik olarak elde edilir. Çeşitli kaynaklar yanında, bitkilerden de oldukça fazla sayıda ve kanser tedavisinde kullanılan bazı antineoplastik ilaçlar da dahil, çok önemli ilaçlar elde edilmektedir. Bitkilerden ilaç etken maddesinin elde edilmesinin ötesinde, zaman zaman etken maddeyi saf olarak değil, olası etken maddeyi de içeren bir karışım halinde (ekstre) veya bitkilerin alkol veya eterde eriyebilen kısımlarını içeren sıvı ilaç şeklinde (tentür) kullanılabilmeleri gündeme gelmektedir. Teknolojideki gelişmelerle bitkilerden etken maddelerin elde edilmesi ve zaman zaman sentetik türevlerinin yapılması hız kazanmasına rağmen, halen bitkisel ilaçlar tedavide 6

28 1. GİRİŞ Serpil SAVCI kullanılabilmektedir. Tıpta kullanılan ilk sentetik ilaçlar, genel anesteziklerden eter ve azot protoksid olmuştur. Kimya bilimindeki ilerlemeler sayesinde doğal kaynaklardan elde edilen ilaçların pek çoğunu da sentez suretiyle elde etmek mümkün olmuştur. Hayvansal kaynaklı ilaçlar, hormonlar, serumlar, enzimler gibi preparatlardır. Mikroorganizmalardan antibiyotiklerin elde edilmesinde yararlanılır. Örneğin Penisilin, Penicillium notatum adlı küf mantarından elde edilir Farmasötik Maddelerin İsimlendirilmesi Aynı ilaç farklı sistemlere göre farklı isimlendirilir. Bu isimler üç ana gruptur: Genel isim, Dünya çapında standardize edilmiş, ilaçların birleşimi ve hazırlanma usullerini anlatan ya da diğer resmi yayınlarda listelenmiş olan isimdir. Antibiyotikler, analjezikler, antialerjikler gibi. Ticari isim, genellikle üretici firma için verilen özel isimdir. Aynı etken maddeye ait ilaçlar farklı üreticiler tarafından üretildiğinde farklı ticari isimlerle piyasaya sunulurlar. Kimyasal (jenerik) isim, ilaçların genellikle uzun ve daha karmaşık olan kimyasal adıdır Farmasötik Maddelerin Sınıflandırılması Genel olarak farmasötik maddelerin sınıflandırılmasında dört ana temel özellik ortaya çıkmaktadır: 1) Farmakalojik Özelliklerine Göre Sınıflandırma: Bu şekilde yapılan bir sınıflandırmada bulunan ilaçlar çok geniş ve değişik çeşitlilik göstermektedir. Çünkü fizyolojik bir bozukluğun tek bir bertaraf etme yöntemi yoktur. Tek bir hedefe ulaşmak için bir çok farklı biyolojik yol kullanılabilmektedir ve bu da örneğin her tür ağrı kesicinin ayni etkiyi yaptığı kanısına vardırabilir ki tamamen yanlış olan bu kanı, farklı biyolojik etkilerin ayni sonuca hizmet edebiliyor olduğunun vurgulanması ile ortadan kaldırılabilinir. Farmakolojik özelliklerine göre ilaç sınıfları Şekil 1.1.'de verilmiştir. 7

29 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Ağrı Kesiciler Antibiyotikler Antiepileptikler (Sara İlaçları) Kalp-Damar İlaçları (Beta Blockers) Kan-Kolestrol Düzenleyiciler (Blood-Lipid Regulator) Röntgen İlaçları (Contrast Media-X-Ray) Kemoterapi İlaçları ( Cytostatics) Doğum Kontrol ve Hormonal İlaçlar (Contraceptive) Diğer İlaçlar (Psikiyatri-Şeker vs) ANTİEPİLEPTİKLER (SARA İLAÇLARI) ANTİBİYOTİKLER AĞRI KESİCİLER DOĞUM KONTROL VE HORMONAL İLAÇLAR FARMASÖTİK MADDELER KALP-DAMAR İLAÇLARI KEMOTERAPİ İLAÇLARI RÖNTGEN İLAÇLARI DİĞER İLAÇLAR KAN-KOLESTROL DÜZENLEYİCİLER Şekil 1.1. Farmakolojik Özelliklerine Göre İlaç Sınıfları 2) Kimyasal Yapısına Göre Sınıflandırma: Bir çok ilaç yapısına bakıldığında da aynı organik iskelete sahip olduğu görülmektedir ki bu da ilaçları bu sahip oldukları iskelete göre isimlendirilmesi kolaylığını sağlamaktadır. Bu tür sınıflandırma, bazı 8

30 1. GİRİŞ Serpil SAVCI durumlarda benzer yapılara sahip olan ilaçların benzer etkiler göstermesinden dolayı oldukça kullanışlıdır ama bir o kadar da tehlikelidir ki bazen çok benzer iskelete sahip olsalar bile ilaçların etkileri çok farklı olabilmektedir. 3) Hedef Sisteme Göre Sınıflandırma: Bu durumda ilaçlar etki ettikleri bölgeye göre sınıflandırılır. İlacın vücutta nelere etki ettiği anlaşılmalıdır. Sonuçta etki ettiği bölge de kendi içinde bir sistemdir ve farklılıklar gösterebilir. 4) Etki Ettiği Bölgeye Göre Sınıflandırma: Bu yukarıdaki sınıflandırmaya göre daha spesifiktir ve ilaçların özellikle hangi enzime, enzim grubuna ya da alıcılara (receptor) etki ettiğine göre gruplandırılırlar Farmasötik Maddelerin Veriliş Yolları İlaçlar enteral ve parenteral yollarla verilebilir. Enteral yol ilacın verilmesinde sindirim sisteminin kullanıldığı yollardır. Parenteral yol ise bu durum dışındaki veriliş yollarının tamamıdır. Oral: Hasta bu durumda ilacı ağzından alır. Şuruplar, tabletler, kapsüller gibi ilaç formları bu şekilde uygulanır. İlaç oral biyoyararlanım oranı kadar kan dolaşımına geçer. Etki yavaştır. İntravenöz: İlaç toplardamar yani venlerden direk kan dolaşımına verilir. Etki çok hızlıdır. Hastane'de tedavi gören hastalara genellikle bu yol uygulanır. İntraarteriyel: İlaç atardamar yani aortlardan direk kan dolaşımına verilir. Etki çok hızlıdır. Kullanım alanı kısıtlıdır. İntramusküler: İlaç kas dokusuna enjekte edilir. Etki orta hızdadır ve ilaç yavaş yavaş salındığından etki süresi daha uzundur. İntrakardiyak: İlaç direkt olarak kalbe verilir. Kardiyak arrest durumunda bu alternatif zaman zaman kullanılabilir. İlacın doğrudan göğüs duvarından kalbe enjekte edilmesidir. 9

31 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Subdermal: İlaç deri altına enjekte edilir. Topikal: İlaç cilde sürülmek suretiyle uygulanır. Merhem, krem vb. ilaç formları bu şekilde verilir. Vajinal: İlaç vajina içine uygulanır. Ovüller bu yolla kullanılır. Genellikle mantar enfeksiyonları bu yolla tedavi edilir. Rektal: İlaç rektum içine uygulanır. Anal yolla alınan ilaçlar bu şekilde kullanılır. Sublingual: İlaç dil altına koyularak hızla erimesi sağlanır Fiziksel Özelliklerine Göre Farmasötik Çeşitleri Aktif maddeler, eksipiyanlarla (etkin olmayan yardımcı madde) karıştırılarak insana kolayca uygulanabilen özel şekillerle piyasaya sürülmektedir. Bunlara farmasötik şekiller veya dozlam şekilleri adları verilir Katı İlaçlar Toz: İlaçların ezilerek toz haline getirilmiş olan halleridir. Oral veya sürülerek kullanılır. Draje: Gastrointestinal sistemin herhangi bir yerinde açılması istenen ilaçların üzeri özel bir tabaka ile kaplanır. Kapsül: Katı ve sıvı ilaçların silindirik, yassı vb. şekillerde jelatin vb. koruyucu tabak içinde verildiği şekillerdir. Tablet: Toz halindeki ilaçların, sıkıştırılarak kesik silindir ya da yuvarlak şekillerde sunulmasıdır; ör:aspirin. Tabletlerin köpüren şekillerine efervesan, emilen şekillerine pastil ve dilaltında eriyen şekillerine sublingual denilmektedir. Pilül: Toz şeklindeki ilaçların bal ya da koyu şurup gibi maddelerle karıştırılarak yassı veya küçük küreler şeklinde sunulmasıdır. Çok hafif olanlara granül, ağır (>.5 g) olanlara bol denilmektedir. Supozituar (fitil): Vücut ısısında eriyen ve rektum ya da vajinaya uygun şekillendirilmiş ilaçlardır. Kaşe: Hoşa gitmeyen tat ve kokuları nedeniyle toz şeklindeki ilaçların pirinç unu ya da nişastadan yapılmış oval 1

32 1. GİRİŞ Serpil SAVCI veya silindir şekilli iç içe geçen koruyucular içinde sunulan şekilleridir; örnek : Gripin Sıvı İlaçlar Solüsyon: İlacın etken maddesinin su, bitkisel yağ ya da başka bir eriticide eritilmesiyle hazırlanmış şeklidir. Göz, kulak, burun damlaları bu solüsyonlara örnek verilebilir. Süspansiyon: Katı haldeki ilaçların bir sıvı içinde tam çözünmeden (minik parçacıklar halinde) bulunduğu sıvı ilaçlardır. Çöküntü yaptığından, kullanılmadan önce mutlaka çalkalanmalıdırlar. Tentür: Bitkisel ve hayvansal kaynaklı ilaçların, alkol ya da eterdeki çözeltisidir. Ekstre: Bitkisel maddelerin su, alkol ve eter gibi sonradan uçurulabilen bir ya da birkaç eritici ile karıştırılıp sonra eriticinin uçurulmasıyla elde edilen ilaç şekilleridir. Şurup: Yüksek miktarda (% 6 dan fazla) şeker içeren sıvı ilaç şekilleridir. Fazla şekerli olduklarından içerisinde bakteri ve mantarlar üreyemez. Posyon: Şeker oranı düşük ve kaşıkla içmeye elverişli sıvı ilaç şeklidir. İçerisinde bakteri ve mantar üreyebileceğinden 4-5 dozluk hazırlanmaktadırlar. Losyon: Deriyi korumak ya da ağrı gidermek için cilde uygulanan solüsyon, süspansiyon ya da emülsiyon şeklindeki ilaçlardır. Eliksir: Etkin madde ile birlikte su, alkol, şeker ve koku veren maddeler içeren sıvı ilaç şeklidir. Aerosol: Özel eriticiler içinde hazırlanan ve solunum yoluyla kullanılan ilaç şekilleridir Yarı Katı İlaçlar Merhem (Pomad): Vücuda dışarıdan (cilde ve mukozaya) uygulanan; tereyağ kıvamında vazelin, lanolin, domuz yağı vb katkı maddeleriyle hazırlanan yarı katı ilaçlardır. 11

33 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Transdermal Terapötik Sistem (TTS): Etken maddenin yapışkan bir yüzeye emdirildikten sonra tedavi amacıyla deriye (göğüs veya kulak arkasına) yapıştırılarak uzun sürede emiliminin sağlandığı ilaç şeklidir. ( Çevrede Yaygın Olarak Bulunan Farmasötik Maddeler Endokrin sistemini bozan kimyasalların önemli bir grubunu oluşturan farmasötikler, son günlerde uluslararası toplulukların ilgi odağı olmuştur. İnsanlar tarafından ve veterinerlikte kullanılan farmasötikler çevresel kirleticiler olarak ortaya çıkmıştır. Bu bileşiklerin çoğu belirli bir şekilde formüle edilmiştir ve vücutta dayanıklıdır. Bu maddeler çok sayıda ülkedeki çevresel örneklerde örneğin atıksu arıtma tesisleri, yüzey suları, deniz suyu ve yer altı sularında çok düşük konsantrasyonlarda saptanmışlardır. İnsanlar tarafından kullanılan farmasötiklerin en yaygın olanları Şekil 1.1.'de verilmiştir. Bu bileşikler arasında kafein, en yaygın bulunan farmasötiklerden bir tanesidir ve diklofenak, aspirin, carbamazepine, artorvastatin, gemfibrozil, fluoxetine, 17 β-ethynylestradiol'e, yüzey sularında ve atıksularda yaygın olarak saptanmıştır. Kanalizasyonda kafeinin fazla bulunmasının nedeni, kahve tüketiminin fazla olmasından kaynaklanabilir. İlaçlarla birleştiğinde ise kafeinin etkisinin artığı görülmüştür. Şekil 1.2.'de Çevrede bilinen en yaygın farmasötikler verilmiştir. 12

34 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Ağrıkesici İlaçlar Aspirin Diklofenak Ibuprofen Acetaminophen Metamizol Codeine Indometacine Naproksen Phenazone Antibiyotikler Eritromisin Ofloxacin Chlortetracycline Oxytetracycline Streptomycin Flumequine Ciprofloxacin Trimetoprim Sulfamethoxazole Lincomycin Penisilin Amoxycillin Spiramycin Çevrede Bilinen En Yaygın Farmasötikler Kolestrol Düzenleyiciler Bezafibrate Gemfibrozil Clofibric asit Fenofibrate Hormonal İlaçlar 17-β-estradiol Estrone 17-α-ethinyl estradiol Diethylstilbestrol Diethylstilbestrol acetate Kanser İlaçları Cyclophosphamide Ifosphamide İdrar Söktürücü İlaçlar Furosemide Sara İlaçları Carbamazepine Antidepresan Mianserin Sakinleştiriciler Diazepam Kalp Damar İlaçları (Beta Blockers) Metaprolol Propranolol Nadolol Atenolol Sotalol Betaxolol Şekil 1.2. Çevrede Bilinen En Yaygın Farmasötikler (Nikolaou ve ark., 27). 13

35 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Sucul Çevrede Farmasötik Maddelerin Kaynakları Dünya'nın pek çok yerinde gerek insanlar gerekse veterinerlikte çok sayıda farmasötik madde kullanılmaktadır. İngiltere, Almanya ve Avusturya'da yılda 1 tondan fazla miktarda farmasötik madde tüketilmektedir. Ağrı kesici ilaçlardan asetilsalisilik asit Almanya'da 21'de 836 ton/yıl, salisilik asit Almanya'da 21'de 71 ton/yıl, H 2 reseptör antagonisti Ranitidin Almanya'da 21'de ton/yıl, İngiltere'de 2'de ton/yıl, anti-diabetik ilaç olan metformin Almanya'da 21'de 517 ton/yıl, anti-epileptik (sara hastalığının tedavisinde kullanılan farmasötikler) ilaç olan carbamazepine Almanya'da 21'de 88 ton/yıl kullanılmıştır. Farmasötikler ve onların metabolitleri sucul sistemlere farklı yollarla giriş yapmaktadır. İnsan farmasötiklerinin sucul çevreye ulaşması için temel yollar, hastane atıksuları, evsel atıksular ve kullanılmayan ilaçların bertarafı sayılabilir. Farmasötikler atıksu arıtma tesislerinde direk olarak giderilmemekte, arıtılmış atıksularla birlikte nehirlere, denizlere, göllere yer altı ve içme sularına ulaşabilmektedir. Atıksu arıtma tesislerinde oluşan atık çamurlar, doğrudan tarımsal arazilerde kullanılmaktadır. Ayrıca veterinerlikte kullanılan farmasötik maddeler de sucul sistemlere gübreler yoluyla girmektedir. Sonuç olarak farmasötiklerin çevrede bulunuşlarında, uzun dönem maruziyetlerden sonra, yüksek üretim hacmi, biyolojik aktivite ve çevresel dirençlilik de önemli bir paya sahiptir. Şekil 1.3.'de sucul çevrede farmasötik bileşiklerinin kaynakları verilmiştir. Farmasötikler ve onların metabolitleri çevreye boşaltım yoluyla girmektedir. Çünkü farmasötik maddeleri de içeren çok sayıda toksik organik bileşik atıksu arıtma tesislerinde giderilmemekte böylece yüzey sularına ve yeraltı sularına ulaşabilmektedir. Hastane ve belediye atıksuları, insanlar tarafından kullanılan farmasötik bileşiklerin alıcı ortamlara ulaşmasında en önemli kaynakları oluşturmaktadır. Çevrede veterinerlikte kullanılan farmasötiklerin temel kaynağı ise tarımsal uygulamalardır. Veterinerlikte kullanılan farmasötikler, gübreler yoluyla toprağa geçmekte oradan yüzey sularına ve yeraltı sularına karışabilmektedir. Farmasötik üretim tesislerindeki kimyasal maddeler zehirli olmasının yanı sıra biyolojik parçalanmaya karşı direnç göstermektedir. Bu tesislerde kimyasal sentezle 14

36 1. GİRİŞ Serpil SAVCI ilaçların etken maddeleri üretilmekte ve daha sonra üretilen etken maddelere belirli oranlarda katkı maddesi karıştırılarak kullanıcıların ihtiyaçlarına uygun doza getirilme işlemi gerçekleştirilmektedir. Bu işleme formülasyon adı verilmektedir. Formülasyon işlemi sonrasında ortaya çıkan atıksular, orta derecede BOİ 5, KOİ ve toplam askıda katı madde içermekte ve biyolojik parçalanmaya karşı dayanıklılık göstermektedir. Biyolojik parçalanmaya karşı dayanıklı bu atıksular, doğrudan biyolojik atıksu arıtma tesisine verildiğinde iyi bir arıtma verimi sağlanamamaktadır. Arıtma tesisinden arıtılmadan çıkan bu atıksular, kanalizasyon sistemine verilmekte ve oradan da alıcı ortamlara ulaşmaktadır. Formülasyon işlemi sonrası oluşan atıksuların dışında tesis içi temizlikten ortaya çıkan atıksular, laboratuvar atıkları ve dökülmeler de farmasötik tesislerinde ortaya çıkan atıksulara katkıda bulunmaktadır. Atıksu arıtımı süresince ilaç kalıntılarının büyük bir bölümünün davranışları tam olarak bilinmemesine rağmen, bu maddelerin pek çoğu atıksu arıtma tesislerinde giderilmemektedir ve olumsuz ekolojik etkiler yapacak konsantrasyonlarda sucul alıcı ortamlara deşarj edilmektedirler. (Daughton ve Ternes, 1999, Alaton ve Gürses, 23). Tedavi ve sterilizasyon amacıyla hastanelerde çok sayıda kimyasal madde tüketilmektedir. Bunun yanı sıra tahliller ve araştırma laboratuvarlarında da farklı kimyasallar kullanılmaktadır. Kanser ve guatr gibi hastalıkların tedavisi için de radyoaktif maddelerin kullanıldığı bilinmektedir. Kullanılan bu maddeler, gerek teşhis gerekse tedavi amaçlı olsun sonuçta hastalar tarafından kanalizasyon sistemine ulaştırılmaktadır. Hastalar üzerinde teşhis ve tedavi amacıyla kullanılan ilaçlar hem hastanelerde hem de doktorlar tarafından reçetelendirilerek evlerde kullanılmaktadır. Hastanelerde kullanılan ilaç miktarlarını belirlemek mümkün olurken, evlerde kullanılan ve kanalizasyon sistemine ulaşan ilaç miktarlarını belirlemek oldukça zordur (Kümmerer ve Al-Ahmad, 1997; Kümmerer ve ark., 2; Kümmerer, 21). Bu nedenlerden dolayı ilaçların sucul çevreye etkilerini araştırmak üzere yapılan çalışmalar son yıllarda arttırılmış ve tıbbi maddelerin farklı su ortamlarındaki konsantrasyonları hakkında bulgular elde edilmeye çalışılmıştır. 15

37 1. GİRİŞ Serpil SAVCI İnsan kullanımları İçin Tıbbi Ürünler Hayvan kullanımları için tıbbi ürünler Boşaltım Hastane atıksuları Boşaltım Özel mülkler Atık giderimi Kullanılmamış ilaçlar Boşaltım Gübre Belediye Atıksuyu Evsel atık Arazi Sulama Atıksu arıtma tesisi Atıksu çamurları Çöp deponi alanı Toprak Yüzey suyu Yer altı suyu Su kültürleri Farmasötik üretim tesisi İçme suyu Şekil 1.3. Sucul Çevrede Farmasötik Bileşiklerinin Kaynakları (Yasojima ve ark., 26). 16

38 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Sucul Çevrede Farmasötik Maddelerin Yayılımı, Davranışları ve Etkileri Farmasötik maddeler, farmakolojik özelliklere sahip kimyasal maddelerin büyük bir grubunu oluşturmaktadır. Farmasötik bileşiklerin çoğu moleküler ağırlığı oldukça küçük organik bileşikler olmasına rağmen, bu grup hem organik hem de inorganik bileşikleri içermektedir. Dünya çapında, çok sayıda farklı sınıfta farmasötik madde bulunmaktadır. Bu ilaçlar, ağrı kesiciler, antibiyotikler, antiepileptikler, kalp-damar ilaçları, kankolestrol düzenleyiciler, röntgen ilaçları, doğum kontrol hapları, psikiyatri ve kemoterapi ilaçlarını içermektedir. Uygulamadan sonra bu bileşikler, kısmen metabolize olur veya idrar ve dışkı ile atılır; ardından atıksu arıtma tesislerine girer ve burada organik ve inorganik bileşikler içeren atıksuda birlikte arıtılmaktadırlar. Ancak bu farmasötik bileşikler, atıksularda çok düşük konsantrasyonlarda bulunur ve arıtma süresince tamamen giderilmez. Sonuç olarak bu maddelere, atıksu arıtma tesislerindeki arıtılmış atıksuda, yüzey sularında yeraltı sularında ve içme sularında rastlanabilir (Tabmobi ve ark., 21). Hayvanlar ve insanlar için kullanılan farmasötiklerin çevrede beklenen yayılma davranışları Şekil 1.4.'de verilmiştir. Farmasötikler insanlar tarafından kullanılanlar (F1) ve veterinerlik ilaçları (F2) olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Veterinerlik ilaçları kümes hayvanı üreticiliğinde ve çiftlik hayvanı yetiştiriciliğinde kullanılmaktadırlar (F3). Bunlara ilave olarak meralardaki çiftlik hayvanlarının tedavisi için kullanılan ilaçlar (F4) ve balık çiftliklerinde kullanılan yem katkıları (F5) veterinerlik amaçlı kullanım yoluyla doğaya karışırlar. İnsanlar tarafından kullanılan farmasötikler, idrar ve dışkı yoluyla kanalizasyona (F6) ve aradan da atıksu arıtma tesisine (F7) ulaşırlar. Ksenobiotikler (parçalanmaya karşı dayanıklı maddeler) örnek alınırsa burada maddenin 3 türlü davranış olasılığı vardır: 1) Madde tamamen CO 2 'ye mineralize olur (ör: Aspirin) 2) Madde lipofiliktir (yağı seven) ve kolayca parçalanmaz. Bu nedenle maddenin bir kısmı çamurda tutulur. 17

39 1. GİRİŞ Serpil SAVCI 3) Lipofilik madde bu halinden daha hidrofobik bir forma metabolize olarak daha dayanıklı hale gelmektedir. Bu şekilde arıtma tesisinde giderilmez ve atıksu ile atılarak (F9) alıcı sulara karışır (F9). Metabolitlerin biyolojik olarak hala aktif olmaları durumunda da ortamdaki sucul organizmaları etkiler (F11). Çamurda tutulma olasılığı olan maddeler; çamurun tarlalara serilmesi durumunda mikroorganizmaları ve yararlıları etkileyebilir (F12). Ahırdaki hayvanlar için büyümeyi destekleyici olarak kullanılan farmasötikler çoğunlukla gübreye kadar ulaşır (F13). Bu maddeler toprak organizmalarını etkileyebilir (F14). Araziye yayılmış olan arıtma çamurlarındaki ve gübredeki hidrofilik maddeler yağmurlar sonucunda sızma ile sucul çevreye ulaşırlar (F15). Arazideki hayvanlar kullanılan tıbbi maddeler idrar ve dışkı yoluyla doğrudan araziye atılır (F16). Yüksek lokal konsantrasyon toprak organizmalarını etkiler (F17). Araziye yayılmış tıbbi maddelerin toprakta minaralize olmaları veya yeraltı sularına ulaşmaları da olasıdır. Balık çiftliklerinde kullanılan farmasötikler doğrudan alıcı ortama karışır, çünkü antibiyotik ve diğer ilaçlarla balıkları tedavi etmenin en iyi yolu yem katkılarını kullanmaktır. Verilen yem katkılarının büyük bir kısmı balıklar tarafından yenmediği için kafeslerin içinden düşerek deniz yatağında birikir. Bu maddeler sucul organizmaları etkileyebilir (F18). İnsanların kullanımı için satılan farmasötiklerin bilinmeyen bir kısmı insanlar tarafından atık olarak tuvaletlere atılırlar ve kanalizasyon sistemine karışarak arıtma tesisine ulaşırlar (F19) (Halling- Sorensen, 1998, Tabmobi ve ark., 21). 18

40 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Şekil 1.4. İnsanlar ve Hayvanlar İçin Kullanılan Farmasötiklerin Çevredeki Beklenen Yayılma Davranışları (Halling-Sorensen, 1998). 19

41 1. GİRİŞ Serpil SAVCI 1.3. Farmasötik Maddelerin Vücuttaki Davranışları ve Metabolizması İlaçlar vücuda uygulandıkları yerden emilir, dolaşıma katılır, etki yerine ulaşır, etkisini gösterir, vücutta bazı kimyasal değişikliklere uğrar ve en sonunda vücuttan uzaklaştırılır. Ancak bütün bu olaylar değişik faktörlerden etkilenir ve ilacın etki şiddeti de değişebilir. Bunun yanında ilaçlar da vücuttaki normal bazı biyokimyasal olayları değiştirebilir. Farmasötik maddeler uygulandıkları yerden vücuda girdikleri zaman çeşitli olaylarla karşılaşırlar. Biyolojik membranlardan geçerek sistemik kan dolaşımına ulaşırlar. Buna ilaçların absorbsiyonu denir. Kapillerlerden damar dışına geçen ilaç vücutta fizyolojik sıvı kompartmanlarına ve dokulara dağılır. Enzimlerin etkisi ile de çeşitli kimyasal reaksiyonlara uğrar. Yani metabolize olur. Sonuçta çeşitli yollarla vücudu terk eder. İlacın vücutta oluşturacağı etki, çeşitli faktörlerin etkisi ile değişebilir. İlacın veriliş yolu, veriliş zamanı, vücut ağırlığı, yaş, eliminasyon organlarının hastalığı, cinsiyet, genetik faktörler, tolerans, diğer ilaçların vücutta bulunuşu, ilaçların etkisini değiştirirler. İlaçlar vücuda girdikten sonra absorbe olurlar, dağılırlar, metabolize olurlar (biyotransformasyona uğrar) ve atılırlar Absorbsiyon İlaçların absorbsiyonu (emilmesi) uygulandıkları yerden kan veya lenf dolaşımına geçmeleri demektir. Lokal etki beklenen durumlarda ilacın absorbsiyonu istenmez. Sistemik etki yönünden, ilaç ne kadar çabuk absorbe edilirse etkisi o kadar çabuk başlar. İlacın uygulama yerinden absorbe olma oranına biyoyararlanım denmektedir. İlaçların uygulandıkları yerden, etki gösterecekleri yere ulaşabilmeleri için bazı biyolojik membranları aşmaları gerekir. İlaçların membranlardan geçişi Şekil 1.5.'te verilmiştir. İlaçların absorbsiyonu ve diğer farmokokinetik olaylar sırasında membranları aşmaları beş şekilde olur. Bu olaylar ilaçların vücuttan atılmasında da rol oynamaktadırlar. 2

42 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Şekil 1.5. İlaçların Membranlardan Geçişi Dağılım İlaçlar absorbe olduktan sonra kapillerlerden damar dışına geçerek interstisyel sıvıya (hücrelerarası boşlukları dolduran sıvı) dağılırlar. İlaçların dağılımı Şekil 1.6.'da verilmiştir. Bazı ilaçlar hücrelerin içine de geçerler ( Absorpsiyon Etki Bağlı İlaç Metabolizma Atılım Serbest İlaç Dokular Bağlı İlaç Atılım Serbest İlaç Şekil 1.6. İlaçların Dağılımı 21

43 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Metabolizma (Biyotransformasyon) İlaçların vücutta enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliğe uğramasına metabolizma (biyotransformasyon) adı verilir. Bu olay sonucu ilaçlar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline gelirler. Bazen etkisiz bir bileşik vücutta etkili hale getirilir. Böyle bir maddeye pro-drug (ön ilaç) veya inaktif prekürsör denir. Örneğin alfa ve beta karotenler A vitamininin prekürsörleridir, vücutta A vitamini haline dönüşürler. Bazı ilaçların metabolizma sonucunda etkilerinde değişiklik olmaz. Biyotransformasyon sonucu ilaçlar daha polar hale gelirler, yağ-su parçacık katsayıları azalır, çözünürlükleri artarak vücuttan daha kolay atılırlar. İlaçların metabolizması Şekil 1.7.'de verilmiştir. İlaçları metabolize eden enzimler vücutta bazı organlarda daha fazla bulunurlar. Karaciğer enzimlerin miktar ve çeşitliliği bakımından en zengin organdır. Mide-barsak kanalı mukozası, akciğerler ve böbreklerde de ilaçlar metabolize olur. İlaçların metabolizması genellikle iki fazda olur. I. fazda oksidasyon, redüksiyon, kopma gibi kimyasal reaksiyonlar oluşur. II. fazda ilaç veya metabolitleri bazı maddelerle bağlanır. Bu reaksiyonlara konjugasyon reaksiyonları denir. Bazı ilaçlar sadece I. faz reaksiyonlarına maruz kaldıktan sonra atılır. Şekil 1.7. İlaçların Metabolizması Atılma Atılma, Eliminasyon İlaçların vücuttan atılmalarında en büyük payı olan organlar böbreklerdir. Bir kısım ilaçlar karaciğer hücreleri tarafından safra yollarına salgılanır. Gaz ve uçucu sıvılar akciğerlerden atılır. Daha az önemli olan eliminasyon yolları tükürük, ter ve sütle atılmadır. Çeşitli yollar sonucu bir ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya 22

44 1. GİRİŞ Serpil SAVCI inmesi için geçen süreye o ilacın yarılanma ömrü (t 1/2 ) denmektedir ( Farmasötik Maddelerin Üretim ve Tüketim Oranları Tıbbi tedavi yöntemlerindeki gelişmeler ve ilaç devrimi sayesinde geniş halk kitlelerinin sağlık hizmetlerinden yararlanması, ilaçlara olan talebi ve dolayısıyla ilaç tüketimini de hızla artırmıştır. Ülkemizde kurulu ilaç hammaddeleri üretim tesislerinde 96 değişik madde üretilmekte olup bu tesislerin toplam üretim kapasitesi 1.5 ton/yıl dolayındadır. Türkiye'de kullanılan ilaçların farmakolojik özelliklerine göre dağılımına bakıldığında, karşımıza Batı Avrupa'nınkinden farklı bir tablo ortaya çıkmaktadır. Şekil 1.8.'de Türkiye'de (%) farmasötik özelliklerine göre ilaç tüketimi verilmiştir. Türkiye'de TL bazında en çok harcama yapılan ürün grubu % 14.9 ile antibiyotiklerdir, bunu % 12.9 ile kalp-damar ilaçları izlemektedir. Dikkat çekici bir diğer husus onkoloji ilaçlarının payındaki artıştır. Çağımızın hastalığı kanserle mücadelede önemli yer tutan bu ilaç grubunun payı yılları arasında % 3.8'den % 7.2'ye çıkarak neredeyse iki katına yakın bir artış göstermiştir Antibiyotik Kalp-Damar Romatizma Sinir Sistemi Onkoloji Şekil 1.8. Türkiye'de (%) Farmasötik Özelliklerine Göre İlaç Tüketimi ( 23

45 1. GİRİŞ Serpil SAVCI İlaç tüketimini etkileyen faktörlerden en önemlisi ülkenin nüfus artışı ve ortalama yaşam süresidir. Türkiye'de her yıl ortalama % 2 oranında artan nüfusa paralel olarak ilaç tüketiminde de artış kaydedilmektedir. Şekil 1.8.'de Türkiye'de farmasötik özelliklerine göre ilaç tüketimi verilmiştir. Ülkenin ekonomik ve kültürel seviyesi de ilaç tüketimini etkileyen unsurlardan birisidir. Kültür seviyesi yükseldikçe, fertler sağlıklarının korunmasına daha çok dikkat göstermektedir. Tüketim, şehirleşme ve gelir dağılımına göre de farklılık göstermektedir. Çizelge 1.1.'de yıllar itibariyle Dünya'da önemli ilaç pazarı durumundaki ülkeler sıralaması verilmiştir. Çizelge 1.1. Yıllar İtibariyle Dünya'da Önemli İlaç Pazarı Durumundaki Ülkeler Sıralaması (IMS, 29) SIRALAMA (Tahmini) 1 ABD ABD ABD 2 Japonya Japonya Japonya 3 Almanya Fransa Çin 4 Fransa Almanya Almanya 5 İtalya Çin Fransa 6 İngiltere İtalya İspanya 7 İspanya İngiltere İtalya 8 Kanada İspanya Brezilya 9 Çin Kanada Kanada 1 Brezilya Brezilya İngiltere 11 Meksika Meksika Venezüela 12 Avustralya Türkiye Türkiye 13 Hindistan Hindistan Hindistan 14 Polonya Güney Kore Meksika 15 Hollanda Avustralya Güney Kore 16 Belçika Yunanistan Rusya 17 Güney Kore Polonya Yunanistan 18 Türkiye Hollanda Polonya 19 Portekiz Belçika Avustralya 2 Yunanistan Rusya Hollanda 24

46 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Dünyada ilaç sanayi söz konusu olduğunda akla ilk Amerika Birleşik Devletleri (ABD) gelmektedir. Toplam ilaç satışlarının yaklaşık %46 sı ABD de gerçekleşmektedir. Yeni ilaçların %65 i pazara ilk olarak ABD den çıkmaktadır. İlaç sanayinde ABD'yi Avrupa ve Japonya izlemektedir. Avrupa'da özellikle Almanya, İngiltere, Fransa, İtalya ve İspanya beş önemli pazar olarak değerlendirilmektedir. Şekil 1.9.'da Dünya (%) ilaç üretimi verilmiştir. Yeni ilaçların % 24'ü ilk olarak Avrupa'da piyasaya çıkmaktadır Japonya Avrupa ABD Diğer Şekil 1.9. Dünya (%) İlaç Üretimi (EFPIA, 28) Türkiye'de kişi başına düşen ilaç harcaması, halen OECD içinde çok düşüktür. Türkiye'de kişi başı ilaç harcaması sadece 14 Dolar kadardır. Bu rakam ABD'de 68, İngiltere'de 257, Fransa'da 378, Almanya'da 31 Dolardır (Deloitte, 28). Şekil 1.9. 'da 26 yılı kişi başı ilaç üretim değerleri verilmiştir. Şekil 1.1.'da 26 yılı kişi başı (ABD $) ilaç tüketimi, Çizelge 1.2.'de Türkiye'de ve diğer ülkelerde ilaç sayısı ve sunuş biçimleri verilmiştir. 25

47 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Şekil Yılı Kişi Başı (ABD $) İlaç Tüketimi (Türkiye İlaç Sanayi Sektör Raporu, 28). 26

48 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Çizelge 1.2. Türkiye'de ve Diğer Ülkelerde İlaç Sayısı ve Sunuş Biçimleri (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 21) Ülke İlaç Sayısı Sunuş Biçimi Almanya Belçika Fransa İsviçre 8 25 İtalya Pakistan 9 15 Portekiz Tayland Türkiye Veteriner Farmasötik Maddelerinin Üretim ve Tüketim Oranları Veteriner İlaçları, özellikle besin değeri olanlar olmak üzere, her türden hayvanda hastalıkların sağaltımı, önlenmesi, gelişme ve büyümenin hızlandırılması ve verimin artırılması, fizyolojik ve biyokimyasal olayların gelişmesi ve hızının değiştirilmesi, davranışlarının olumlu yönde değiştirilmesi veya düzeltilmesi, üreme etkinliklerinin düzenlenmesi ve tanı amacıyla uygulanan veya kullanılan kimyasal ve biyolojik madde veya maddelerin kombinasyonudur. Avrupa Birliği ülkeleri göz önüne alındığında ise insan ve veterinerlik ilaç yapımında 4 farklı etken madde kullanılmaktadır (Beausse, 24). Ülkemizde veteriner ilaçları tüketimi yıllara göre değişen ekonomik koşullar ve salgın hastalıklara bağlı olarak dalgalı bir seyir izlemektedir yılları arasında ortalama %5 oranında büyüyen pazar 21'de %41 oranında daralma göstermiştir. Sonraki dönemde yıllık ortalama %19 oranındaki bir tüketim artışı sonucunda 24 yılı itibari ile yurt içi tüketimin 133 milyon Dolar a ulaştığı tahmin edilmektedir. Yem katkıları ve diğer ürünler de göz önüne alındığında veteriner sağlık ürünleri toplam pazarının 2 milyon Dolar civarında olduğu kabul edilebilir. Şekil Türkiye'de veteriner sağlık ürünleri pazarı gelişimi, Şekil 1.12.'de Türkiye'de tüketimin ana ürün gruplarına göre dağılımı verilmiştir. 27

49 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Şekil Türkiye'de Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Gelişimi (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) Ana ürün grupları itibari ile bakıldığında toplam tüketimin %77 sinin hayvansal üretimde önemli ekonomik kayıplara neden olan bakteriyel ve paraziter hastalıklarla mücadele ile verimlerin artırılmasını destekleyici ürünlerin oluşturduğu görülmektedir (%33 antibakteriyel, %28 antiparaziter ve %16 vitamin-mineral preparatları). Tüketim oranları ürün gruplarındaki ruhsatlı ürün sayıları ile paralellik göstermektedir. Çizelge 1.3. veteriner ilaçları yurtiçi tüketim miktarları verilmiştir. Şekil Türkiye'de Tüketimin Ana Ürün Gruplarına Göre Dağılımı (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) 28

50 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Çizelge 1.3. Veteriner İlaçları Yurtiçi Tüketim Miktarları (ABD $) (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) Ana Ürün Grupları Antibiyotikler Enjektable Antibiyotikler Oral Antibiyotikler Meme İçi Antibiyotikler Diğer Antibiyotikler Antiparazitler Endoparaziterler Ektoparaziterler Endektositler Biyolojikler Kanatlı Aşıları Sığır Koyun Aşıları Kedi Köpek Aşıları Vitaminler Enjektabl Vitaminler Oral Vitaminler Diğer Dezenfektanlar Diğer İlaçlar Metabolizma İlaçları Toplam Dünya'daki durum göz önüne alındığında; başlıca iki büyük bölge (ABD ve Batı Avrupa) toplam global pazarın %65 ini oluşturmaktadır. Global tüketimin büyük bir kısmı da yine bu gelişmiş pazarlarda yapılan üretim ile karşılanmaktadır. 24 yılı verilerine göre dünya veteriner sağlık ürünleri pazarı 13.7 milyar USD dir. Pazar nominal olarak %9 oranında büyümüştür. Enflasyon ve kur etkileri elimine edildiğinde pazarın hacim olarak büyümesi %1.2 düzeyindedir. Son 1 yıla bakıldığında global pazar ın yıllık ortalama %4 dolayında büyüme gösterdiği görülmektedir. Yıllar itibari ile incelendiğinde büyümenin, tarım ve hayvancılıktaki olumsuz ekonomik gelişmeler veya krizlere bağlı olarak, istikrar göstermediği ortaya 29

51 1. GİRİŞ Serpil SAVCI çıkmaktadır. Şekil Dünya veteriner ilaç ürünleri gelişimi Şekil 1.14.'te Dünya veteriner sağlık ürünleri pazarı bölgelere göre dağılımı verilmiştir. Şekil Dünya Veteriner İlaç Ürünleri Gelişimi (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) Şekil Dünya Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Bölgelere Göre Dağılımı (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) Hayvansal gıda elde edilmesi amacı ile yapılan hayvan yetiştiriciliğinde kullanılan ürünler global pazarın yaklaşık %6 ını oluşturmasına rağmen son 1 3

52 1. GİRİŞ Serpil SAVCI yılda gerçekleşen büyümenin ana nedeni pet hayvanları segmentinin ortalama 1% civarında büyümesidir. Şekil 1.15.'te dünya veteriner sağlık ürünleri pazarı hayvan türlerine göre dağılımı verilmiştir. Şekil Dünya Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Hayvan Türlerine Göre Dağılım (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) Geçtiğimiz yıllarlarda ilaçlı yem katkıları ve antienfektifler, değişen regülasyonlara ve yasaklamalara bağlı olarak küçülme gösterirken, antiparaziter ve diğer grup ürünler ortalama %6 civarında nominal büyüme göstermişlerdir. Şekil 1.16.'da Dünya veteriner sağlık ürünleri pazarı ana ürün gruplarına göre dağılımı verilmiştir. 31

53 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Şekil Dünya Veteriner Sağlık Ürünleri Pazarı Ana Ürün Gruplarına Göre Dağılım (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) Önümüzdeki 1 yıllık süreçte veteriner sağlık ürünleri pazarının yıllık olarak ortalama %2 civarında büyüyeceği öngörülmektedir. Kuş gribi, deli dana hastalığı gibi bölgesel salgınların hayvansal gıda tüketimi ve dolayısıyla üretimi üzerinde yarattığı baskılar, hayvansal protein üretiminin globalleşmesi ve ticaretinin kontrolü, gıda güvenliği ve hayvan refahı gibi konulardaki gelişmeler pazarı etkilemeye artarak devam edecektir Farmasötik Maddeler İçin Yasal Düzenlemeler Dünya çapında gerek insanlar için kullanılan farmasötikler gerekse veterinerlik ilaçlarının alıcı ortamlara deşarjı ile ilgili detaylı mevzuatlar bulunmamaktadır. Farmasötiklerin sucul çevreye ve canlılara olumsuz etkileri göz önüne alındığında gelecekte çok sıkı mevzuatların getirilmesi beklenilen bir sonuçtur. Alıcı Ortamlara deşarj ile ilgili mevzuatın eksikliğinin yanında, veteriner tıbbi ürünler ile ilgili önemli AB mevzuatı ile karşılaştırıldığında ülkemizdeki mevzuat eksikliklerinin, 24 Temmuz 24 de yayımlanan AB Müktesebatının Üstlenilmesine 32

54 1. GİRİŞ Serpil SAVCI İlişkin Ulusal Programda da takvimlendirilmiş olmasına rağmen AB yönergeleri ile uyum sağlanması amacıyla yayımlanması öngörülen 3 yönetmelik ve 3 talimatın halen tamamlanmamış olduğu görülmektedir. Çizelge 1.4. veteriner tıbbi ürünleri ile ilgili önemli AB ve Türk Mevzuatının karşılıklı değerlendirilmesi verilmiştir. Bu eksikliklerin yanı sıra yayımlanan mevzuatın uygulanmasında karşılaşılan, genellikle altyapı problemlerine bağlı yetersizlikler de önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Çizelge 1.4. Veteriner Tıbbi Ürünleri İle İlgili Önemli AB ve Türk Mevzuatının Karşılıklı Değerlendirilmesi (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) AB Mevzuatı İçerik T.C. Mevzuatı 21/82/EC ve 24/287EC Veteriner Sağlık Ürünleri Direktifi EEC/239/93 EC/726/24 regülasyonu ve EMEA EC/54/1995 ve 21/82/EC Farmakovijilans regulasyon ve direktifi 91/412/EEC GMP direktifi 9/167/EEC İlaçlı Yem Katkıları Direktifi Veteriner Ürünleri pazarlama ruhsatları için prosedürler, imalat, ithalat, etiket ve ambalaj, dağıtım ve pazar denetimleri, kalite, güvenlik ve etkinlik için gerek duyulan testler İnsan ve veteriner tıbbi ürünlerinin ruhsatlandırması kontrolüne prosedürler merkezi ve yönelik İlaç yan etkilerinin takip edilmesi ile ilgili prosedürler Veteriner Sağlık Ürünleri İçin İyi Üretim Uygulamaları (GMP) İlke ve Prosedürleri İlaçlı yem katkılarının hazırlanması, pazara sunumu ve kullanımına yönelik prosedürler Mevzuat Yok 1)Veteriner İlaç İmalathaneleri 2) Dağıtım 3) Pazar Denetimleri Mevzuat Yok Mevzuat Yok Mevzuat Yok İlaçlı Yem Tebliği (RG 24 Mart ) Veteriner İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Ruhsat Yönetmeliği (RG 23 Ekim ). 33

55 1. GİRİŞ Serpil SAVCI İlaçlı yemlerle ilgili düzenleme AB de 96/167/EEC sayılı direktifle düzenlenmektedir. AB'nin 98/2821/EC sayılı kararı ile bazı antibiyotiklerin yem katkı maddesi olarak kullanılması yasaklanmıştır. Bununla ilişkili olarak TKB tarih ve sayılı yazısı ile tarihinden itibaren söz konusu antibiyotiklerden avoparsin, spiramisin, virginyamisin, tilosin fosfat, karbadoks, olaquintoks ve çinko basitrasinin ülkemizde de yem katkı maddesi olarak kullanımını yasaklamıştır (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 26) Farmasötik Maddelerin Atıksu Arıtma Tesislerinde Giderim Mekanizmaları Farmasötik maddelerin atıksu arıtma tesislerinde tamamen giderilmediği ve alıcı ortamlara direk deşarj edildiği bilinen bir gerçektir. Klasik atıksu arıtma tesislerinde, aktif çamur sistemlerinde farmasötiklerin giderimi için temel giderim mekanizmaları biyolojik parçalanma, sorpsiyon, sıyırma ve uçuculuk, abiyotik hidroliz ve abiyotik oksidasyonu içermektedir. Bunların dışında ozonlama, UV, ileri oksidasyon prosesleri (O 3 + UV, O 3 / UV + H 2 O 2 ), membran ve aktif karbon sistemleri de önerilmektedir. Bir atıksu arıtma tesisinde farmasötik bileşik ve bu bileşiğin metabolitleri aşağıdaki yolları takip etmektedir. Hidrofilik ve inatçı (parçalanması zor olan) bileşikler polardır ve katıya bağlanmazlar böylece su fazında kalır ve atıksu artıma tesisi yoluyla sucul çevreye ulaşabilir. Parçalanan maddeler karbondioksit ve suya dönüşür. Atıksu arıtma tesisindeki arıtım boyunca yaygın olarak kimyasal ve biyolojik parçalanma meydana gelmektedir. Mikroorganizmalar yoluyla aerobik parçalanma farmasötiklerin ve bunların metabolitlerinin biotransformasyonuna neden olmaktadır. Bu dönüşümlerle birlikte bazılarında minarilizasyon bazı ilaçlarda ise bozulmalar meydana gelmektedir. Hidroliz ve fotoliz ilaçların kimyasal dönüşümüne sebep 34

56 1. GİRİŞ Serpil SAVCI olan iki önemli prosestir. Bazı farmasötik maddeler bu kimyasal ve biyolojik parçalanma proseslerine yatkındır. Lipofilik (yağı seven) ve parçalanmayan maddelerin bir bölümü atıksu arıtma tesisinin çöktürme havuzlarında çamur içinde kalmaktadır. Hidrofobik bileşikler, çamurda konsantre olmaktadır. Çamur gübre olarak kullanıldığı ve araziye bırakıldığı zaman kirleticiler, ilaçlar veya onların biyolojik aktif metabolitleri yer altı suları için tehdit oluşturabilir ve sonuç olarak karasal ve sucul organizmaları etkilemektedir. Sonuç olarak, atıksu artıma tesisindeki atıksular, tam veya kısmen parçalanmış farmasötik bileşikleri içerebilir Biyolojik Parçalanma Farmasötik maddeler, biyolojik olarak parçalandığı zaman minaralizasyonla CO 2, H 2 O ve inorganik moleküllere veya organik metabolitlere de dönüşebilmektedir. Biyolojik parçalanmanın gerçekleşebilmesi için, atıksu konsantrasyonunun farmasötik maddelerin biyolojik parçalanması için gerekli eşik değerinden büyük olması, karbon kaynağının bulunması ve bakterinin enzimlerinin aktif olması gerekmektedir. Biyolojik parçalanma çoğunlukla, parçalanmaya karşı dayanıklı maddeler içeren aktif çamur arıtma tesislerinde aerobik (nitrifikasyon), anoksik (denitrifikasyon) ve anaerobik ((Bio-P) şartlar altında gerçekleşmektedir. Parçalanmaya karşı dayanıklı maddelerin, biyolojik parçalanmasının çamur yaşı ve hidrolik alıkonma zamanının artmasıyla arttığı görülmüştür. Bu iki parametre özellikle atıksu arıtma tesislerinde en önemli parametreler olarak ele alınmaktadır. Çeşitli parçalanmaya karşı dirençli maddelerin biyolojik olarak parçalanması için alıkonma zamanının 1 günün üzerinde olması önemlidir. Çünkü biyokütlede daha yüksek biyolojik çeşitliliğin 1 günün üzerindeki alıkonma sürelerinde meydana geldiği gözlenmiştir. 35

57 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Abiyotik Prosesler Abiyotik prosesler; sorpsiyon, sıyırma ve uçuculuğu içermektedir. Abiyotik proseslerin, bazı durumlarda parçalanmaya karşı dayanıklı organik bileşiklerin gideriminde biyolojik giderimden daha önemli olduğu belirtilmiştir (Metcalf ve Eddy., 23) Sorpsiyon Çeşitli parçalanmaya karşı dayanıklı maddeler, çamura tutunabilir ve atık çamurlarla birlikte giderilebilirler. Tutunma yüzey üzerine adsorpsiyonla veya katı faza difüzyon yani absorpsiyonla gerçekleşebilmektedir. Adsorpsiyonda elektrostatik etkileşimler rol oynarken, absorpsiyonda hidrofobik özellikler, öne çıkmaktadır. Çamura tutunan parçalanmaya karşı dirençli maddelerde, biyolojik parçalanma, sıyırma ve uçuculuk meydana gelmez. Çok sayıda sorpsiyon prosesi desorpsiyon yoluyla geri dönüştürülebilir. Sonuç olarak biyolojik parçalanmadan dolayı su fazındaki konsantrasyon azalırsa çamurda tutunan parçalanmaya karşı dayanıklı maddeler serbest kalabilirler. Sorpsiyon kabiliyeti, çoğunlukla çamurun ve parçalanmaya karşı dayanıklı maddelerin özelliklerine bağlı olan sorpsiyon katsayısından (K d ) tahmin edilebilir. Çeşitli çalışmalar, K d 'nin oktanol-su ayrışma katsayısından (Kow) direk olarak tahmin edildiğini bildirmiştir. Aktif çamurla sorpsiyon önemli bir giderim mekanizmasıdır. Partikül madde üzerine organik bileşiklerin sorpsiyonu için, iki temel mekanizma vardır: Absorpsiyon, çamurun lipid kısımları ve mikroorganizmaların lipofilik (yağ seven) hücre zarlarıyla, bileşiklerin alifatik ve aromatik gruplarının hidrofobik etkileşimi. Adsorpsiyon, mikroorganizmaların negatif yüklü yüzeyleriyle, kimyasalların pozitif yüklü gruplarının elektrostatik etkileşimi. Askıda katılar üzerine sorpsiyon yoluyla giderim, hidrofobik ve pozitif yüklü bileşikler için önemli bir mekanizmadır. Şekil çamur üzerine organik bileşiklerin absorpsiyon ve adsorpsiyon mekanizmaları verilmiştir. 36

58 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Lipofilik hücre zarı Negatif yüklü yüzey BAKTERİ Yüzeyde pozitif yüklü bir bileşiğin veya dipolar bir iyonun adsorpsiyonu Lipofilik hücre zarında hidrofobik bir bileşiğin absorpsiyonu Şekil Çamur Üzerine Organik Bileşiklerin Absorpsiyon ve Adsorpsiyon Mekanizmaları (Golet ve ark., 22). Sorpsiyon katsayısı (K d ), sorpsiyon mekanizmasında bir bileşiğin katı sıvı ayrışma özelliklerini tanımlamaktadır. Eşitlik 1.1'de K d 'nin denklemi verilmiştir. Atıksu arıtımı süresinde çamur üzerine sorplanan bir bileşiğin konsantrasyonu, çözeltide aynı bileşiğin denge halindeki konsantrasyonuna orantılı olduğu varsayılmıştır (Ternes ve ark., 25). K d =q e /C e (1.1) K d : Sorpsiyon Katsayısı (L/g) q e : Birim adsorban üzerine adsorplanan madde miktarı (mg/g) C e : Adsorpsiyon sonrası çözeltide kalan maddenin konsantrasyonu (mg/l) Organik bileşiklerin biyolojik arıtma proseslerindeki adsorpsiyonunun oldukça hızlı olduğu bildirilmiştir. Sorpsiyon katsayısından (K d ) bir bileşiğin sorpsiyon kabiliyeti tahmin edilebilmektedir. K d değeri bileşiğin hidrofobik 37

59 1. GİRİŞ Serpil SAVCI özelliğine ve katı maddenin sorpsiyon özelliklerine bağlıdır. Yüksek karbon içerikli ve daha büyük yüzey alanlı katı maddeler daha yüksek K d değerine sahiptir. Çok sayıda atıksu arıtma tesisinde zor parçalanan organik bileşikler için K d 5 L.kgSS -1 ise bileşiklerin aktif çamur tarafından önemli oranda adsorplanabileceği, atıksudan kirleticilerin giderimiyle ilgili, K d 5 L.kgSS -1 olduğunda bileşikler için sorpsiyonun ihmal edilebileceği belirtilmiştir (Ternes ve ark., 25; Melcer ve ark., 1994) Sıyırma ve Uçuculuk Uçucu parçalanmaya karşı dayanıklı maddeler, sıyırma ve uçuculuk yoluyla su fazından havaya taşınabilir. Sıyırma mekanik havalandırmadan dolayı aktif bir proses, uçuculuk ise difüzyondan dolayı pasif bir işlemdir. Eşitlik 1.2 ve 1.3'te sıyırma ve uçuculuk denklemleri verilmiştir. Denge ifadesi: KH* = CHava / CSu (Henry yasası) (1.2) KH = R* T * KH* KH= pa/s (ölçülen KH-değerleri tercih edilmektedir) (1.3) Bu eşitliklerde; K H *: Boyutsuz KH C Hava : Havadaki Konsantrasyon (mg/m 3 ) C Su : Sudaki konsantrason (mg/m 3 ) K H : Henry sabiti (atm m 3 /mol) ifade etmektedir. R: Gaz sabiti (8.21*1-5 m 3 atm/mol K) T: Sıcaklık (K) pa: Gaz fazındaki kısmi basınç (atm) S: Sudaki Çönürlük (mol/m 3 ) ü Sıyırma ve uçuculuk Henry Kanunları ile ifade edilmektedir ancak sıyırma su ve hava yüzeyi arasındaki etkileşim arttığından dolayı, artmaktadır. Sıyırma kapasitesi K H ve havalandırma ünitesinin özelliklerine bağlıdır. Sıcaklığın artmasıyla 38

60 1. GİRİŞ Serpil SAVCI birlikte K H 'ın da arttığı görülmüştür. Genel olarak sıyırmanın atıksu arıtma tesislerinde etkili bir giderim mekanizması olabilmesi için KH* > 3*1-3 olmalıdır (Poseidon., 25) Abiyotik Hidroliz Abiyotik hidroliz, H 2 O ve parçalanmaya karşı dayanıklı maddeler arasındaki reaksiyon şeklinde tanımlanabilir. Xenobiotik organik bileşiklerden hidrolize karşı hassas olanlar alkil halidler, amidler, karbamik asitler ve esterlerdir (Connell, 1997) Abiyotik Oksidasyon Abiyotik oksidasyon, atıksuda parçalanmaya karşı dayanıklı maddeler ve oksidant (O 2, NO 3 vb.) arasındaki reaksiyondur. Bu proses çözünmüş oksijen, nitrat ve parçalanmaya karşı dayanıklı maddelerin özelliklerine bağlıdır. Atık çamurun yanması, çok sayıda parçalanmaya karşı dirençli maddelerin minaralizasyonu yoluyla yüksek sıcaklıklarda etkili bir kimyasal oksidasyondur (Connell, 1997) İleri Arıtım Yöntemleri İleri arıtım yöntemlerinden önemli giderim mekanizmaları, aktif karbon veya membran filtrasyon, UV ve ozonlamayı içermektedir. Filtrasyon ile su fazından parçalanmaya karşı dayanıklı bileşikler giderilebilir. UV ve ozonlama parçalanmaya karşı dayanıklı maddeleri zehirli metabolitlerine dönüştürebilir. Bu nedenle ozonlama prosesine dikkat edilmelidir. Bu mekanizmalar çok sayıda parçalanmaya karşı dayanıklı bileşik için etkili giderim prosesleridir (Wert ve ark., 27). 39

61 1. GİRİŞ Serpil SAVCI 1.8. Adsorpsiyon Tanım Adsorpsiyon, iki faz arasındaki yüzeyde veya ara yüzeyde belirli bileşenlerin tutunduğu proses olarak tanımlanır. Bu fazlar, sıvı-sıvı, sıvı-katı, gaz-sıvı, gaz-katı olabilir. Adsorplayıcı faz, adsorban olarak adlandırılırken, adsorplanan faz ise adsorbat olarak adlandırılmaktadır (Noll ve ark., 1992). Katı yüzeyinde gerçekleşen adsorpsiyon, hem sıvı hem de gaz ortamlardaki kirleticileri giderebilmeleri bakımından büyük bir çevresel öneme sahiptirler. Yüksek oranda saflaştırma sağlamasından dolayı adsorpsiyon prosesi arıtımın en son basamağında sıklıkla kullanılmaktadır Adsorpsiyonun Oluşum Mekanizması Adsorpsiyon, katı yüzeyi ile çözücüde çözünmüş gaz ya da çözünen maddenin teması ile gerçekleşmektedir. Katı yüzeyinde bulunan bir atom veya molekül dengelenmemiş kuvvetlerin etkisi altında bulunmaktadır. Molekülü içe çeken kuvvet dışa çeken kuvvetten daha büyük olmaktadır. Bu nedenle molekülü aşağı doğru çeken kuvvet yüzeyi küçültme eğilimi göstermektedir. Çözücüde çözünmüş veya gaz halindeki moleküller katı yüzeyindeki atomların doyurulmamış kuvvetleri tarafından katı yüzeyine doğru çekilmektedir ve böylece dengelenmemiş yüzey kuvvetleri gaz veya çözünmüş moleküller tarafından dengelenmektedir. Yani katı maddenin yüzey gerilimi gaz moleküllerinin adsorpsiyonu ile küçültülmüş olmaktadır. Bu olay sistemin yüzey enerjisini azaltmaktadır. Yüzey enerjisini azaltma kendiliğinden gerçekleşen bir olaydır. Adsorpsiyon olayı ile sistemin serbest enerjisinde bir azalma olmaktadır dolayısıyla adsorpsiyon kendiliğinden olan bir olaydır (Özer, 24). 4

62 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Adsorpsiyon Türleri Adsorpsiyonun temel mekanizması ayrılacak maddenin katıya duyduğu ilgiye bağlıdır. Sulu sistemlerde her iki özelliğin bir kombinasyonu önem taşır. Bu özellikleri etkileyen tüm faktörler, bu arada çözünürlük adsorpsiyon için önem taşır. Bir sıvı katı sistemde çözeltiden katı faz yüzeyine adsorpsiyon sırasında, katı ve sıvı fazdaki maddelerin derişimleri arasındaki oran adsorpsiyon verimi açısından önem taşır. Bir adsorban partikülünün çözelti içindeki durumu Şekil 1.18 de gösterilmiştir (Mckay, 1996). Çözelti Adsorban Partikülü Sınır Tabaka Şekil Çözelti İçerisinde Adsorban Partikülü (Mckay, 1996). Adsorpsiyon, fiziksel, kimyasal ve iyonik adsorpsiyon olmak üzere üçe ayrılır; 41

63 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Fiziksel Adsorpsiyon Adsorplanan madde ve katı molekülleri arasında moleküller arası çekim kuvvetlerinin sonucu kendiliğinden oluşan bir olaydır. Fiziksel adsorpsiyonun oluşabilmesi için düşük sıcaklık aralığı yeterlidir. Van der Walls kuvvetleri adsorplanan madde ile adsorplayıcı arasındaki bağı sağlar ve bu bağlar zayıf ve tersinirdir. Adsorpsiyon çok tabakalı ve adsorbanın geri kazanımı kolaydır. Adsorpsiyonun aktivasyon enerjisi düşüktür (2-5 MJ/mol) Kimyasal Adsorpsiyon Adsorplayan ve adsorplanan madde arasında kimyasal bağlanma olur. Kimyasal bağın uzunluğu değişebilir ve genel anlamda bilinen kimyasal bileşenler oluşmayabilir. Kimyasal adsorpsiyondaki yapışma kuvveti fiziksel adsorpsiyondan daha büyüktür. Adsorpsiyon tek tabakalı ve tersinmezdir. Adsorplanan maddenin desorpsiyonunda bir değişim geçirdiği düşünülmektedir. Adsorpsiyon sırasında açığa çıkan ısı kimyasal reaksiyon ısısı düzeyindedir ve aktivasyon enerjisi büyüktür (1-5 MJ/mol). Bu nedenle yüksek sıcaklıklarda kimyasal adsorpsiyon daha hızlı gerçekleşir. Fiziksel ve kimyasal adsorpsiyon arasındaki farklar Çizelge 1.5 de verilmiştir. 42

64 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Çizelge 1.5. Fiziksel ve Kimyasal Adsorpsiyonun Karşılaştırılması (Özer, 24). Parametre Fiziksel Adsorpsiyon Kimyasal Adsorpsiyon Adsorban Bütün Katılar Bazı Katılar Adsorbat Kritik Sıcaklığın Altındaki Bütün Gazlar Kimyasal Olarak Reaktif Bazı Gazlar Sıcaklık Aralığı Düşük Sıcaklıklar Yüksek Sıcaklıklar Adsorpsiyon Isısı Düşük Yüksek Aktivasyon Enerjisi Düşük Non-aktif : Düşük Aktifleşmiş:Yüksek Yüzey Örtme Çok Tabakalı Tek Tabakalı Tersinirlik Yüksek Oranda Tersinir Sıcaklıkla Tersinmez Önemi Gözenek Boyutu ve Yüzey Alanı Tayini Aktif Merkez Alan Tayini Yüzey Reaksiyon Kinetiklerinin Tanımlanması İyonik Adsorpsiyon Seçimli olarak bir iyonun katı yüzeyine tutulmasında elektrostatik çekim kuvvetlerinin etken olması ile açıklanır. Belirli katılar ve elektrolit bir çözelti arasındaki iyonların tersinir değişimine iyon değişimi adı verilir. İyon değişimi olayı adsorpsiyondan daha kompleks olsa da, genel teknikler ve elde edilen sonuçlar çok benzerdir (Noll, 1992; Weber, 1972) Adsorpsiyonu Etkileyen Faktörler Adsorpsiyonu etkileyen faktörler alt başlıklar halinde verilmiştir (Özer, 1994) ph Ortamın ph sı birkaç nedenden dolayı adsorpsiyonun büyüklüğünü etkileyebilir; Hidronyum (H 3 O + ) ve Hidroksil (OH - ) iyonları kuvvetle adsorplandıklarından, diğer iyonların adsorpsiyonu çözeltinin ph sından etkilenir. Ayrıca asidik ve bazik bileşiklerin iyonlaşma derecesi, adsorpsiyonu etkiler. 43

65 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Genellikle sulu çözeltilerden organik elektrolitlerin adsorpsiyonunun ph azaldıkça arttığı bilinmektedir Sıcaklık Adsorpsiyon işlemi genelde ekzotermiktir ve azalan sıcaklık ile adsorpsiyon kapasitesi artar. Genellikle açığa çıkan ısı miktarları fiziksel adsorpsiyonda yoğunlaşma veya kristallenme enerjisi mertebesinde, kimyasal adsorpsiyonda ise kimyasal reaksiyon enerjisi mertebesinde olduğu bilinmektedir Adsorban Özellikleri Adsorpsiyonun büyüklüğü, toplam yüzey alanının adsorpsiyon için uygun olan kısım olarak tanımlanan özgül yüzey alanı ile orantılıdır. Gözenekli veya parçacıklı bir yapının sonucu olarak tanımlanan özgül yüzey alanı ile orantılıdır. Gözenekli veya parçacıklı bir yapının sonucu olarak adsorbanın geniş bir yüzey alanına sahip olması tercih edilir Adsorbat ve Çözücü Özellikleri Genellikle hidrofobik (suda az çözünebilen) yapıdaki adsorbanlarda, çözünenin sudaki çözünürlüğü ile adsorpsiyon arasında ters ilişki vardır. Çözünürlük arttıkça çözücü-çözünen bağı kuvvetlenir, adsorpsiyon derecesi düşer. İnorganik bileşikler hidrofilik (suda çözünebilen) yapılarından dolayı az adsorplanır, hidrofobik maddeler tercihli olarak adsorplanır. 44

66 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Polarite Adsorpsiyonda polaritenin etkisini açıklayan genel kural polar bir çözünenin daha polar olan bir adsorbanı tercih edeceğidir. Yani, polar maddeler polar olmayan bir çözücüden daha çok adsorplanacaktır Adsorban Maddeler Su arıtımında adsorpsiyon teknikleri için çeşitli kimyasal maddeler kullanılmaktadır. Silikajel, füller toprağı, gözenek boyutları büyük reçineler; bazik gözenek boyutları büyük iyon değiştirici reçineler, aktif silika ve aktif karbon en çok bilinen adsorban maddelerdir. Füller toprağı (magnezyum aliminyum silikat); petrol fraksiyonlarının, bitkisel ve hayvansal yağların arıtılmasında kullanılmaktadır. Kilin ısıtılması ve kurutulmasından gözenekli bir yapı oluşmaktadır. Boksit (Hidratlaşmış Al 2 O 3 ); petrol fraksiyonlarının süzülmesinde, özellikle gazların dehidratasyonunda kullanılmaktadır. Hidrate alüminanın doğal olarak oluşan formunda sıcaklığın 23 C den 815 C ye çıkartılmasıyla adsorpsiyon kapasitesi artmaktadır. Ayrıca petrol ürünlerinin ve kurutma gazlarının renk gideriminde kullanılmaktadır. Aktifleştirilmiş killer; bentonit ve diğer killerdir. Asitle (H 2 SO 4 veya HCl) ile aktifleştirilmedikleri zaman adsorptive özellikleri yoktur. H 2 SO 4 veya HCl ile aktifleştirildikten sonra yıkanır, kurutulur ve ince toz halinde bir yapı kazanarak özellikle petrol ürünlerinin renk gideriminde kullanılır. Alümina; sert bir yapıya sahiptir. Aktifleştirilen Hidrate Aliminyum Oksittin, yapısındaki nemin ısıtılarak uzaklaştırılması ile oluşmaktadır. Gözenekli yapılı ürünü granüler veya toz halinde kullanılmaktadır. Kemik kömürü; 6-9 C de kurutulmuş kömürden elde edilmektedir. Şekerin arıtılmasında, çözeltilerden külün giderilmesinde kullanılmaktadır. 45

67 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Renk gidericiler; organik veya anorganik maddelerin giderilmesinde, saflaştırılmasında, şeker, bitkisel ve hayvansal yağların saflaştırılmasında kullanılmaktadır. Gaz adsorban karbon; hindistan cevizi kabukları, meyve kabukları, kömür, linyit ve odunun karbonizasyonu ile elde edilmektedir. Sıcak hava veya alum ile işleme tabi tutularak kısmi oksidasyon prosesi ile aktifleştirilmek zorundadır. Granül veya pelet formunda kullanılmaktadır. Gaz karışımlarından çözücü buharlarının geri kazanımı, endüstriyel kokuların, CO 2 ve diğer endüstriyel gazların giderilmesinde, gaz maskelerinde ve hidrokarbonların fraksiyonlandırılmasında kullanılmaktadır. Moleküler aktif karbon; özel olarak yapılmaktadır. 5-5,5 A luk (A =1-1 m) açık gözenekli yapıdadır. Bu gözenekler parafin hidrokarbonları geçirebilir fakat büyük molekül çaplı izoparafinleri geçirmemektedir. Asetilen bileşenleri, alkoller, organik asitler, ketonlar, aldehidleri ayırmada kullanılmaktadır. Sentetik polimerik adsorbanlar (reçineler);,5 mm çapında gözenekli küresel taneciklerdir. Her bir tanecik 1-4 mm çapındaki mikro küreciklerin bir araya gelmesi ile oluşmaktadır. Silikajel; sodyum silikat çözeltisinin asitle işlenmesi ile çökeltilen jelden elde edilen çok gözenekli, sert ve granüler bir maddedir. Hava ve diğer gazların dehidratasyonunda, hidrokarbonların fraksiyonlanmasında kullanılmaktadır. Moleküler elekler; gözenekli, sentetik zeolit kristalleri, gümüş alümina silikatlardır. Uniform gözeneklidirler ve diğer adsorbanlardan farklıdırlar. Farklı zeolitler, 3-1 A por boyutuna sahiptirler. Zeolitler, kurutma, hidrokarbonların ayrılması ve bir çok uygulamalarda kullanılmaktadır. Aktifleştirilmiş karbon; odun, meyve kabukları ve kömürün termal bozundurulması ile elde edilen mikrokristalin yapısında bir maddedir. Ortalama gözenek çapı, 1-6 A yüzey alanı 3-12 m 2 /g dır. Organik maddelerin adsorpsiyonunda kullanılmaktadır. 46

68 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Adsorpsiyonun Kullanıldığı Prosesler Yüksek oranda saflaştırma sağlamasından dolayı adsorpsiyon prosesi adsorpsiyon prosesi arıtımın en son basamağında sıklıkla kullanılmaktadır (Noll, 1992). Adsorpsiyonun kullanıldığı prosesler, aşağıda maddeler halinde verilmiştir (Özer, 24). Gazların gazlardan ayrılması, Buharların gazlardan ayrılması, Sıvıların renginin giderilmesi ve saydamlaştırılması, Suyun sertliğinin giderilmesi, Sıvılarda çözülmüş gazların ve kolloidal taneciklerin ayrılması, Tıpta sıvılarda çözünmüş olan zehirli maddelerin ayrılması, Fraksiyonlama işlemlerinde kullanılır Adsorpsiyon İzotermleri Adsorpsiyonda adsorplanan madde miktarı, adsorbatın derişimine ve ortamın sıcaklığına bağlıdır. Genellikle sabit sıcaklıkta, adsorplanan madde miktarı, derişimin fonksiyonu olarak belirlenir. Denge durumunda sabit sıcaklıkta çözeltide adsorplanmadan kalan çözünenin derişimine karşı birim adsorban kütlesinde çözünenin adsorplanan miktarı grafiğe geçirilerek adsorpsiyon izotermi adı verilen sonuç fonksiyonu elde edilir (Lin ve Liu, 2). Yaygın olarak kullanılan izoterm modelleri Langmuir ve Freundlich İzotermleridir. Bunun yanında Brunauer, Emmett ve Teller tarafından geliştirilen BET izotermi de çok tabakalı adsorpsiyonu açıklamakla birlikte Langmuir izoterminin her bir tabakaya uygulanmış şeklidir (Sawyer ve McCarty, 1978) Langmuir İzotermi Tek tabaka adsorpsiyon için en basit teorik model Langmuir modelidir ve aşağıdaki varsayımları içerir: 47

69 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Katı yüzeyindeki bütün noktalar aynı adsorpsiyon aktivitesi göstermektedir. Yüzey homojen enerjiye sahiptir. Adsorplanmış moleküller arasında karşılıklı etkileşim yoktur. Bu nedenle birim yüzeyde adsorplanmış madde miktarının adsorpsiyon hızına herhangi bir etkisi yoktur. Adsorpsiyon işlemi aynı mekanizmaya göre oluşur ve adsorplanmış kompleksler aynı yapıya sahiptir. Adsorpsiyon tek tabaka halinde oluşur ve maksimum adsorpsiyon, adsorplayıcı yüzeyine bağlanan moleküllerin doygun bir tabaka oluşturduğu andaki adsorpsiyondur. Desorpsiyon hızı sadece yüzeyde adsorplanmış madde miktarına bağlıdır. Bu varsayımlara göre yapılan modelin matematiksel eşitlikleri denklem ve 1.6 da verilmiştir (Mckay, 1996). C q q q 1 a + ( C e = L ) e (1.4) e K L K L e Q max a LC = 1 + a C K L C e e (1.5) L e e = (1.6) 1 + a LC e Bu eşitliklerde; q e :Adsorbanın birim kütlesinde adsorplanan madde miktarı (mg/g adsorban), C e :Çözeltide adsorplanmadan kalan maddenin konsantrasyonu (mg/l), a L :Langmuir sabiti (L/mg), K L : Adsorbatın adsorptivitesine bağlı olan sabit (L/g). Q max : Adsorbanın maksimum adsorplama kapasitesi (mg/g). C e /q e değerinin, C e değerine karşı değişiminin grafiğe geçirilmesiyle ortaya çıkan doğrunun eğimi a L /K L sabitinin değerini verirken kesim noktası da 1/K L sabitinin değerini verecektir. Özellikle tek tabakalı adsorpsiyonun meydana geldiği 48

70 1. GİRİŞ Serpil SAVCI heterojen adsorpsiyon sistemlerinde bu izoterm denge durumunu net olarak açıklayamaz. Adsorpsiyonun elverişliliğini bulmak için boyutsuz R L (dağılma) sabiti denklem 1.7 ten hesaplanır ve bu sabitin ile 1 arasında değerler alması elverişlilik durumunun sağlandığına işaret eder (Aksu ve Yener 21; Basibuyuk ve Forster, 23). Çizelge 1.6 da R L değerleri için izoterm tipleri verilmiştir: 1 R L = (1.7) 1+ bc a L : Langmuir sabiti (L/mg) C : Başlangıç çözünen derişimi (mg/l) Çizelge 1.6. R L (Dağılma) Sabiti Değerleri ve İzoterm Tipleri R L (Dağılma Sabiti) İzoterm Tipi R L >1 İstemsiz (unfavourable) R L =1 Lineer <R L <1 İstemli (favourable) R L = Tersinmez Freundlich İzotermi Bu model Langmuir modelinde bulunan a L nin q e nin bir fonksiyonu olarak değiştiği heterojen yüzey enerjileri için özel bir durum ifade etmektedir. Bunun gibi durumlar için Freundlich denklem 1.8 de geliştirmiştir. q e = K C (1.8) F 1 n e C e q e K F n : Adsorpsiyon sonrası çözeltide kalan maddenin konsantrasyonu (mg/l) : Birim adsorban üzerine adsorplanan madde miktarı (mg/g) : Deneysel olarak hesaplanan adsorpsiyon kapasitesi. : Adsorpsiyon yoğunluğu. Bu eşitlikte K F ve n sabitleri sıcaklığa, adsorban ve adsorbat maddeye bağlıdır. n nin değeri 1 den büyük olmalıdır. Bu durum (n>1) adsorpsiyon işleminin elverişli 49

71 1. GİRİŞ Serpil SAVCI olduğunu göstermektedir (Mckay, G., 1996). Denklem 1.5; yukarıda (Denklem 1.9) verilen eşitliğin her iki tarafının da logaritması alınarak doğrusal hale getirilmesiyle elde edilmiştir. Sık kullanılan adsorpsiyon izoterm modelleri Çizelge 1.7.'de verilmiştir. 1 log qe = log KF + logce (1.9) n logq e nin logc e ye karşı değişimi grafiğe geçirilirse K F ve n sabitleri bulunur. Grafikten elde edilen doğrunun y eksenini kesim noktası logk F yi ve eğimi de 1/n i vermektedir (Chiou ve Li, 22). Çizelge 1.7. Sık Kullanılan Adsorpsiyon İzoterm Modelleri (Volesky, B., 21) İzoterm Denklem Avantaj Dezavantaj Langmuir q d =(Q bc d )/(1+bC d ) Yorumlanabilir Parametreler Tek Tabakalı Adsorpsiyon İçin Geçerli Freundlich 1/n q d =K F C d Basit İfade Geniş Bİr Derişim Aralığında Sabitleri İçin Birden Fazla Değer Bulunabilir Birleşik (Langmuir- Freundlich) q d =(Q bc d 1/n )/(1+bC d 1/n ) Radke β Prausnitz 1/q d =1/aC d +1/bC d Redlich- Peterson q d =K R C d /(1+a R C β d ) BET (Brauner- Emmet- Teller) Temkin q d =(BCQ )/(C s - C)[1+(B+1)C/ C s ] q d =RT/b(ln AC d ) Langmuir ve Freundlich Modellerinin Bileşimi Basit İfade Basit İfadeGeniş Bir Derişim Aralığında Kullanılabilir Çok Tabakalı Adsorpsiyon İçin Geçerli Adsorpsiyon Isısı Hakkında Fikir Verebilir Karmaşık İfade Amprik, Üç Parametre Kullanıyor Linearizasyonu Zor Karmaşık İfade 5

72 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Brunauer-Emmett-Teller (BET) İzotermi Genellikle iki adsorpsiyon tabakası olduğunu ve her tabakanın eşit adsorpsiyon enerjisine sahip olduğunu kabul eden BET modeli çok tabakalı adsorpsiyonu gösteren izotermleri belirtir (Weber, 1972, Treybal, 1981, Smith,197). BET İzotermi için eşitlik denklem 1.1 ile verilmiştir. q e = BCeQ max ( Cs Ce) + ( B + 1)( Ce / Cs) (1.1) Burada; C s : Çözünen doygunluk derişimi (mg/l), B: Yüzeyle iç etkileşme enerjisini belirten bir sabit, C e : Adsorpsiyon sonrası çözeltide kalan maddenin konsantrasyonu (mg/l), q e : Birim adsorban üzerine adsorplanan madde miktarı (mg/g), Q max : Adsorbanın maksimum adsorplama kapasitesi (mg/g). Bir adsorpsiyonunun hangi izotermle daha iyi açıklandığının bulunması için deneysel olarak elde edilen veriler tüm izoterm denklemlerine uygulanıp grafiğe dökülür. Verilerin doğrusal bir grafik oluşturduğu (korelasyon katsayısının bulunmasına yardımcı olur) izoterm çeşidi o adsorpsiyon için en uygun olanıdır. Ama bir veya daha fazla izoterm de uygun olabilmektedir Redlich-Peterson İzotermi Redlich ve Peterson (1959) sundukları üç parametreli denklem olarak bilinen ampirik eşitliktir. Geniş derişim aralıklarında adsorpsiyon dengesini ifade etmekte kullanılmaktadır Denklem ( ). q d =K R C d /(1+a R C d β ) (1.11) Bu denklemde K R (L/g) ve a R (L/mg) Redlich-Peterson izoterm sabitleri ve β, ile 1 arasında değer alan üs olarak tanımlanmaktadır. Bu eşitlik düşük yüzey tabaka 51

73 1. GİRİŞ Serpil SAVCI sayısı için doğrusal bir izoterme, yüksek adsorplanan derişimlerinde Freundlich İzotermi'ne ve β=1 olması durumunda Langmuir İzotermi'ne yaklaşmaktadır. Eşitlik 1.11'in doğrusal hale getirilmesiyle aşağıdaki ifade elde edilmektedir. ln [K R C d / q d -1]=ln a R +β ln C d (1.12) ln [K R C d / q d -1], ln C d 'ye karşı grafiğe geçirildiğinde eğimi β ve kesim noktası a R olan bir doğru elde edilmektedir (Sohn ve Kim, 25; Wong ve ark., 24) Temkin İzotermi Temkin ve Pyzhev (194) bazı dolaylı adsorbe olan maddeler arasındaki etkileşimleri, adsorpsiyon izotermlerine etkilerini gözönünde bulundurmuşlar ve bu etkileşimlerden dolayı tabakadaki tüm moleküllerin adsorpsiyon ısısının, yüzeyin kaplanmasıyla doğrusal olarak azalacağını öne sürmüşlerdir. Temkin İzotermi Eşitlik 1.13'deki gibi ifade edilmektedir. q d =RT/b(lnAC d ) (1.13) Eşitlik 1.13.'ün doğrusal hale getirilmesiyle aşağıdaki ifade elde edilmektedir. q d =BlnA+BlnC d (1.14) Bu ifadede B=RT/b (1.15) ifade etmektedir. Adsorpsiyon verileri Eşitlik 1.14'e göre analiz edilebilir. ln C d 'ye karşı çizilen q d grafiği A ve B sabitlerinin belirlenmesini sağlamaktadır. B sabiti (Denklem 1.15) adsorpsiyon ısısı ile ilgilidir (Smith, 1981; Tvardovski ve ark., 23). 52

74 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Adsorpsiyon Kinetiği Adsorpsiyon kinetiğinin anlaşılması ile etkin adsorbat-adsorban temas süresi yani alıkonma süresi bulunur. Adsorpsiyon kinetiğinin irdelenmesi adsorpsiyon işleminin hızına etki eden adsorpsiyon basamaklarının anlaşılması için önemli bir adımdır (Ho ve McKay, 1999). Bir çözeltide bulunan adsorbatın adsorban tarafından adsorplanması işleminde 4 ana basamak vardır (Sawyer ve McCarty, 1978; Chu ve Chen, 22; Keskinkan ve ark., 23). 1. Gaz ya da sıvı fazda bulunan adsorbat, adsorbanı kapsayan bir film tabakası sınırına doğru difüze olur (bulk solution transport). Bu basamak, adsorpsiyon düzeneğinde belirli bir hareketlilik (karıştırma) olduğu için çoğunlukla ihmal edilir. 2. Film tabakasına gelen adsorbat buradaki durgun kısımdan geçerek adsorbanın gözeneklerine doğru ilerler (sınır tabakası difüzyonu) (film mass transfer/boundary layer diffusion). 3. Sonra adsorbanın gözenek boşluklarında hareket ederek adsorbsiyonun meydana geleceği yüzeye doğru ilerler (parçacık içi difüzyon) (intraparticle diffusion). 4. En son olarak da adsorbatın adsorbanın gözenek yüzeyine tutunması meydana gelir (sorpsiyon). Eğer adsorbanın bulunduğu faz hareketsiz ise, birinci basamak en yavaş ve adsorpsiyon hızını belirleyen basamak olabilmektedir. Bu nedenle, eğer akışkan hareket ettirilse, yüzey tabakasının kalınlığı azalacağı için adsorpsiyon hızı artacaktır. Son basamak ölçülemeyecek kadar hızlı olduğundan ve ilk basmak da iyi bir karıştırma olduğu düşünülerek adsorpsiyon hızına aksi bir etki yapmayacakları için 2. ve 3. basamaklar hız belirleyicidir (Basibuyuk ve Forster, 23; Chu ve Chen, 22a,b; Keskinkan ve ark., 23). Sınır tabakası difüzyonu adsorpsiyon işleminin ilk birkaç dakikasında, parçacık içi difüzyon ise adsorpsiyon işleminin geri kalan daha uzun bir süresinde meydana geldiği için, adsorpsiyon hızını tam olarak etkileyen basamağın parçacık içi difüzyon olduğunu söylenebilir (Basibuyuk ve 53

75 1. GİRİŞ Serpil SAVCI Forster, 23). Sınır tabakası difüzyonu adsorpsiyon işleminin ilk birkaç dakikasında etkili olmaktadır, ama parçacık içi difüzyon ise daha uzun zaman almaktadır. Bu nedenle parçacık içi difüzyonun hız belirleyici ana basamak olduğu bildirilmektedir (Basibuyuk ve Forster, 23; Keskinkan ve ark., 24; Keskinkan ve ark., 23). Adsorpsiyon işleminin ilk birkaç dakikasında sınır tabakası difüzyonunun etkisinin olup olmadığını anlamak için (Denklem 1.16) -log C t /C değerinin zamana (ilk 5-1 dakikalık kısım için) karşı grafiği çıkartılır. Meydana gelen eğrinin doğrusallığı ne kadar bire yakınsa sınır tabakası difüzyonunun etkisinin o kadar önemli olduğu söylenebilir. Adsorpsiyon işlemine parçacık içi difüzyonunun etkisinin bulunması için ise q t değerinin zamanın kareköküne (Denklem 1.17) karşı grafiği çıkartılarak anlaşılır. Eğim hız sabitini verecektir (Waranusantigul ve ark., 23). Ct kt = 2.33log (1.16) C C t : Her bir temas zamanında çözeltide kalan adsorbat derişimi (mg/l). C : Başlangıçtaki adsorbat derişimi (mg/l) k: Sınır tabakası difüzyonu sabiti (zaman -1 ) q k = t p.5 t (1.17) q t : t zamanında birim adsorban üzerene adsorplanan adsorbat miktarı (mg/g) t: zaman (dakika) k p : Parçacık içi difüzyon jız sabiti (mg/g dakika.5 ) Adsorpsiyon hızını belirlemek için kullanılan eşitlikler şunlardır (Aksu, 21; Basibuyuk ve Forster, 23; Keskinkan ve ark.,, 23; Keskinkan ve ark., 24; Benguella ve Benaissa, 22, Raji ve Anirudhan, 1998; Zhang ve ark., 1998; Kapoor ve ark., 1999): Birinci derece Lagergren eşitliği: 54

76 1. GİRİŞ Serpil SAVCI ( qe qt ) log q e k 1, adt = 2.33 (1.18) Yalancı ikinci dereceden reaksiyon hız eşitliği: t q t 1 1 = t 2 + (1.19) k2, adqeq qeq İkinci dereceden hız eşitliği: ( q e 1 1 = q ) q t e + kt (1.2) k 1,ad : Lagergren adsorpsiyon hız sabiti (dakika -1 ) k 2,ad : Yalancı ikinci dereceden adsorpsiyon hız sabiti (g/mg.dakika) k : İkinci dereceden adsorpsiyon hız sabiti (g/mg.dakika) q e : Denge meydana geldiği zaman adsorbe edilen madde miktarı (mg/g) q eq : Hesaplanan, adsorbe edilen madde miktarı (mg/g) q t : Herhangi bir zamandaki adsorbe edilmiş olan madde miktarı (mg/g) log(q e -q t ), t/q t ve 1/(q e -q t ) değerlerinin t değerine karşı ayrı ayrı grafiğe konulmalarıyla k 1,ad, k 2,ad ve k değerleri hesaplanır. Deneylerden elde edilen veriler, grafikler yardımıyla değerlendirilerek adsorpsiyona en uygun izoterm ve adsorpsiyon hızının derecesi bulunur Adsorpsiyon Termodinamiği Adsorpsiyonda adsorbat, birikim ile daha düzenli hale geçtiği için entropi azalır. Adsorpsiyonun spontane olması (kendiliğinden olabilme) için Denklem 1.21 de ΔH ve ΔG değerlerinin negatif (ekzotermik) olması gerekir (Tünay ve Kabdaşlı, 1996; Nollet ve ark., 23; Dakiky ve ark., 22). G = H T S (1.21) 55

77 1. GİRİŞ Serpil SAVCI ΔG : Serbest enerji değişimi, Gibbs serbest enerjisi (kj/mol) ΔH : Entalpi değişimi (kj/mol) ΔS : Entropi değişimi (kj/mol K) T: Mutlak sıcaklık (Kelvin) Belirli bir sıcaklıkta yapılan adsorpsiyon işleminin Gibss serbest enerjisini bulmak için öncelikle denge sabiti olan K c Eşitlik.1.22 yardımı ile hesaplanır. (Dakiky ve ark., 22; Nollet ve ark., 23; Aksu, 22). K c C a = (1.22) C e K c : Denge sabiti C a : Adsorban tarafından tutulan madde konsantrasyonu (mg/l) C e : Çözeltide kalan madde konsantrasyonu (mg/l) Denklem 1.18 yardımı ile bulunan K c nin C e ye karşı grafiğe geçirilmesi ile bulunan K c Denklem 1.23 e yerleştirilerek adsorpsiyonun Gibss serbest enerjisi bulunur (Dakiky ve ark., 22; Nollet ve ark., 23). G = RT ln Kc (1.23) ln K S - H 1 = R T c (1.24) R: Gaz sabiti (8,314 J/mol K) Denklem 1.24 kullanılarak, lnk c değerinin 1/T değerine karşı grafiğe geçirilmesiyle oluşan doğrunun eğimi ve kesim noktası ile ΔH ve ΔS hesaplanmaktadır (Nollet ve ark., 23). ΔH ın pozitif değerleri adsorpsiyonun endotermik, ΔG nin negatif değerleri adsorpsiyonun spontane (ekzotermik) olduğunu göstermektedir. Diğer bir değişle adsorpsiyon işleminin uygulanabilirliği entalpi ve Gibss serbest enerjisinin negatif olması ile anlaşılabilir. ΔS nin pozitif değerleri ise katı/çözelti ara yüzeyindeki rastlantısallığın artışını göstermektedir. 56

78 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR İnsan ve veteriner ilaçlarının çevrede bulunuşları bilim dünyasında önemli bir ilgi alanı oluşturmaktadır. Tıbbi ilaçların bu kadar ilgi çekmesinin önemli nedenlerinden birisi biyolojik bir etki yaratmak için üretilmiş olmalarıdır. Membranları geçebilecek kadar lipofiliktirler (yağı seven) ve özellikle ağızdan alınan ilaçların enzimlere karşı dayanıklı olmaları ve midenin asidik ph değerinde hidrolize olmamaları şarttır. Dayanıklı olmaları ve sıvı fazda hareketliliklerinin yüksek olması gereklidir (Halling-Sorensen, ve ark., 1998; Ternes, 1998). Bu özellikleri nedeniyle ilaç aktif maddeleri biyolojik olarak parçalanabilirler ve sucul veya karasal ekosistemlerde bir çok etkiye sebep olabilirler (Ternes, 1998). Tıbbi ilaçlar ilk olarak Amerika Birleşik Devletleri'nde 197'li yıllarda arıtılmış atık sularda tespit edilmiştir. Atıksu arıtma tesisi çıkışında tespit edilen ilk tıbbi ilaç, klorofibrik asittir. Klorofibrik asitin atıksu arıtma tesisindeki çıkış konsantrasyonunun.8-2 µg/l olduğu bildirilmiştir. Daha sonra 1981 yılında İngiltere'de yapılan bir çalışmada tıbbi ilaçların nehir sularında 1 µg/l'nin üzerindeki konsantrasyonlarda tespit edildiği rapor edilmiştir. Ayrıca Kanada'da atıksularda naproxen ve ibuprofene rastlanmıştır. Son yıllarda analitik tekniklerin gelişmesiyle birlikte, tıbbi ilaçların çevrede bulunuşları hakkındaki bilgiler gittikçe artmaktadır (Fent., ve ark., 26; Garsion ve ark., 1976). Atıksu arıtma tesisleri, tıbbi ilaçların çevredeki en önemli kaynaklarından biri olarak görülmektedir.tesislerde atıksu arıtımı süresince tıbbi ilaçların büyük bir çoğunluğunun durumu hala tam olarak bilinmemesine rağmen, daha önce yapılmış olan çalışmalar, bu bileşiklerin klasik atıksu arıtma teknolojileriyle tam olarak giderilmediğini göstermiştir. Bu ilaçların bazılarının çevrede nispeten parçalanırken, diğerlerinin biyolojik parçalanmaya karşı dirençli olduğu tespit edilmiştir (Jones, ve ark., 27). Atıksu arıtma tesislerindeki giderim, tıpkı diğer kimyasal maddelerde olduğu gibi, bu maddelerin biyolojik olarak parçalanabilmelerine ve katı maddelere adsorplanma yeteneklerine bağlı olmaktadır. Lipofilik (yağı seven) maddeler, katı maddelere adsorplanma yoluyla (fiziko-kimyasal işlemler) atıksulardan büyük 57

79 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI miktarda giderilebilirken, hidrofilik maddeler sulu fazda kalma eğilimindedir (Santos, ve ark., 25). Butko ve arkadaşları (199), iki katmanlı yağ membranı ile gentamisinin adsorpsiyonunu çalışmışlardır. Deneysel sonuçlar Langmuir İzoterm modeline uygulanmıştır. Adsorpsiyonun, 8 µmol/l genatmisin konsantrasyonunda meydana geldiğini bildirmişlerdir. Hirscha ve arkadaşları (1999), sucul çevrede antibiyotiklerin varlığını araştırmışlardır. Sucul çevrede ilaç kalıntıları incelendiğinde nehir sularında ve atıksu arıtma tesislerinde çoğu tıbbi ilaç bileşiğinin konsantrasyonunun µg/l'nin üzerinde olduğunu belirtmişlerdir. Çalışmada aralarında eritromisinin de bulunduğu on sekiz antibiyotik maddenin durumu araştırılmıştır. Atıksu arıtma tesisinde ve yüzey su örneklerinde eritromisinin konsantrasyonunun 6 µg/l'nin üzerinde olduğunu tespit etmişlerdir. Ternes ve arkadaşları (1999), yaptıkları çalışmada kullanılan bazı tıbbi ilaçların çeşitli ülkelerde, çeşitli atıksu arıtma tesislerindeki giriş çıkış konsantrasyonları ve giderim verimlerini incelemişlerdir. Asetil salisilik asitin giriş konsantrasyonunu 3.2 µg/l çıkış konsantrasyonunun.6 µg/l ve maksimum gideriminin % 81 olduğunu belirtmişlerdir. Heberer (22), Sucul çevrede tıbbi ilaçların, giderimini, durumunu ve varlığı ile ilgili daha önce yapılan çalışmaları araştırmıştır. Sucul çevredeki tıbbi ilaçların durumunun çevre kimyasının önemli bir konusu olduğunu bildirmiştir. Avusturya, Kanada, İngiltere, Almanya, Yunanistan, İtalya, İspanya, İsviçre, Hollanda ve Amerika'da yürütülen bazı araştırmalarda sucul çevrede 8'den fazla bileşik, tıbbi ilaç ve çeşitli ilaç metabolitlerine saptandığını belirtilmiştir. Bunların konsantrasyonlarının atıksu arıtma tesislerinden alınan atıksu örneklerinde µg/l'nin üzerinde olduğunu rapor etmiştir. Jones ve arkadaşları (22), İngiltere'de en fazla kullanılan 25 farmasötik maddenin sucul çevredeki durumunu araştırmışlardır. İngiltere'de Ulusal Sağlık Servisi'nin 2 yılında tıbbi ilaçlarla ilgili değerlendirme yaptığını belirtmişlerdir. Çalışmada eritromisinin yılda kg/yıl ve aspirinin kg/yıl olarak kullanıldığı rapor edilmiştir. 58

80 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI Metcalfe ve arkadaşları (23), yaptıkları çalışmada salisilik asitin çeşitli ülkelerde, çeşitli atıksu arıtma tesislerinde giriş çıkış konsantrasyonlarını ve giderim verimlerini incelemişlerdir. Salisilik asitin giriş konsantrasyonunu 57 µg/l çıkış konsantrasyonunun.5 µg/l ve maksimum gideriminin % 99 olduğunu belirtmişlerdir. Sebastine ve Wakeman (23), Birleşik Krallık'ta farmasötik maddelerin tüketimi ve kullanımını araştırmışlardır. Milyonlarca ton ve çeşitli farmasötik maddenin boşaltım veya endüstriyel atıklar yoluyla çevreye girişini bildirmişlerdir. Farmasötik maddeler eğer tamamen parçalanmazlarsa veya arıtılmazlarsa, alıcı ortamlara ulaşabilirler. Bu maddelerin biyolojik parçalanmasıyla ilgili çok az çalışma bulunmaktadır. Co-codamol (codeine phosphate/paracetamol, t), parasetamol (43.11 t), co-proxamol (dextropropoxyphene HCl/paracetamol, t), metformin hydrochloride (25.79 t) and ibuprofen ( t) Birleşik Krallık'ta en fazla tüketilen farmasötik maddelerdir. Çalışmada ayrıca çevresel risk değerlendirmesi ve sudan bu maddelerin giderimi için yöntemler önerilmiştir. Andreozzi ve arkadaşları (24), İtalya'da atıksu arıtma tesisinde bir tür penisilin olan amoxicillinin durumunu araştırmışlardır. Sucul çevrede abiyotik şartlar altında hidroliz ve direk fotolizin amoxicillinin hem dönüşümünden hem de gideriminden sorumlu olabileceğini belirtmişlerdir. Standart kesikli deneyler, biyotik şartlar altında yürütülmüştür. Sonuçlar aktif çamur ile biyolojik parçalanmanın sucul çevrede amoxicillinin gideriminde etkili bir yol olduğunu göstermiştir. Adsorpsiyon ve biyolojik parçalanma için hız sabitleri yalancı birinci derece kinetik modele uygulanmıştır. Carballa ve arkadaşları (24), çeşitli ülkelerde ve çeşitli atıksu arıtma tesislerinde yaptıkları çalışmada, salisilik asitin, giriş konsantrasyonunu 33 µg/l çıkış konsantrasyonunu 3.6 µg/l olarak belirlemişlerdir. Kim ve arkadaşları (24), homo iyonik külle eritromisinin adsorpsiyonunu ve parçalanmasını çalışmışlardır. Eritromisin'in USA'da sık sık organik kirletici olarak saptandığını belirtmişlerdir. Homoiyonik kille yapılan kesikli deneylerde 1 C ve 25 C'de sistem Freundlich İzotermine uyum sağlamıştır. Eritromisin'in adsorpsiyonunu, kilin tipi, çözeltinin ph'sı ve kil yüzeyinin asiditesinin etkilediğini 59

81 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI bildirmişlerdir. Termodinamik olarak incelendiğinde, sistemin kendiliğinden meydana geldiği yani ekzotermik ( H >) olduğu belirtilmiştir. Larsen ve arkadaşları (24), farmasötik maddeler ve diğer mikrokirleticilerin atıksu çevrelerinde yeni bir sıkıntı oluşturduğunu açıklamışlardır. Sucul ekosistemlerde muhtemel etkiler üzerinde çok fazla belirsizlik olmasına rağmen, gelecekte atıksu arıtımına çok fazla önem verileceği üzerinde durmuşlardır. Çalışmada ozonlama ve yüksek çamur alıkonma zamanlı biyolojik arıtım kombinasyonunun en fazla ümit vaat eden teknolojiler arasında yer aldığı rapor edilmiştir. Uzun dönemde kaynak ayrımının da organik mikrokirleticiler içeren atıksu atırımında çözüm olarak görüldüğü belirtilmiştir. Otera ve arkadaşları (24), polimer adsorbanlar ve aktif kömür ile salisilik asidin adsorpsiyonunu çalışmışlardır. Salisilik asit aspirinin etken maddesi olarak da kullanılmaktadır. Çalışmada aktif kömür ise tıbbi ilaç içeren atıksuların ve zehirli maddelerin arıtımında en yaygın kullanılan adsorban olarak belirtilmiştir. İki farklı polimer adsorbanın, adsorpsiyon davranışı aktif kömür ile karşılaştırılmıştır. Adsorpsiyon prosesi üzerine sıcaklığın etkisi, tüm adsorbanlar için tespit edilmiştir. Sistemin her bir adsorban ve sıcaklık için Langmuir ve Nitta izoterm modellerine uyum sağladığı belirtilmiştir. Wiegel ve arkadaşları (24), Elbe nehri ve kollarında yaptıkları araştırmalar sonucunda ilaç kalıntılarına rastlamışlardır yılında yapılan çalışmalarda diclofenak, ibuprofen ve carbamazepine, çeşitli antibiyotikler ve kolestrol ilaçlarına rastlanmıştır. Bunların konsantrasyonlarının < 2-14 ng/l olduğu rapor edilmiştir ve 2 yıllarında yapılan çalışmalarda ilaçların (phenazone, isopropylphenazone ve paracetamol) metabolitleri, toplam tıbbi ilaç konsantrasyonuna önemli miktarda katkıda bulunduğunu belirtmişlerdir. Çalışmada metamizolün metabolitleri N-acetyl-4-aminoantipyrine (AAA) ve N-formyl-4-amino antipyrine (FAA)'nın konsantrasyonlarının <2-939 ng/l olduğu rapor edilmiştir. Aksu ve Tunç (25), inaktif Rhizopus arrhizus, aktif karbon ve kurutulmuş aktif çamurla en fazla kullanılan antibiyotiklerden biri olan penicillin G'nin sorpsiyonunu araştırmışlardır. Pennicillin G'nin sorpsiyonu ph, sıcaklık ve başlangıç pennicillin G konsantrasyonlarının bir fonksiyonu olarak çalışılmıştır. Maksimum 6

82 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI sorpsiyon 35 C'de ve ph=6.'da gözlenmiştir. Pennicillin G'nin alım kapasitesi aktif çamur için 33. mg/g, Rhizopus arrhizus için 459. mg/g ve aktif çamur için 375. mg/g olarak saptanmıştır. Tüm adsorbanlar için çeşitli sıcaklılarda Freundlich, Langmuir, Redlich-Peterson ve Koble-Corrigan adsorpsiyon modelleri araştırılmıştır. Bütün sıcaklılarda bütün sistemler için Langmuir modelinin en iyi uyum sağladığı belirtilmiştir. Carballa ve arkadaşları (25), on üç farmasötik ve kozmetik bileşiğin atıksu arıtma tesisinin farklı ünitelerindeki davranışlarını araştırmışlardır. Bu maddeler sırasıyla galaxolide, tonalide, carbamazepine, diazepam, diclofenak, ibuprofen, naproxen, estrone, estradiol, ethinylestradiol, roxitromycin, sulfamethoxazole ve iopromidedir. Birincil arıtımda galaxolide ve tonalidenin % 2-5 nin etkili bir şekilde giderildiği tespit edilmiştir. Atıksu arıtma tesisinin giderim etkisi, parfümler için % 7-9, asidik bileşikler için % 45-7, estradiol için % 67, antibiyotikler için % 57 olarak belirtilmiştir. Ötker ve arkadaşları (25), doğal zeolitle bir veteriner antibiyotiği olan enrofloxacinin adsorpsiyon ve parçalanmasını incelemişlerdir. Çalışmada ph, sıcaklık ve amonyum iyonlarının etkisi, Langmuir ve Freundlich izotermleri araştırılmıştır. Entalpinin pozitif değeri adsorpsiyon prosesinin endotermik olduğunu göstermiştir. Suárez ve arkadaşları (25), dokuz farklı farmasötik bileşiğin aktif çamur sisteminde, nitrifikasyon-denitrifikasyon, süresince davranışlarını incelemişlerdir. Çalışmada epilepsi, ağrı kesici, hormonlar ve depresyon ilaçlarını araştırmışlardır. Çalışmanın amacının, bu bileşiklerin giderim oranları üzerinde biokütlenin akümülasyon etkisinin araştırılması olduğunu açıklamışlardır. Carbamazepine, diazepam ve diclofenak çok az miktarda giderilirken, naproksen (% 68) ve ibuprofen'in (% 82) giderim oranlarının yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Urase ve arkadaşları (25), çalışmada üç farklı östrojen hormonu, iki farklı endokrin sistemi bozan kimyasal ve on farklı tıbbi ilacın aktif çamurla giderimini araştırmışlardır. Nötr ph şartlarında tıbbi ilaçların çamurla adsorpsiyonunun düşük olduğu ve bu maddelerin su-çamur ayırma katsayıları östrojenlerinkinden de düşük olduğunu belirtmişlerdir. Öte yandan daha düşük ph şartlarında adsopsiyonun arttığı 61

83 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI gözlenmiştir. Asidik tıbbi ilaçların giderimi için asidik şartların uygunluğu rapor edilmiştir. Auriol ve arkadaşları (26), endokrin sistemini bozan kimyasalların (östrojenler ve alkil fenoller) giderimiyle ilgili çok sayıda arıtma işlemini araştırmışlardır. Çalışmada fiziksel, kimyasal, biyolojik arıtma işlemlerinin yanında, ileri arıtma yöntemleri de ele alınmıştır. Birincil arıtımda atıksulardan östrojenlerin giderimlerinin sınırlı olduğu veya hiç olmadığı, aktif çamur prosesini içeren ikincil arıtım süresince östrojen konsantrasyonunun önemli bir şekilde azaldığını vurgulamışlardır. İleri arıtım prosesiyle rekalsitrant (inatçı) bileşiklerin giderildiğini, membran biyoreaktörlerin adsorpsiyon ve biyolojik parçalanma işlemleriyle birleştirildiğinde endokrin sistemini bozan kimyasalların yanı sıra karbon, azot ve fosforu da giderdiğini belirtmişlerdir. Ayrancı ve arkadaşları (26), aktif karbonla aromatik organik asitlerin adsorpsiyonunu çalışmışlardır. Çalışmada benzoik asit, salisilik asit, p-aminobenzoik asit ve nikotinik asit adsorbat olarak kullanılmıştır. Adsorpsiyon kinetik verileri için birinci derece hız denkleminin uygulanabilir olduğu bulunmuştur. Sistemlerin adsorpsiyon izoterm verileri 3 C de çalışılmış ve sistemin Langmuir ve Freundlich izoterm modellerine uygun olduğu belirtilmiştir. Bridelli ve arkadaşları (26), melanin ile bazı ilaçların adsorpsiyonunu çalışmışlardır. Çalışmada gentamisin, methotrexate ve chlorpromazine adsorbat olarak kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar, Langmuir, Freundlich, Temkin ve Dubinin-Radushkevich izoterm modellerine uygulanmıştır. Gentamisinin Freundlich izotermine, Methatrexate'nin Langmuir ve Dubinin-Radushkevich izotermine, chlorpromazinenin Langmuir ve Temkin izotermlerine en iyi uyum sağladığını belirtmişlerdir. Casas ve arkadaşları (26), aktif karbonla xanthine türevlerinin (kafein ve theophylline) adsorpsiyonunu çalışmışlardır. Sistemin kinetik, denge ve termodinamik yönleri araştırılmıştır. Çalışmada kinetik sonuçlar rapor edilmiştir. Sistemin birinci dereceden kinetik modele uyum sağladığı ve tersinir olduğu belirtilmiştir. 62

84 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI Carlsson ve arkadaşları (26), İsveç Hükümeti nin tıbbi ilaçların çevreye etkileri konusunda İsveç Tıbbi Ürünler Ajansı na resmi bir rapor hazırlattığını belirtmişlerdir. Raporda biyolojik parçalanma, çevresel olaylar ve İsveç teki satış istatistikleri göz önüne alınarak, risk değerlendirmesi için aralarında ranitidinin de bulunduğu 27 tıbbi ilaç seçilmiştir. Bu maddelerin çoğu için eksik bilgiler olmasına rağmen, 9 tıbbi ilaç sucul çevre için tehlikeli olarak tanımlanmıştır. Fent ve arkadaşları (26), daha önce yapılan çalışmalarda farmasötikler hakkında varolan bilgileri özetlemişlerdir. Sucul çevrede hangi tip farmasötiklerin hangi konsantrasyonlarda bulunduğunu, atıksu arıtma tesislerindeki ve yüzey sularındaki durumlarını, sucul organizmalar üzerine olan akut ve kronik ekotoksikolojik etkilerini araştırmışlardır. Gomez ve arkadaşları (26), seçtikleri on altı tıbbi ilacı içeren (sara hastalığının tedavisinde kullanılan carbamazepine, yedi tane ağrı kesici mefenamic acid, indomethacine, ibuprofen, naproxen, diclofenak, ketaralac ve acetaminophen, iki tane antidepresan fluoxetine ve parasetine, β bloker atenolol ve propranolol, antibiyotikler trimethoprim, metranidazole ve eritromisin ve mide ilacı ranitidin) hastane atıksularının ölçümünde yeni bir metot geliştirmişlerdir ng/l arasındaki konsantrasyonda çalışmışlardır. Geliştirilen analitik metodun hastane atıksularının ölçümü için uygun olduğu tespit edilmiştir. Nakada ve arkadaşları (26), Tokyo da beş atıksu arıtma tesisinden aldıkları atıksu örneklerini aktif çamur arıtımı süresince giderimlerini araştırmışlardır. Aspirinin atıksularda ortalama konsantrasyonunun 73 ng/l olarak belirlemişlerdir. Bu oran USA ve Avrupa da rapor edilenlerden daha düşüktür. Bu durum Japonya da farmasötik maddelerin tüketimlerinin daha düşük olmasından kaynaklanabileceğini bildirmişlerdir. Aspirin, ibuprofen ve thymolün birincil ve ikincil arıtım süresinde etkili bir şekilde (> % 9) giderildiğini rapor etmişlerdir. Sarmah ve arkadaşları (26), çevrede veteriner antibiyotiklerinin kullanımı, satışı, maruziyet yolları, varlığı ve etkilerini evrensel bir çerçeveden daha önce yapılan çalışmaları özetlemişlerdir. Veteriner antibiyotikleri, çoğu ülkede hayvan sağlığını korumak için geniş oranda kullanıldığını belirtmişler. Bu antibiyotikler aynı zamanda hayvanların büyüme hızlarını da etkilemişlerdir. Çalışmada antibiyotiklerin 63

85 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI dört önemli grubunun (tylosin, tetracycline, sulfonamidler ve basitracin) kimyasal yapısı, doğası, varlığı, toprak organizmaları, bitkiler ve bakteriler üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Suzuki ve arkadaşları (26), atıksu arıtma tesisinden toplanan aktif çamur ve atıksu örnekleriyle adsorpsiyon deneyleriyle 17 β-estradiol (E2) ve estrone (E1)'nin durumunu araştırmışlardır. Aktif çamurla E1 ve E2'nin adsorpsiyonu ve ayrışmasında düşük sıcaklıklarda veya farklı çamur örnekleri kullanıldığında önemli bir değişim gözlenmediğini belirtmişlerdir. Doğal östrojenlerin aktif çamurla adsorpsiyonunun meydana geldiğini ve sonuç olarak kolaylıkla biyolojik olarak parçalandığını rapor etmişlerdir. Baumgarten ve arkadaşları (27), farmasötikler ve metabolitlerini sucul çevrede ekotoksikoloji ile ilgili mikrokirleticiler olarak değerlendirmişlerdir. Klasik biyolojik atıksu arıtımı süresince arıtılamayan atıksuların deşarj yoluyla yüzey sularına ulaştığını belirtmişlerdir. Bu maddelerin polar yapılarından dolayı biyolojik parçalanmaya karşı dayanıklı olduklarını bildirmişlerdir. Çalışmada yüzey sularına deşarjdan önce atıksulardan bu bileşiklerin eliminasyonunu amaçlamışlardır. Farmasötik içeren atıksuların arıtımında membran bioreaktör (MBR) kullanmışlardır. Arıtma etkisini, ileri fizikokimyasal metotların yanında klasik inorganik ve organik kimyasal analizler kullanarak tayin etmişlerdir. Jones ve arkadaşları (27) İngiltere'nin güneyinde büyük bir atıksu arıtma tesisinde aktif çamur arıtımıyla, çeşitli farmasötik maddelerin giderimini çalışmışlardır. Sonuçlara bakıldığında ibuprofen, parasetamol, salbutamol ve mefenamik hem giriş hem de çıkış suyunda tespit edilirken, propranolol-hcl sınır değerlerin üzerinde olmadığı bulunmuştur. Mestre ve arkadaşları (27), sıvı fazdan ibuprofenin giderimi için mantar atıklarından hazırlanmış iki tür (CAC ve CPAC) toz aktif karbon kullanmışlardır. CPAC ve CAC K 2 CO 3 ün kimyasal aktivasyonu ile hazırlanmıştır. ph 2 ve 4 arasında % 9 giderim sağlanırken ph 11 e yükseltildiği zaman giderim azalmıştır. Her iki aktif karbonunda, uygun ph değerlerinde giderim etkisinin ve adsorpsiyon kapasitesinin oldukça yüksek olduğu görülmüştür. CPAC nin adsorpsiyon kapasitesi CAC dan daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Bunun sebebi ise süper mikroporlu 64

86 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI yapısına bağlanmıştır. Sonuçta her iki aktif karbonun da ibuprofenin gideriminde etkili birer adsorban olduğu tespit edilmiştir. Nikolaou ve arkadaşları (27), su ve atıksu çevrelerinde farmasötiklerin varlığını araştırmışlardır. Çevrede farmasötiklerin ve onların metabolitlerinin varlığının önemli bir ilgi alanı olduğunu belirtmişlerdir. İnsan ve veteriner famasötiklerinin artan bir şekilde kullanıldığını ve bu farmasötiklerin canlı organizmalar üzerine olumsuz etkiler yapabileceğini vurgulamışlardır. Polar (27), atıksu arıtımından sonra farmasötiklerin durumunu araştırmıştır. Bazı farmasötik maddelerin adsorpsiyon ve biyolojik parçalanma yoluyla kolaylıkla giderildiğini rapor etmiştir. Çalışmada asetil salisilik asitin kolaylıkla parçalanmasına rağmen, ikincil arıtımda etkili bir şekilde giderildiği görülmüştür. Asetil salisilik asitin metaboliti olan, salisilik asitin yüzey sularında ve atıksularda çok düşük konsantrasyonlarda bulunduğunu belirtmiştir. Seedher ve Sidhu (27), çay yapraklarını adsorban olarak kullanarak, cefotaxime sodium (CS), parasetamol, caffeine, chlorpromazine hydrochloride ve metronidazole'nin adsorpsiyonunu farklı deneysel şartlar altında çalışmışlardır. Maksimum adsorpsiyon kapasitesini, chlorpromazine HCl ve cefotaxime sodiumu caffeine ve parasetamolün takip ettiğini belirtmişlerdir. En düşük adsorpsiyon kapasitesini metronidazole göstermiştir. Adsorpsiyon verilerinin hem Langmuir hem de Freundlich izotermlerine uygun olduğunu bildirmişlerdir. İlaçların tümünün adsorpsiyon kapasitesi ph'nın artışıyla artmıştır. Sumpter (27), son bir kaç yılda sucul çevrelerde farmasötiklerin çok düşük konsantrasyonlardaki varlığından söz etmiştir. Çalışmada ethinyl esradiol ün erkek balıkların cinsiyetini ters yönde etkilediği vurgulanmıştır. Diğer bir farmasötik madde olan diclofenağın Güney Asya da milyonlarca akbabanın ölümüne sebep olduğunu belirtmiştir. Ayrıca çalışmada farmasötik maddelerin doğasının anlaşılmasında eksiklikler olduğunu, gelecekte çalışmalar yapılması gerektiği bildirilmiştir. Velagaleti ve Burns (27), çevrede farmasötik kimyasalların saptanmasını ve insan sağlığı üzerindeki risklerini araştırmışlardır. Farmasötiklerin yaşam döngüsünü tartışmakla birlikte potansiyel çevresel maruziyet, kullanım, atık 65

87 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI minimizasyonu ve giderimlerini daha önce yapılan çalışmalarla birlikte özetlemişlerdir. Xu ve arkadaşları (27), Çin'in güneyinde Pearl Nehri deltasında dört farklı atıksu arıtma tesisinde antibiyotiklerin varlığını araştırmışlardır. Çalışmada ofloxacin, norfloxacin, roxithromycin, eritromisin-h 2 O (eritromisinin temel parçalanma ürünü) ve sulfamethoxazole'nin en fazla saptanan antibiyotikler olduğu belirtilmiştir. Antibiyotiklerin atıksu arıtma tesislerinde tamamen giderildiği rapor edilmiştir. Eritromisin-H 2 O'nun arıtma süresince değişmeden kaldığı ve arıtım sonunda atıksu arıtma tesisine giriş konsantrasyonundan daha yüksek konsantrasyona sahip olduğu bildirilmiştir. Budyanto ve arkadaşları (28), aktif karbon ve doğal bentonit kullanarak, atıksulardan amoxicillinin adsorpsiyonunu çalışmışlardır. Adsorpsiyon deneyleri K, K ve K olmak üzere üç farklı sıcaklıkta çalışılmıştır. Çalışmada Langmuir ve Freundlich izoterm modelleri uygulanmıştır. Her iki adsorban için de Langmuir İzoterm modelinin en iyi uyum sağladığı belirtilmiştir. Yalancı birinci dereceden ve yalancı ikinci dereceden modeller adsorpsiyon kinetiklerini değerlendirmek için kullanılmıştır. Doğal bentonitin yalancı birinci dereceden izoterme, aktif karbonun da yalancı ikinci dereceden izoterme en iyi uyum sağladığı belirtilmiştir. Parçacık içi difüzyonun hızı belirleyen basamak olmadığı rapor edilmiştir. Feldmann ve arkadaşları (28), ağrı kesici ilaç sınıfına giren metamizolün varlığını Almanya nın Berlin şehrinde askeri bir hastane, şehir kanalizasyon sistemi ve atıksu arıtma tesisinden alınan numunelerde incelemişlerdir. Metamizolün uygulamalardan sonra hızlıca aminoantipyrin (AA), 4-acetylaminoantipyrin (AAA), ve 4-formyl-aminoantipyrin (FAA) adı verilen metabolitlerine ayrıldığı tespit edilmiştir. Bu tespit hastanelerde ve özel konutlarda hükümetin verilerine bağlı olarak farmokinetik verilerden tahmin edilmiştir. Askeri hastane için AA/AAA ve FAA nın tahmin edilen yıllık ortalama deşarjı 1.5 ve 3.2 kg olduğu tespit edilmiştir. Atıksu artıma tesisi için AA/AAA ve FAA nın yıllık yüklemesi 333 kg ve 133 kg dır. Atıksu arıtımı boyunca AA/AAA nın yüklemesinin % 26 azaldığı, oysaki FAA için herhangi bir değişim olmadığı gözlenmiştir. 66

88 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI Kabak (28), ağrı kesici grubunda bulunan diklofenak, parasetamol, ibuprofen ve naproksenin kesikli sistemde canlı aktif çamur tarafından adsorpsiyonla giderim özelliklerini incelemiştir. İlaçların her birinin canlı aktif çamur tarafından belirli oranlarda adsorplandığını belirlemiştir. Giderim verimi ilaç türüne bağlı olarak %4-79 arasında değişim göstermiştir. Yapılan denge deneylerinde elde edilen sonuçlar Langmuir ve Freundlich izoterm modellerine uygulanmış ve her bir ilacın aktif çamur tarafından adsorpsiyonunun Freundlich izotermine daha iyi uyum gösterdiği tespit edilmiştir. Her bir ilacın canlı aktif çamur tarafından adsorplanma kinetikleri incelenmiş ve adsorpsiyon hızlarının yalancı ikinci dereceden hız modeline uyduğu bulunmuştur. Çalışmada ayrıca deneysel olarak elde edilen değerler adsorpsiyon katsayılarının (K d ) hesaplanmasında da kullanılarak canlı aktif çamurun ilaçları adsorplama özellikleri değerlendirilmiştir. Kemper (28), sucul ve karasal çevrede veteriner antibiyotikleri ile bugüne kadar yapılan çalışmaları yeniden incelemişlerdir. Her yıl binlerce tonun üzerinde antibiyotiğin hayvanlar tarafından boşaltım yoluyla atıldığını vurgulamıştır. Antibiyotiklerin, metabolitlerinin veya onların parçalama ürünlerinin tarımda kullanılan gübreler yoluyla veya hayvanların meraya bırakılmasıyla direk olarak sucul ve karasal çevrelere ve sürüklenmeler yoluyla toprağın derin tabakalarına ulaştığını belirtmişlerdir. Bazı antibiyotiklerin çevrede özellikle toprakta uzun süre kaldığını, diğerlerinin ise çok hızlı parçalandığını kaydetmiştir. Tamtam ve arkadaşları (28), çeşitli hidrolojik şartlarda Senie Nehri nde antibiyotiklerin varlığını araştırmıştır. Çalışmada, Senie Nehri nin beş farklı örnekleme bölgesinde farklı hidrolojik şartlar altında nehir suyunun sulu fazında 17 antibiyotiğin durumu gözlenmiştir. Quinolones, sulfonamides, nitroimidazoles ve diaminopyrimidines antibiyotik grupları çalışılmıştır. Sulfonamides, her örnekte saptanmış ve en yüksek konsantrasyon gösterdiği bildirilmiştir. Saptanan bileşiklerin, farklı hidrolojik şartlar altında, farklı dağılımlar ve farklı davranışlar gösterdiği belirtilmiştir. Yu ve arkadaşları (28), naproxen, carbamazepine ve nonylphenolün iki tip aktif karbonla giderimini araştırmışlardır. Düşük konsantrasyonda carbamazepinenin (log Kow 2.45) olduğu gözlenirken, nonylphenol ün adsorpsiyonunun (log Kow 5.8) 67

89 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI düşük olduğu görülmüştür. Naproxenin adsorpsiyonu olumsuz etki gösterdiğini rapor etmişlerdir. Zhang ve arkadaşları (28), carbamazepine ve diclofenağın su çevrelerinde varlığı ve atık su arıtma tesislerindeki giderimini incelemişlerdir. Yapılan çalışmada sucul çevrelerde farmasötiklerin büyük oranda bulunduğundan söz etmişlerdir. Bu farmasötikler arasında carbamazepine ve diclofenağın en yüksek seviyelerde saptandığını rapor etmişlerdir. Her iki ilacın çevresel etkilerinin değerlendirilmesi için tüketim değerlerini tahmin etmişlerdir. Bu farmasötiklerin metabolitlerinin de sularda aynı konsantrasyonlara sahip olduğunu belirtmişlerdir. Her iki ilacın da varlığını, atıksu arıtma tesislerinde, yüzey sularında, içme sularında ve yer altı sularında araştırmışlardır. Çalışmada bu ilaçların kimyasal, fiziksel ve fizikokimyasal özellikleri de belirlenmiştir. Caroni ve arkadaşları (29), chitosan (biyolojik olarak parçalanabilir doğal polimer) tetracyclinenin adsorpsiyonunu tanımlamak için pseudo-order kinetiklerini kullanmışlardır. Sistemin yalancı birinci ve ikinci dereceden kinetik modele uyum sağladığını belirtmişlerdir. Hashimoto ve arkadaşları (29), aktif çamur adsorpsiyonuyla doğal ve sentetik östrojenlerin giderim ve parçalanma özelliklerini incelemişleridir. Çalışmada mevcut dört atıksu arıtma tesisinin aktif çamur örnekleri kullanılarak yapılmıştır. 17 β-estradiol (E2) ve estrone (E1) in hızlı parçalanması ve giderimi daha yüksek katı alıkonma zamanı ile işletilen oksidasyon hendeği prosesinin aktif çamur örnekleri yoluyla yapılmıştır. Östrojenlerin gideriminde, aerobik şartlarla karşılaştırıldığında asidik şartların etkili olmadığı görülmüştür. Su fazında östrojenlerin gideriminin birinci derece hız denklemine uymadığı belirlenmiştir. Çünkü östrojenlerin büyük bir miktarının adsorpsiyon yoluyla giderildiği tespit edilmiştir. Kümerer (29), sucul çevrede antibiyotiklerle ilgili daha önce yapılmış çalışmaları araştırmıştır. Son on yılda büyük miktarda antibiyotik kullanılmasına rağmen, çevrede bu maddelerin varlığının son yıllarda fark edilmeye başladığını belirtmiştir. Son on yıl içinde antibiyotiklerin çevreye girişi, varlığı, durumu ve etkileriyle ilgili çok sayıda çalışma olmasına rağmen hala sucul çevrede 68

90 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI antibiyotikler hakkında bilinmesi ve araştırılması gereken çok sayıda bilgi eksiği olduğunu rapor etmiştir. Putra ve arkadaşları (29), atıksulardan amoxicilinin adsorpsiyonu için bentonit ve aktif karbonun performansını, mekanizmasını, izoterm ve kinetiğini çalışmışlardır. Adsorpsiyonun, sulardan özellikle aktif karbon ve bentonitle kirleticilerin gideriminde etkili bir proses olduğunu belirtmişlerdir. Çalışma çeşitli ph değerlerinde yürütülmüştür. Langmuir ve Freundlich izotermlerinin yanında, kinetik veriler için yalancı birinci ve ikinci derece modeller uygulanmıştır. Kimyasal sorpsiyon bentonitte baskın bir adsorpsiyon mekanizması oluştururken, aktif karbon üzerinde hem fiziksel hem de kimyasal sorpsiyon önemli rol oynamıştır. Çalışmada adsorpsiyon sistemleri için çeşitli muhtemel mekanizmalar da ayrıca değerlendirilmiştir. Prasse ve arkadaşları (29), aerobik sediment su sisteminde ivermektinin çevresel durumunu araştırmışlardır. Maksimum dağılma katsayılarını K d = 16 L/kg ve K oc = 355 L/kg olarak hesaplamışlardır. Quesada-Pe nate ve arkadaşları (29), parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan Levodopa'nın adsorpsiyonla giderimi için üç farklı aktif karbon kullanmışlardır. Denge izotermleri 25 C'de yapılmıştır. Sonuçlar Langmuir, Jovanovic, Freundlich, Redlich Peterson ve Khan olmak üzere beş farklı izoterm modeline uygulanmıştır. Çalışılan karbonların ikisinin Freundlich izoterm modeline en iyi uyum sağladığı belirtilmiştir. Türkdoğan ve Yetilmezsoy (29), Türkiye de insanlar tarafından kullanılan antibiyotik bileşikler ile ilgili bir risk değerlendirmesi yapmışlardır. Çalışmada Türkiye deki antibiyotiklerin kapsamlı bir analizi, 27 yılında Türkiye de antibiyotik tüketimi ile birlikte potansiyel çevresel risk değerlendirmesi yürütülmüştür. Van Nuijs ve arkadaşları (29), Belçika'da 28 nehir ve 37 atıksu arıtma tesisinde kokain ve metabolitlerine (benzoylecgonine (BE) ve ecgonine methyl ester (EME) rastlandığını bildirmişlerdir. EME saptanamazken, kokainin konsantrasyonunun <1/753 ng/l arasında değiştiğini ve BE'nin konsantrasyonunun 69

91 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI <1/2258 ng/l arasında değiştiğini bildirmişlerdir. En yüksek değerlere büyük şehirlerde ve hafta sonları ulaşılmıştır. Yu ve arkadaşları (29), toprak akifer arıtım sisteminin bir atıksu arıtımı ve atıksuyun yeniden kullanımında faydalı bir seçenek olduğunu belirtmişlerdir. Toprak akifer sisteminde mikrokirleticilerin durumunun anlaşılmasının önemini bildirmişlerdir. Çalışmada potansiyel atıksu kirleticilerinin örneğin iki antiepileptik ilaç (carbamazepine, primidone), bir sülfonamid (sulfamethoxazole) ve bir korozyon inhibitörü (benzotriazole) üç doğal toprakta (Lufa 2.2, Euro Soil 5, ve Wulpen Kumu) farklı ph, organik karbon içeriği ve partikül boyu dağılımında sorpsiyon davranışları araştırılmıştır. Sucul faz olarak.1 M CaCl 2 çözeltisinin yanı sıra atıksu arıtma tesisi atıksuyu kullanılmıştır. Sistemlerin, Freundlich izoterm modeline çok iyi uyum sağladığını belirtmişlerdir. Sorpsiyon çoğunlukla toprak ve bileşikler için lineere (n= ) yakındır. Zorita ve arkadaşları (29), İsveç in güneyinde bulunan atıksu arıtma tesisinde farmasötiklerin giderimi ve varlığı üzerinde çalışmışlardır. Çalışmada ibuprofen, naproxen, diclofenac, fluoxetine, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin isimli farmasötik maddeler, norfluoxetine ve clofibric asit metabolitleri, 4- isobutylacetophenone parçalanma ürünü ve 17α-ethinylestradiol, 17 β-estradiol, estrone hormonları, aktif çamur arıtma tesisinin farklı arıtma basamaklarında ve üçüncül arıtma giriş ve çıkışında çalışılmıştır. Her bir arıtma basamağının hidrolik alıkonma zamanları giderim oranlarının hesaplanması ve örneklemeler için göz önüne alınmıştır. Bu oranlar, diclofenak, clofibric asit, estrone ve ofloxacin dışında % 9 ın üzerindedir. Çalışma sonuçları, Kristianstand taki atıksu arıtma tesisinde üçüncül arıtma, araştırılan tıbbi ilaçların önemli bir miktarının giderimi için yeterli olduğunu göstermiştir. AL-Bayati (21), anti-diabetik ilaç olan metformin HCl'nin adsorpsiyonunu farklı iki kil türü olan attpuligate (magnezyum aluminyum polisilikat) ve kaolini adsorban olarak kullanarak araştırmıştır. Langmuir ve Freundlich adsorpsiyon izotermlerini çalışmıştır. En yüksek korelasyon katsayısının Frendlich izoterminin gösterdiğini belirtmiştir. 7

92 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI Postigo ve arkadaşları (21), İspanya'da Ebro Nehrin'de bazı yasadışı ilaçlara ve onların metabolitlerine rastlandığını belirtmişlerdir. İlaçları ve onların metabolitlerini çevreye yayılan organik kirleticiler olarak tanımlamışlardır. Kokain, benzoylecgonine, ephedrine ve ecstasy sucul ortamlarda en fazla bulunurken, liserjik bileşikleri, heroin ve onların metabolitleri olan 6-monoacetyl morphine, ve Δ 9 - tetradhydrocannabinol daha az tespit edilmiştir. Atıksu arıtma tesislerindeki giderim oranları % 45 ile % 95 arasında değişmektedir. Bazı farmasötikler örneğin kokain ve amphetamine % 9'ın üzerinde giderim gösterirken, ecstasy ve methamphetamine, hiç bir şekilde giderim göstermemiştir. İspanya'da çalışılan bölge için tüketim verilerine bakıldığında, yasa dışı ilaçların yıllık tüketimi, 36 ton/yıl ve bu değer karaborsa da 11 milyon Avro'ya karşı gelmektedir. Ramil ve arkadaşları (21), yüzey su-sediment sistemlerinde beta blokerların (atenolol, acebutolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol ve sotalol) davranışlarını çalışmışlardır. Beta blokerların, arıtılmış atıksuların, yüksek yüzdesini içeren Almanya'daki akarsu sedimentlerinde 86 ng/g'ın üzerindeki (bisoprolol) konsantrasyonlarda saptandığını belirtmişlerdir. Beta blokerların biotransformasyon çalışmalarını ve sorpsiyon izotermlerini iki doğal nehir sedimentinde (Burgen ve Dausenau) farklı partikül boyu ve organik karbon içeriğinde uygulamışlardır. Burgen sedimenti ve beta blokerların sorpsiyonunun Freundlich izoterm modeline (n= ) uyum sağlarken, Dausenau sedimenti için n değerlerinin (n= ) liner olmadığını belirtmişlerdir. Tambosi ve arkadaşları (21), yaptıkları çalışmada dünya çapında atıksu artıma tesislerinde, yeraltı sularında, içme sularında ve yüzey sularında farmasötik bileşiklere rastlandığını belirtmişlerdir. Bu maddelerin sucul çevreye girişlerinde farklı kaynaklar olmasına rağmen en önemli kaynağın atıksu artıma tesisleri olduğunu bildirmişlerdir. Sonuç olarak bu bileşiklerin atıksu arıtma tesislerinde minimize edilmesinin gerekliliğini vurgulamışlardır. 71

93 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Serpil SAVCI 72

94 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI 3. MATERYAL VE METOD 3.1. Materyal Çalışmada adsorban olarak kullanılan aktif çamur, içerisinde zor parçalanan organik madde, veya tıbbi kimyasal bulunmayan (flok yapısında) Adana Pepsi Meşrubat Dolum Fabrikası nın uzun havalandırmalı biyolojik aktif çamur arıtma tesisinden alınmıştır. Aktif çamurun aktivitesini (canlılığını) kaybetmemesi için laboratuar ortamında difüzörlerle belirli sürelerde havalandırılması sağlanmıştır Çalışmada Kullanılan Tıbbi İlaçlar ve Özellikleri Deneysel çalışmada insanlar için kullanılan ilaçlar (eritromisin, asetil salisilik asit, ranitidin) piyasada en fazla tüketilmeleri ve birçoğunun reçetesiz olarak elde edilmesi nedeniyle seçilmiştir. Hayvanlar için kullanılan ilaçlar (Gentamisin sülfat, Metamizol Sodyum, İvermektin) ise yine en fazla tüketilenler göz önüne alınarak belirlenmiştir. İnsanlar için kullanılan ilaçların saf ilaç etken maddeleri Actavis kuruluşu olan Fako İlaçları A.Ş. den elde edilmiştir. Veteriner ilaçları ise Mersin Güneş Ecza Deposu dan satın alınmıştır Eritromisin Eritromisin (Erythromycin) ilk defa 1952 yılında Streptomyces erythreus tür bakteriden elde edilmiş bir antibiyotiktir. Özellikle streptokok, pnömokok, stafilokok gonokok gibi koklara, difteri ve hemofilus basillerine bakteriyostatik etki eder, yani onların üremelerini durdurur ( Eritromisin vücut sıvılarının çoğuna difüze olur. Beyin-omurilik sıvısına düşük konsantrasyonlarda geçer. Karaciğer fonksiyonlarının normal olduğu durumlarda eritromisin, karaciğerde konsantre edilir ve safra içine salgılanır. Ağız 73

95 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI yolundan uygulanan eritromisin dozunun % 5 inden az kısmı idrar ile aktif şekilde atılır. Hafif ve orta şiddetli üst ve alt solunum yolu, cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarında etkilidir. Şekil 3.1.'de Eritromisin'in etken maddesi verilmiştir. Şekil 3.1. Eritromisin'in Etken Maddesi Çizelge 3.1.'de Eritromisin'in fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri verilmiştir. 74

96 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Çizelge 3.1. Eritromisin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri ERITROMISIN İlaç Sınıfı Antibakteriyel CAS Numarası Kimyasal İsmi 11-[4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl- oxan-2-yl]oxy-5-ethyl-3,4,12-trihydroxy-9-(5- hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-oxan-2- yl)oxy-2,4,8,1,12,14-hexamethyl-6- oxacyclotetradecane-1,7-dione, Kimyasal Formülü C 37 H 67 NO 13 Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) Sudaki Çözünürlüğü (mg/l) 1.44 Erime Noktası ( C) 191 Log Kow 3.6 pka 8.88 ph - Plazma Yarılanma Ömrü [sa] 1.5 UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) nm 21 Çözünürlüğü Metanolde ve Etanolde Fiziksel Görünümü Beyaz Kristalize Toz Kokusu Kokusuz Metabolitleri Dehidroeritromisin 75

97 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Ranitidin Ranitidin HCl, histamin H 2 reseptör blokeridir. Hem bazal hem de uyarılmış gastrik asid sekresyonunu inhibe eder. Oral alımı takiben Ranitidin nin % 5 si absorbe olur. 2-3 saat içinde pik serum seviyesine ulaşır. Eliminasyon yarı ömrü saattir. Uyarılmış gastrik asit sekresyonunun % 5 sini inhibe etmek için gerekli serum konsantrasyonu mg/ml dir. Ranitidin HCl serum konsantrasyonu 15 mg lık tek oral dozu takiben 12 saat süreyle bu konsantrasyonu temin eder. İlacın asıl atılım yolu böbreklerledir. Şekil 3.2'de Ranitidin'in etken maddesi verilmiştir. Şekil 3.2. Ranitidin'in Etken Maddesi Çizelge 3.2.'de Ranitidin'in fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri verilmiştir. 76

98 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Çizelge 3.2. Ranitidin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri İlaç Sınıfı RANİTİDİN H2 Reseptör Antagonisti CAS Numarası Kimyasal İsmi Kimyasal Formülü Yapısal Formülü N[2-[[[5-[(dimetilamin) metil]-2-furanyl] Metil] etil] N- metil-2-nitro-1,1etandiamin C13H22N4O3S.HCI Moleküler Ağırlığı (g/mol) Sudaki Çözünürlüğü (mg/l) - Erime Noktası ( C) Log Kow - pka - ph Plazma Yarılanma Ömrü [sa] 2-3 UV Spektrumu (Dalgaboyu) 229 (λmax) nm Çözünürlüğü Suda ve Metanolde Serbest Çözünür Fiziksel Görünümü Beyaz Kristalize Toz Kokusu Kokusuz Asetil Salisilik Asit Asetilsalisilik asit analjezik, antipiretik, antiinflamatuvar ve antiagregan etkilere sahiptir. Oral uygulamayı takiben asetil salisilik asit hızla ve tamamen absorbe olur. İlacın formuna göre, alınmasından.3-2 saat sonra donuk plazma düzeylerine ulaşır. Asetil salisilik asit emilimi sırasında e emiliminden sonra ana metaboliti olan salisilik aside dönüşür. Asetil salisilik asidin asetil grubu gastrointestinal mukozadan geçişi sırasında hidrolitik olarak ayrılmaya başlar, ancak bu işlem esas itibarıyla karaciğerde meydana gelir. Asetil salisilik asit %

99 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI oranlarında plazma proteinlerine bağlıdır. Asetil salisilik asidin metabolizması karaciğer enzimlerinin kapasitesi ile sınırlı olduğundan eliminasyon kinetiği doza bağımlıdır. Eliminasyon yarı ömrü düşük dozlardan sonra 2-3 saat ile genel analjezik dozlardan sonra yaklaşık 12 saat arasında değişkenlik gösterir. Asetil salisilik asit ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Şekil 3.3.'de Asetil Salisilik Asit'in en yaygın kullanıldığı beşeri bir ilaç (Aspirin) verilmiştir Şekil 3.3. Asetil Salisilik Asit'in En Yaygın Kullanıldığı Beşeri Bir İlaç (Aspirin) verilmiştir. Çizelge 3.3.'de Asetil Salisilik Asit'in fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri 78

100 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Çizelge 3.3. Asetil Salisilik Asit'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri ASETİL SALİSİLİK ASİT İlaç Sınıfı Antipiretik, Analjezik, Antienflamatuar CAS Numarası Kimyasal İsmi Benzoic acid, 2-(acetyloxyl)-Salicylic acid acetate Kimyasal Formülü C 9 H 8 O 4 Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) Sudaki Çözünürlüğü (mg/l) 33 Erime Noktası ( C) 136 Log Kow - pka 3.49 ph - Plazma Yarılanma Ömrü [sa] 3 65 mg/gün doz: sa 1 g/gün doz: 5 sa UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) nm 2 Çözünürlüğü Suda Fiziksel Görünümü Beyaz Kristalize Toz Kokusu Kokusuz Metabolitleri Gentasilik asit, Salisilik asit 79

101 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Gentamisin Sülfat Gentamisin Sülfat sığır ve atlarda duyarlı bakteriler tarafından meydana getirilen solunum, sindirim ile yumuşak doku enfeksiyonlarında kullanılır. Gentamisin Micromonospora purpurea kültüründen elde edilen, aminoglikozid grubu bir antibakteriyel olup, bakterisid etkilidir. Bakterilerde ribozomları etkileyip protein sentezini engelleyerek etkili olmaktadır. Gentamisine başlıca duyarlı bakteriler; Enterobacter sp. E. Coli, Klebsiella sp., Serratia sp., Yersinia sp., Campylobacter sp., Haemophilus sp., Pasteurella sp olarak belirtilmiştir. Gentamisin kas içi enjeksiyondan sonra 1-2 saat içinde gentamisinin etkili olduğu bakterilere karşı bakterisit etki yapan zirve serum düzeyine ulaşır. Kandaki terapötik konsantrasyonu 8-1 saattir. Vücutta başlıca hücre dışı sıvıda dağılır. Böbrek, kas ve karaciğerde toplanır. Gentamisin in tamamına yakını (% 7 veya daha fazlası) 24 saat içinde idrarla atılır, safra yolu ile atılım minimal düzeydedir. Şekil 3.4.'de Gentamisin Sülfat'ın etken madde olarak kullanıldığı bir veteriner ilacı (Gentavilin) verilmiştir. Şekil 3.4. Gentamisin Sülfat'ın Etken Madde Olarak Kullanıldığı Bir Veteriner İlacı (Gentavilin) 8

102 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI verilmiştir. Çizelge 3.4.'de Gentamisin Sülfat'ın fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri Çizelge 3.4. Gentamisin Sülfat'ın Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri GENTAMİSİN SÜLFAT İlaç Sınıfı Antibakteriyel CAS Numarası Kimyasal İsmi 2-[4,6-diamino-3-[3-amino-6-(1- methylaminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2- hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4- methylaminooxane-3,5-diol Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) Sudaki Çözünürlüğü (mg/l) 1 4 Erime Noktası ( C) Log Kow - ph - Plazma Yarılanma Ömrü [sa] 2 UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) nm 255 Çözünürlüğü Suda Fiziksel Görünümü Sıvı Kokusu Kokusuz İvermektin İvermektin, Streptomyces avermilitis kültüründen elde edilen makrosiklik lakton grubu bir bileşiktir ve 22,23 dihidroavermektin B1a (H 2 B1a) (en az % 8) ve 81

103 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI 22,23 dihidroavermektin B1b (H 2 B1b) (en çok % 2) nin karışımıdır. İvermektin parazitlerin motorik ganglion sinapsislerinde (nematodlar) veya nöyromuskuler son plaklarda (artropodlar) Gama Amino Butirik Asit (GABA) salgısını artırmak suretiyle klor (Cl -1 ) kanallarını açık tutarak motorik sinir impulsunun geçişini önler; parazit felç olur ve ölür. Buna karşılık ivermektin memeli hayvanlarda kan/beyin bariyerini aşıp merkezi sinir sistemi içinde yer alan GABA-erjik sinirlere yeterince nüfuz edemediği için, konak hayvana zarar vermeksizin parazitleri öldürür. Deri altı uygulamada maksimal plazma konsantrasyonuna erişme zamanı ortalama 1.3 gün, plazma eliminasyon yarı ömrü koyunlarda ortalama 3.5 gün, sığırlarda 8 gündür. Plazma proteinlerine bağlı olarak taşınır. Dağılım hacmi yüksektir. Beyin-omurilik sıvısı hariç bütün dokulara, vücut sıvısına nüfus eder. Yağ dokularında depolanarak yavaş yavaş salındığı ve elimine edildiği için parazit türlerine göre 2-4 hafta arasında değişen kalıcı etkisi vardır. Esas olarak safra salgısı ile ve çok düşük oranda da idrarla atılır. Atılan maddenin % 9 dan fazlası metabolize olmamış ana bileşiktir. Sığır ve koyunlarda iç ve dış parazitlerin mücadelesi ve kontrolünde kullanılır. Sığırlarda; Haemonchus placei, Thelezia sp., Dictyocaulus viviparus, Hypoderma bovis, Dermatobia hominis, Boophylus sp. ve Ornithodorus savignyi nin koyunlarda ise Melophaga ovinus, Oestrus ovis, Chrysomia bezziani,haemonchus placei ve Boophylus sp. parazitleriyle mücadelede başarıyla kullanılır. Şekil 3.5.'de İvermektin'in etken madde olarak kullanıldığı bir veteriner ilacı (Vilmectin) verilmiştir. 82

104 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Şekil 3.5. İvermektin'in Etken Madde Olarak Kullanıldığı Bir Veteriner İlacı (Vilmectin) Çizelge 3.5.'te İvermektin'in fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri verilmiştir. 83

105 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Çizelge 3.5. İvermektin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri İVERMEKTİN İlaç Sınıfı Antiparazit CAS Numarası Kimyasal İsmi 22,23-hidroavermektin Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) Bileşik BIa=874 Bileşik BIb=86 Sudaki Çözünürlüğü (mg/l) 4 Erime Noktası ( C) Log Kow - ph - Plazma Yarılanma Ömrü [sa] 18 UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) nm 245 Çözünürlüğü Etanol, Metanol, Diklorometan ve Toluen'de çözünür, Hekzan'da çözünmez Fiziksel Görünümü Beyaz opak veya beyaz kristal toz Kokusu Kokusuz Metamizol Sodyum Metamizol Sodyum, enjeksiyonluk çözelti, sığır, at ve köpeklerde analjezik, antipiretik, spazmolitik ve antiromatizmal etki amacıyla kullanılan, bir pirazolün türevi olan piramidon molekülünün değiştirilmesi ile elde edilmiş non-steroid bir 84

106 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI antienflamatuvardır. Evcil hayvanlarda her türlü ağrı ve sancı durumlarında parenteral kullanılan analjezik, spazmolitik, antipiretik, antiromatizmal ve genel sedatif etkili bir preparattır. Merkezi sinir sistemindeki ağrı ile ilgili merkezlerin ağrı algılama eşiğini yükseltmek suretiyle analjezik etki gösterir. Otonom merkezleri uyararak antispazmotik etki oluşturur. Dolayısıyla peristatik hareketleri azaltır, fakat tümüyle durdurmaz. Böylece bağırsak peristaltik hareketleri düzenlenmiş olur. Metamizol sodyum uygulama yerinden kolayca ve hızla emilir. Suda kolay çözünür olması yoğun çözeltiler halinde paranteral uygulama olanağı sağlar. Metamizol çabuk metabolize olur, hidrolize uğrar. Metabolitlerinden hiç biri plazma proteinlerine yaygın bir şekilde bağlanmaz. İlaç uygulandıktan sonra dozun büyük bir kısmı (% 9 dan fazlası) idrarla metabolitlerine dönüşerek atılır. Şekil 3.6.'da Metamizol Sodyum'un etken madde Olarak Kullanıldığı Bir Veteriner İlacı (Devaljin) verilmiştir. Şekil 3.6. Metamizol Sodyum'un Etken Madde Olarak Kullanıldığı Bir Veteriner İlacı (Devaljin) verilmiştir. Çizelge 3.6.'da Metamizol Sodyum'un fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri 85

107 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Çizelge 3.6. Metamizol Sodyum'un Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri METAMİZOL SODYUM İlaç Sınıfı Aneljezik-Antienflamatuvar CAS Numarası Kimyasal İsmi Sodium [(1,5-dimethyl-3-oxo-2 phenylpyrazol-4-yl) methylamino]methanesulfonate] Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) ph - Plazma Yarılanma Ömrü [h] 1-4 UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) nm 253 Çözünürlüğü Suda Fiziksel Görünümü Sıvı Kokusu Kokusuz 3.2. Metod Kullanılan aktif çamurun askıda katı madde miktarı Standart Metotlara (1998) göre bulunmuştur. İlaç etken maddelerinin ölçümü 1 mm kuartz tüplü PERKIN ELMER UV-VIS spektrofotometrede yapılmıştır. Çalışmada kullanılan spektrofotometre Şekil 3.7.'de verilmiştir. Her bir ilaç için dalga boyu taraması yapılmış maksimum absorbans veren dalga boyları seçilmiş bunların literatüre uygunluğu kontrol edilmiştir. Kullanılan ilaçlar eritromisin, ranitidin, asetil salisilik asit, gentamisin sülfat, ivermektin ve metamizol sodyumun maksimum absorbans yaptığı dalga boyları ve bu çalışma için seçilen dalga boyları Çizelge 3.7 de verilmiştir. 86

108 3. MATERYAL VE METOD Serpil SAVCI Çizelge 3.7. Çalışmada Kullanılan İlaçların Maksimum Absorbans Yaptığı Dalga Boyları (λmax) İlaç Adı Dalga Boyu (nm) Referanslar Eritromisin (21) * Ranitidin 229 (229) * (Molinari, R., ve ark., 26). Asetil Salisilik Asit (2) * Gentamisin Sülfat (255) * İvermektin 244 (245)* Metamizol Sodyum (253) * * Bu Çalışmada Seçilen Dalga Boyları Hazırlanan standart çözeltilerden belirli konsantrasyonlarda (25, 5, 1 ve 2 mg/l) hazırlanan ilaç etken maddeleri spektrofotometrede belirlenen dalga boylarında okunarak kalibrasyon eğrileri hazırlanmış, ilaç konsantrasyonları kalibrasyon eğrileri üzerinden ölçülmüştür (Şekil ). Şekil 3.7. Çalışmada Kullanılan Spektrofotometre 87