Yeni Antiviraller 1-Antiretroviral ilaçlar 2-Antiretroviral dıı antiviraller

Transkript

1 Yeni Antiviraller

2 Yeni Antiviraller 1-Antiretroviral ilaçlar 2-Antiretroviral dıı antiviraller

3 Antiretroviraller

4

5

6

7 Antiretroviraller 1-HIV revers transkriptaz inhibitörleri a. Nükleozid analogları b. Non-nükleozid analogları c. Nükleotid analogları 2-HIV proteaz inhibitörleri Saquanavir Ritonavir ndinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/ritonavir

8 Aratırma Dönemindeki Antiretroviraller a-hiv revers transkriptaz inhibitörleri Nükleozid analogları Emtrikabin Amdoxovir Non-nükleozid analogları DPC-083 Kapravirin (Ag 1549) TMC 125 Kalanolid A Nükleotid analogları GS-7340 (tenofovir pro-drug) c-hiv giri inhibitörleri CD4 balanma inhibitörleri PRO 542 BMS-806 Kemokin reseptör inhibitörleri-cxcr4 AMD-3100 (Gelitirilmesi durduruldu) Kemokin reseptör inhibitörleri-ccr5 Schering C (SCH-C, SCH ) PRO 140 Schering D (SCH-D) UK 427, 857 Füzyon inhibitörleri b-hiv proteaz ihibitörleri Atazanavir Tipranavir Mozenavir TMC 114 Enfuvirtid (T-20); füzyon inhibitörüdür. HIV in konak CD+ lenfositlere balanır, T-1249 d-hiv integraz inhibitörleri S-1360

9

10 Emtrisikabin Nükleozid analogu; sitozin HBV ve HIV e karı etkisi var Yalnızca 5 pozisyonundaki fluorin bulunması ise lamivudin den ayrılır. Hbe-Ag pozitif hastalarda baarılı sonuçlar alınırken, Hbe-Ag negatif kronik B hepatiti içinde umut verici sonuçlar bildirilmektedir. HIV revers transkriptaz inhibisyonunda lamivudin den 10 kat etkili Direnç; revers transkriptaz enziminin M184V bölgesinde mutasyon ile (Bu direnç mutasyonu lamivudinde en sık görülen bölgedir). Günde tek doz kullanılmalıdır. Didanozin+efavirenz ile günde tek doz kullanılmıtır; 24. haftada HIV RNA da 50 cpm in altına düme %93 hastada saptanmıtır. 96. haftada süpresyon devam etmitir. Bir baka çalımada tedavide, lamivudin yerine kullanılmı ve virolojik yanıt alınmıtır. Tenofovir disoproksil ile tek tablet olarak kullanıma uygun

11 Amdoxovir (DAPD, diaminopurin dioksolat) Nükleozid (guanozin) analogu; Diokolan guanozin e indirgenir (deaminasyon); etki eden molekül HIV ve HBV ye etkilidir. Nükleozidlere dirençli bazı viruslara karı aktifdir. Direnç; K65R veya L74V eklinde mutasyon ile Tedavinin 14. gününde 1.1 log cpm düme saptanmıtır. Obstruktif nefropati, hiperglisemi, katarakt

12 DPC 083 Quinazolinon NNRTI dir ve efavirenz türevidir. Yarılanma düzeyi 90 saatin üzerindedir ve günde tek doz kullanılabilir. Çalımalarda 16. haftada HIV RNA düzeyi 400 cpm in altında saptanmıtır. Özellikle NNRTI lere dirençli viruslara karı kullanılması önerilmektedir.

13 TMC 125 NNRTI Kullanımda olan ve direnç gelimi NNRTI lere karı aktiftir. Direnç gelimesi için revers transkriptaz geninde en az iki bölgede yer deiimi gerekir. Bir pilot çalımada, tedavi almamı hastalarda, TMC mg günde iki kez kullanıldıında 7. günde HIV RNA düzeyi bazale göre 20log cpm düme göstermitir. Bir baka pilot çalımada, daha önce NNRTI kullanmı hastalarda HIV RNA düzeyinde bazale göre tedavinin 7. gününde 1 log cpm düme saptandı. Uzun süreli çalımalara gereksinim vardır.

14 HIV Proteaz inhibitörleri Atazanavir wild-type virusa ve PI-ile ilikili mutasyon gelien viruslara karı etkilidir. Pediatrik hastalarda, PI ile ilgili çapraz direnç bildirilmitir. ki büyük çalıma bildirilmi; Birincisi, tedavi almamı hastalarda yapılmı; stavudin+lamivudin veya atazanavir ( mg/gün), ya da nelfinavir (2X1250 mg/gün) verilmi. 24. hf da HIV RNA düzeyinde 400 cpm düzeyinde azalma saptanmıtır. Dier çalımada ise iki nükleozid analogu ile atazanavir/saquanavir-veya ritonavir/saquanavir verilmi; HIV RNA düzeyinde log düü saptanmıtır. Her ikisinde de serum lipid düzeylerinin karılatırma gruplarında arttıı saptanırken atazanavir gruplarında yükselme bildirilmemitir.

15 Tipranavir (PNU ) Nonpeptidik PI HIV e karı invitro oldukça etkili, Ritonavir ile birlikte kullanıldıında ilaç düzeyi belirgin olarak artmaktadır. 16. haftada HIV RNA düzeylerinde log cpm düme saptanmıtır.

16 TMC 114 TMC 126 analogudur. Direnç kovucu olarak tanımlanmaktadır. Bazı viruslara özellikle yüksek düzeyde PI direnci olan viruslarda in vitro aktivitesi vardır. Çalımalar devam etmektedir.

17 HIV giri inhibitörleri

18

19 HIV giri inhibitörleri HIV girii Viral yaam siklusunun ilk basamaıdır: CD4 hücre reseptörüne balanma Kemokin reseptörlerine (CCR5 veya CXCR4) balanma Membran füzyonu HIV giri inhibitörleri her basamaı da hedef alır.

20 PRO 542 Aratırmaların devam ettii bir ilaç; Antikora benzer CD+4 ve IgG2 füzyon proteinleridir. CD+4 e yapımayı önler. laç, HIV gp120 ye balanır. 0.2, 1.5, 10 mg/kg dozlarında çalıma yapılmı ve doza balı HIV RNA düzeyi saptanmıtır. 4 haftalık 10 mg/kg lık dozlarda HIV RNA da 0.7 log cpm düme saptanmıtır.

21 Schering C (SCH , SCH-C) Aratırmaların devam ettii bir ilaç; oral biyoyararlanımı iyi, kemokin reseptör (CCR5) inhibitörüdür. Günde iki kez kullanılır. Direnç CCR5 ten CXCR4 e dönüme ile olur. Ancak SCH-C ile in vitro olarak saptanamıtır. Yüksek dozlarda QTc aralıında uzama gösterilmitir. Tedavinin 10.gününde HIV RNA düzeyinde 0.7 log cpm düme saptanmıtır.

22 Enfuvirtid(T-20); Parenteral HIV füzyonunu inhibe eden bir peptiddir. HIV gp41 molekülünün bir kısmına balanıyor ve virus ve hücre membran füzyonunu inhibe ediyor

23 T1249 kinci olarak aratırılan HIV füzyon inhibitörüdür. n vitro olarak, T-20 den kat daha aktifdir. Günde 1-2 kez verilebilir. Derialtı uygulamalarla, mg a kadar olan dozlarda denenmitir. Ancak en yüksek dozlarda HIV RNA düzeylerinde 1.4 log cpm düme saptandı. Önceden varolan revers transkriptaz ve proteaz inhibitörlerine direnç olan durumlarda bu ilaca karı virolojik yanıtı etkilememitir.

24 HIV integraz inhibitörleri HIV bütünlemesi HIV integraz enzimi ile katalizlenir ve 3 basamaktan olumaktadır; 1-Viral DNA kompleksi topluluu 2-Viral DNA kompleksi ilenmesi 3-Sarmal transferi

25

26 Abakavir HIV ½ ye etkili HIV RT yi hedef alır. Dier antiretroviraller ile birlikte kullanılır (ZDV+ lamivudin+abakavir--trizivir )

27

28 Tenofovir disoproksil fumarat Yeni bir asiklik nükleozid analogudur. Yapısal olarak adefovir e benzer, HIV ve HBV RT a etki eder, sonlandırıcı zincir olarak rol oynar, hücre içinde fosforilasyon ile etki eder. HIV infeksiyonu için onaylanmı ve aynı zamanda YMDD mutantlarının replikasyonunu baskılamada etkilidir. Toksisitesi düüktür ve en sık görülen yan etkileri bulantı, kusma, ishal ve gaz gibi gastrointestinal ikayetlerdir. Tenofovir in, HIV ile birlikte olan HBV infeksiyonunda etkisi kanıtlanmıtır. Ancak tek baına daha önce tedavi almamı kronik B hepatitli hastalarda tenofovir etkisini aratıran yayınlanmı bir çalıma yoktur. HIV infeksiyonunda dier antiretroviraller (lamivudin, efaviranz gibi) ile kombine edilebilir. Lamivudin+abakavir kombinasyonuna eklenmez

29

30 Clevudin (L-FMAU;1-(2-Fluoro-5methyl-b-Larabinoysl uracil); Primidin analogudur, tedavi kesildikten sonra HBV DNA konsantrasyonunda çok yava geri çekilmesi ile ayrılır. Hbe-Ag pozitif kronik B hepatiti tedavisinde baarılı sonuçlar bildirilmitir. Her ikisi de YMDD mutantlarında etkili deildir. (Chu CK, et al. Antivir Ther 1998; 3:113-21) Chu CK, et al. Antivir Ther 1998; 3:113-21

31 Entecavir; guanozin analogudur. Guanozin trifosfat ile HBV polimeraz ın atelenmesine güçlü inhibitor etkisi var. 3 yıllık tedavi sonrasında entecavir e dirençli mutant henüz saptanmamıtır. 0.5 mg/gün dozda viral süpresyonda lamivudin den 100 kat etkili, 1 mg/gün dozda YMDD mutantlarına karı etkilidir. Telbuvidin; Özgül HBV inhibitör aktivitesi olan 3 L- nükleozid den biridir. Lamivudin gibi yan etkisi yoktur.

32

33 HIV 1 e etkir. Efavirenz Etkisi nevirapine benzer (HIV RT sine allosterik paket non-substrat bölgesine balanarak etki) NRTI ve NtRTI (tenofovir) ler ile kombine edilebilir.

34

35 PI HIV 1 ve 2 ye etkir. Amprenavir

36

37 Lopinavir Ritonavir ile kombine edilir (4/1 oranında; )

38

39 Atazanavir HIV 1 ve 2 ye etkilidir. Yiyeceklerle alınmalı

40

41 Giri inhibitörüdür. HIV 1 e karı etkilidir. Enfuvirtid Virus-hücre füzyonunu önler, gp41 bölgesinde homolog oluması önlenir. Dier antiretrovirallere ek kullanılması durumunda tedavinin etkinliin artırdıı ve bazı immünolojik yararları da olduu bildirilmitir. Uygulama; SC, günde iki kez Lalezari, et al Lazzarin, et al. 2003

42 Lamivudin HIV ve HBV ye karı etkilidir. Kronik HBV hepatitinde; En önemli dezavantajı tedavi sırasında yüksek oranda direnç gelimesidir. YMDD mutasyonuna balı direnç sıklıkla tedavinin ilk 6-9 ayında geliir. Tedavi süresi uzadıkça direnç sıklıı artmaktadır. Direnç, ilk yılda %17, ikinci yılda %40, üçüncü yılda %55, dördüncü yılda %66 ve 5. yılda %69 oranında görülmektedir. Direnç-Relaps Avantajı; kullanım kolaylıı, yan etki profili ve göreceli olarak ekonomik oluudur. Tedavi süresi? Leung N. J Gastroenterol Hepatol 2002.

43 Adefovir dipivoksil

44 Adefovir dipivoksil kincil nükleozid analogudur. Hepatit B virus infeksiyonunda kullanılabilir. Deadenozin monofosfatın fosfonat nükleozid analogu olup amplifikasyonunu inhibe etmektedir; hepadnavirusların, retrovirusların ve herpesviruslarının polimeraz enziminiiddetle inhibe etmektedir. Klinik; Ön hazırlık çalımalarında; 5, 30, 60 mg lık dozlarda hem Hbe-Ag pozitif, hem de negatif olan hastalarda etkili bulunmutur. Lamivudin e dirençli hastalarda baarılı sonuçlar elde edilmitir. Direnç gelime olasılıı oldukça düüktür. HbeAg-pozitif kronik B hepatitis olan hastalarda tedavinin 96. haftasında yeni tanımlanmı bir adefovir e dirençli mutant (rtn236t) (%1.6). Bu düük direnç oranının nedeni doal yapısı ile ilgili veya esnek asiklik adefovir molekülünün çeitli balanma modları nedeni ile ilgili olabilir. Adefovire direnç gelien HBV suları lamivudin ve entekavire duyarlıdır. Yan etki; Kronik B hepatiti tedavisinde olaan dozlarda (10 mg/gün)- plasebo ile aynı oranlarda yan etkiye sahiptir. Böbrek yetmezlii bildirilmemitir, ancak böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir. 30 mg ile orta düzeyde deiiklikler gözlenmitir. HIV infeksiyonu tedavisinde mg/gün dozlarındaki tedavide hafif-orta dereceli deiiklikler görülmekte olup geriye dönüümlüdür. Westland CE, et al. 54th Annual Meeting AASLD, Villeneuve JP, et al. J Hepatol 2003

45

46 Herpes infeksiyonlarında kullanılan antiviraller

47

48 Valasiklovir Asiklovirin önilacı olup L-valil esterleridir. Biyoyararlanımı iyidir. Birkez absorbe edilirse valasiklovir hidrolaz enzimi ile hızlı bir ekilde asiklovire dönüür. Valasiklovir oral biyoyararlanımı asiklovirin 3-5 katıdır, ancak famsiklovirden düüktür. 1-Herpes zoster 2-Genital herpes infeksiyon 3-Tekrarlayan genital herpesler 4-Süpresif tedavi 5-Herpes labialis

49

50

51 Brivudin HSV, VZV, ve dier herpesviruslara etkilidir.

52

53 CMV inhibitörleri

54 Valgansiklovir Gansiklovir+ valin esteri Yalnızca CMV infeksiyonlarında kullanılır. Cidofovir Herpesviruslara (HSV1, HSV2, VZV, CMV), papilloma virusa, Adenovirusa, Poxvirusa etkili) Fomivirsen Özellikle CMV infeksiyonlarında etkili CMV Nin erken mrna geliimini önleyerek etkili olur. Özellikle CMV retinitinde intraoküler

55

56 Nöraminidaz nhibitörleri

57 Nöraminidaz Hemagglutinin RNA M 2 protein (sadece tip A)

58 Nöraminidaz nhibitörleri

59 nfluenza A ve B nin Replikasyonu Virion salınımı tutunma solunum hücre yüzeyi giri yeni virüs parçacıkları sitoplazma endozomal vesikül protein sentezi vezikülden salınım RNA RNA girii replikasyonu Çekirdek yeni RNA genomu

60

61 Sistemik biyoyararlanım % 4-17 nhalasyonu takiben ilacın % 78 i orofarinkste depolanır Ancak %15 i trakeabroniyal yol ile akcierlere ulaır. nhale edilen ilacın %10-20 arasında olması biyoyararlanım açısıdan yeterlidir. Plazma proteinlerine kısıtlı balanma (<% 10) Böbrekten hızlı atılım Böbrekten deimeden atılır. Plazma yarılanma ömrü bilinmemektedir.

62 Zanamivir stenmeyen Etkileri Plasebo ile kıyaslandıında zanamivire balı istenmeyen etkiler %5 Üst solunuma ait ikayetler ön plandadır! Gastrointestinal sisteme ait ikayetler Lokal iritasyonlar Zanamivir kullanım indikasyonları 7 ya ve üzeri cocuk ve erikinlerde akut balangıçlı, komplike olmamı influenza A and B virus infeksiyonlarının tedavisinde, semptomların baladıı ilk 2 gün içinde balama Bazı hastalarda bronkospazm ve solunum kapasitesinde azalma rapor edilmitir. Buna karın bir çalımada astımlı ve KOAH lı grip geçiren hastalarda zanamivir kullanımının solunum yolu direncini artırmadıı gösterilmitir*. Astım /KOAH hastalarında Zanamavir dikkatli kullanılmalıdır!!. *Murphy KR, et al. Clin Drug Invest 2000;20:

63 Zanamivir Doz günde 10 mg 2 kez inhalasyon, tedavi süresi 5 gün nfluenza nın semptomatik seyrini ortalama gün azaltır.

64 Oseltamivir O O O O O OH HN HN O NH 2 Oseltamivir O NH 2 Oseltamivir karboksilat!"# $ #

65 Oseltamivir Serum yarı ömrü Prodrog 1-3 saat Aktif drog 6-10 saat Sinus, orta kulak, AC konsantrasyonları en az plazma kadar veya daha yüksektir Plazma proteinlerine yüksek oranda balanmaz

66 Oseltamivir Biyoyararlanımı % 80 (Gıdalar etkilemez) Hızla aktif droga (GS4071-O.karboksilat) dönüür Oral alınan dozun % 75 i hepatik esterazlar tarafından aktif hale dönütürülür Aktif drog tüm infeksiyon sahasına iyi daılır Sitokrom p450 tarafından metabolize edilmez > % 99 idrarla atılır

67 Oseltamivir Bir ya ve üzerindeki çocuk ve erikinlerde kullanılabilir. Semptomların baladıı ilk 2 gün içinde kullanılmalıdır.

68 Oseltamivir Semptomların baladıı ilk 36 saat içinde tedaviye balanması ile hastalık süresinde kısalma yaklaık % 30 oranında lk 24 saatte balanırsa oran % 40 Hastalıın iddetinde %40 a varan azalma Bronit ve sinüzit gibi komplikasyonlarda % 50 ye varan azalma Semptomların baladıı ilk saatlerde balanırsa tedaviden daha fazla fayda görülebilir.

69 Oseltamivir Temas sonrası 75 mg/gün 7gün (ilk 2 günde balamak koulu ile) Mevsimsel salgın varsa 75 mg/gün Kreatinin klirensi ml/dak ise gün aırı verilmelidir.

70 Prenilasyon inhibitörleri

71 Lipid deiimindeki translasyon sonrası bir ilemdir. Bu ilem, mevalonik asitten türemi ya farnestil (15 karbon), ya da geranilgeranil (20 karbon) prenil lipidlerinin proteinlerin C-terminaline yakın veya sistein kalıntısına kovalent bala eklenmesi ilemidir. Bu reaksiyonlar sırası ile protein farnestiltransferaz ve protein geranilgeranil transferaz ile katalize olur. FTaz veya GGTaz için karakteristik bir substrat var; CXXX (C sistein, X ise proteinlerin C terminalindeki son üç aminoasitten birini temsil etmektedir). Prenilasyonun etkisi deien proteinlerin membran birlemesini kolaylatırmaktır. Prenilasyon anynı zamanda proteinprotein etkileiminde de önemli rol oynar. Özellikle Hepatit D virusu infeksiyonlarında