Ne öğreneceğiz? Viral Enfeksiyonların Patogenezi. Virüs protein kaplı kötü bir haberdir. 8/10/2018. A virus is a piece of bad news wrapped in protein.

Transkript

1 Viral Enfeksiyonların Patogenezi Dr.Öğr.Üyesi Engin BERBER Ne öğreneceğiz? 1. Virüslerin Organizmaya Girişi 2. Virüslerin Organizmadan Yayılışı 3. Hedef dokulara lokalizasyon(doku/organ Tropizmi) 4. Virüslerin Konakçı Savunma Sisteminden Korunması 5. Hastalık belirtilerinin oluşması 6. Virüslerin organizmadan dışarı saçılması 7. Viral Enfeksiyon modelleri 8. Spesifik Doku ve sistemlerde viral patogenez 9. Virüs tümör ilişkisi 10. Virüs nedenli teratogenezis Dmitri Ivanovsky «bacteria toxin» Botanik Martinus Beijerinck «soluble living germ» Mikrobiyolog ve botanik A virus is a piece of bad news wrapped in protein. Virüs protein kaplı kötü bir haberdir. Peter Medawar (Nobel Fizyoloji ödülü) Tobacco mosaic virus İlk tanımlanan virüs Genel Tanımlar Virüs Viral Patogenez Virüsün neden olduğu hastalık tablosu oluşum aşamalarını kapsar Virülens hastalığa neden olan virüsün patojenite ölçüsüdür Virülent/ Avirülent Patojenite Virüslerin hastalık oluşturabilme yetenekleri Patojen/Apatojen Viral hastalık cytopathogenesis immunopathogenesis 1

2 Patogenez Pathos; Hastalık Genesis; yaratılış Pathogenesis; Hastalık gelişimi ve başlangıcı Akut, Kronik yada nüks eden İmmunokompetant İmmun yetkinlik İmmunokompedans İmmun yanıt oluşturma İmmunotolerans İmmun yanıtsız olma? Enfeksiyon/Infection Hastalık Viral Enfeksiyonun aşamaları; 1. Konakçı organizmaya giriş ve primer çoğalma 2. Organizmada lokal veya sistemik yayılma 3. Konakçı immun sistemi ve yangısal reaksiyonu aşma 4. Doku tropizmi ve sekunder çoğalma 5. Konakçı organizmada doku hasarı ve hastalık tablosunun oluşması 6. Konakçı organizmadan dışarı saçılım Viral enfeksiyon dönemleri 1. Prenatal(Doğum öncesi) Mavidil (Reoviridae, Orbivirus) Akabane(Bunyaviridae, Orthobunyavirus) BVD (Flaviviridae, Pestivirus) 2. Perinatal (Doğum sırası) AIDS (Retroviridae, HIV) Neonatal (Yeni doğanların) Buzağı ishali (Coronovirius, Rotavirus) Köpek Herpesvirus enf. (Canine herpesvirus) 3. Postnatal (Doğum sonrası) Hayat boyu maruz kalınan bütün viral enfeksiyonlar 1.VİRÜSLERİN ORGANİZMAYA GİRİŞİ Solunum(rhino,infl.) 2. Sindirim(rota, entero,calici, parvo) 3. Deri(papillom, kuduz) 4. Genital Kanal(IBR, BVD) 5. Konjuktiva (adenovirus) 2

3 Koruyucu bariyerler Tablo 7.1. Solunum Kanalının Enfeksiyonunu Başlatan Hayvan Virusları Lokal Solunum Semptomu Üretenler Adenoviridae Herpesviridae Picornaviridae Caliciviridae Coronaviridae Paramyxoviridae Orthomyxoviridae Çoğu tipler Çoğu tipler Rhinoviruslar ve aphtho viruslar Kedilerin calicivirusu Kanatlıların Enfeksiyöz bronchitis virusu Parinfluenzaviruslar, respiratory syncytial virus Domuz ve atların İnfluenza virusu Başlangıçta Solunum semptomu Üretmeden Genel Hastalık Üretenler Paramyxoviridae Köpek gençlik hastalığı, sığır vebası virusları Flaviviridae Hog cholera virusu Herpesviridae Yalancı kuduz, bovine malignant catarrahal fever, Marek's hast. Parvoviridae Feline panleukopeni virus, canine parvovirus Orthmyxoviridae Avian Influenza virusu Arenaviridae Lymphocytic choriomeningitis virus Tablo 7-2. Hayvanlarda Alimenter Kanal Aracılığıyla Enfeksiyon Başlatan Viruslar Family/Genus Viruslar İshal oluşturanlar Coronaviridae Bazı coronaviruslar Toroviridae Breda ve Bern viruslar Pestivirus Bovine virus diarrhea virus Reoviridae Rota viruslar Astroviridae Astroviruslar Genellikle ishalsiz sistemik hastalık oluşturanlar Picornaviridae Bazı enteroviruslar (İnsan poliovirusu) Caliciviridae Domuzların veziküler exanthem virusu Adenoviridae Bazı adenoviruslar Tablo 7-3. Hayvanlarda Deri, oral mukoza, Genital Kanal ve Göz Yoluyla Enfeksiyon Başlatan Viruslar Yol Aile veya genus Viruslar Minör travma Papillomavirus Papillomavirusların pek çok türü (Deri ve oral Mukoza) Herpesviridae Bütün türleri Poxviridae sığır çiçeği, domuz çiçeği virusu, orf, yalancı sığır çiçeği Picornaviridae Domuzların veziküler hastalığı virusu Rhabdoviridae Veziküler stomatitis virusu Artropod Isırığı Mekanik, Poxviridae Kanatlı çiçeği, domuz çiçeği, myxoma viruslar Rhabdoviridae Vezikuler stomatitis virusu Retroviridae Atların enfeksiyöz anemi virusu Biyolojik Alphavirus Bütün türleri Togaviridae Alphavirus'un bütün türleri Flaviviridae Çoğu türleri Rhabdoviridae Vezikuler stomatitis virusu, Bovine ephemeral fever Bunyaviridae Rift Vadisi Humması, Nairobi koyun hastalığı Orbivirus Mavi dil hastalığı, Afrika at vebası Hayvan ısırığı Rhabdoviridae Kuduz virusu Retroviridae Feline immunodefficiency virus Enjeksiyon Sistemik enfeksiyona neden olan tüm viruslar Papillomavirus Bütün türleri Flaviviridae Hog cholera, bovine virus diarrhea virus Retroviridae Atların enfeksiyöz anemi virusu, sığır löykoz virusu Genital Kanal Papillomavirus Sığır papilloma virusu Herpesviridae Çoğu türleri Arteriviridae Atların arteritis virusu Konjuktiva Herpesviridae IBR/IPV, atların herpes virus 1 Adenoviridae Köpeklerin adenovirus 1 ve 2 Giriş Yeri Yolu Virüs Ailesi Örnek 2.VİRÜSLERİN ORGANİZMADA YAYILIŞI Lokal Parainfluenza, İshal, Konjuktivit vb. Sistemik Kan yoluyla Mavi dil hastalığı, Kırım Kongo kanamalı ateşi Sinir yoluyla Kuduz, BHV-1/5 3

4 1. Kan Yoluyla (Viremi) Aktif viremi periyodu 1. Kan Yoluyla (Viremi) Plazmada(entero,toga) Lenfositler(retro) Monositler(herpes) Eritrositler(orbivirus) 2.Sinir Sistemi Yoluyla Yayılım Rabies (sentripedal, sentrifugal) Alfaherpesvirus (trigeminal, sacral ganglion) 3. HEDEF DOKULARA LOKALİZASYON(DOKU/ORGAN TROPİZMİ) Bir virüsün belirli bir organdaki hücreleri enfekte edebilme yeteneğine tropizm denir (doku/organ tropizmi), 4

5 4. VİRÜSLERİN KONAKÇI SAVUNMA SİSTEMİNDEN KORUNMASI 1-Non-sitosidal enfeksiyon(arena, hanta, retro) 2-Hücreden hücreye yayılım(paramyxo) 3-İmmun sistem hücrelerinin yıkımlanması(retro) 4-Non-Permisif hücrelerin enfeksiyonu(papilloma) 5-Antijen sunumunun sınırlandırılması(adeno, betaherpes) 6-Sitokinlerden kaçış (RFV/phlepovirus, ebola/filovirus) 7-Nötralizan antikorlardan kaçıs (ebola) 8-Antijenik değişim (HIV, EIA) 9-İmmunolojik korunma bölgeleri (nöronal latent herpesviruslar) 10-İmmünolojik tolerans gelişimi (BVD) 11-Genom integrasyonu(retro) 5.HASTALIK BELİRTİLERİNİN OLUŞMASI 1-Direkt doku hasarı 6.VİRÜSLERİN ORGANİZMADAN DIŞARI SAÇILMASI 2- Kronik doku hasarı - Lenfositik Koriomeningitis, köpek gençlik hastalığı 3- Doku hasarı sonucu sekunder enfeksiyonların oluşumu -PI-3 ile M.haemolitica, Rotavirüs ile E.coli 4-Doku hasarı olmadan şekillenen pato-fizyolojik değişiklikler - Ensefalomyokarditis (picornaviridae, calicivirus) pankreas enfeksiyonu sonucu diyabet oluşumu - Borna virus nöron enfeksyionu sonucu davranışsal değiklikler oluşması Orofarenks Gastrointestinal yol Respiratuvaror yol Deri Mükoz membranlar, oral ve genital sıvılar Kan, idrar, süt, göz yaşı vs. 7.VİRAL ENFEKSİYON MODELLERİ Viral Persistens Mekanizmaları 1. Akut enfeksiyon (hızlı ve kendiyle sınırılı) 2. Persiste 2.1 Latent persiste enfeksiyon (uzun süreli, gizli) 2.2. Kronik persiste enfeksiyon (geç kompl. enf., uzun züreli saçılım) 2.3. Yavaş(Slow) persiste enfeksiyon (artarak uzun süren enf.) 2.4. İmmunotolere persiste 1.Akut enfeksiyon (hızlı ve kendiyle sınırılı) Rotavirus Influenza 5

6 2. Persiste Enfeksiyon 2.1.Latent Persiste enfeksiyon (uzun süreli, gizli) Re-aktivasyon ve recurrent -Herpesvirus(alphaherpesvirus) HSV-1,2 - BHV-1 - Pseudorabies - Equine herpesvirus, Feline HV-1 - IBR, HPV Alfaherpesvirüsler nöronları enfekte ederek latent kalır (trigeminal & sacral ganglion örneklerinde olduğu gibi) Betaherpesviruslar tükrük bezlerinde latent kalır Gammaherpesvirüsler B ve T lenfositleri enfekte ederek latent kalır 2.2.Kronik Persiste enfeksiyon (geç kompl. enf., uzun züreli saçılım) LCMV (kongenital form) 2.2.Kronik Persiste enfeksiyon Şap-FMDV (kronik form) 6

7 2.2 Kronik Persiste enfeksiyon Yaşlı köpek ensefaliti (Distemper) 2.3. Yavaş(Slow) Persiste enfeksiyon Lentiviruslar( Maedi/Visna ve AIDS, FAIDS) Prion hastalıklar (Scrapie, BSE) 2.4. İmmunotolere persiste enfeksiyonlar Persiste enfeksiyonların patogenez açısından önemi 1- Reaktivasyon 2-Hastalığın yayılması 3- Ari bölgelere hastalığın taşınması 4- Enfeksiyonun devamlılığı sağlanır, aşılı olsalar bile 5- İmmunpatolojik hastalık oluşumu 6- Tümör oluşumu 8.SPESİFİK DOKU VE SİSTEMLERDE PATOGENEZ 1. Enterik viral enfeksiyonlar 7

8 2. Solunum Sistem enfeksiyonlarda patogenez 3.Merkezi sinir sistem enfeksiyonlarda patogenez 8. VİRÜS-TÜMÖR İLİŞKİSİ Onkoloji; tümörlerin çalışıldığı bilim dalıdır. İyi huylu (benign) tümör; lokalize kalan ve çevre dokulara invaze olmayan ve anormal hücre proliferasyonuyla ortaya çıkan büyümedir. Kötü huylu (malignant) tümör ; Lokal olarak invaziv ve metastatiktir. Metastaz; Lenfatik yolla veya kan yoluyla vücudun diğer kısımlarına yayılmadır. Malignant tümörler genellikle kanser olarak adlandırılır. Epitelial hücre orijinli malignant tümörler karsinom olarak bilinmektedir. Mezenşim orijinli tümörler sarkom, lökosit kökenli katı tümörler lenfoma ve Lösemi; sirkülasyondaki hücrelerin de işe karıştığı lökosit kökenli tümörler Onkogenez; Tümörlerin gelişim süreci Tümörgenez ve karsinogenez ile sinonim olarak kullanılır. Hücre transformasyonu; Hücrelerde moleküler seviyede temel bazı genetik değişikliklerin indüklenmesi Tümörler - Mutajen yada radyasyona maruz kalma. - Raslantısal gen veya kromozom mutasyonları (sebebi bilinmeyen). - Kalıtsal olarak, bireysel yatkınlıklar - Onkogenik virüsler tarafından başlatılan gen aktiviteleri. Transforme hücrelerde tümör supressor gen fonksiyonunun bozulması DNA virüsler Poxviridae; Tavşan fibroma Herpesviridae; Marek (T hücre lenfoma), Eppstein barr (burkitt lenfoma) Adenoviridae; Mastadenovirus (kemirgenler) Polyomaviridae; SV40 (kemirgenler) Papillomaviridae Bovine papillomavirus-4 (papillom) Human papillomavirus (servikal kanser) Hepadnaviridae Hepatitis B (HCC) 8

9 RNA virüsler Retroviridae Gammaretrovirus Feline leukomia Deltaretrovirus - Human T-cell lymphotropic virus (HTLV-1,2) (T hücre karsinomu) - BLV (B hücre karsinomu) Flaviviridae Hepatitis C Retroviruslarda okojenik mekanizmalar 1-Viral onkojen (v-onc) taşıyan retrovirüsler /transducing retrovirüsler; - DNA entegrasyonu takiben konakçı kromozomuna v-onc eklenir. Yardımcı retroviruslara ihtiyaç duyar 2- Viral onkojen (v-onc) taşımayan retrovirüsler/ cis-activating retrovirüsler - Konakçı kromozom DNA sında c-onc yakın bir bölgede entegrasyonu takiben bu geni kontrol altına alır. Daha yavaş tümör oluşur. 3- Düzenleyici protein sentezleten retrovirüsler/ trans-activating retrovirüsler: - Onkojen taşımadan hücresel genlerin transkripsiyonunu bozan düzenleyici proteinleri kodlar 10. Virüs Kaynaklı Teratogenezis Teratogenezis; fötal gelişim esnasında oluşan gelişim bozuklukları Teratojen; Teratogenezis yapan etkenler Teratojen etkili bazı virüsler; Akabane Border BVDV Mavi dil Domuz vebası Kızamık HIV/AIDS Feline Panlökopeni HSV-1,2 Hepatitis B 9

10 ANTIVIRAL IMMUNITE İmmunite; organizmanın enfeksiyon yada hastalığa olan direnci 1.Edinsel İmmunite 2.Kazanılmış Adaptif Immunite 10

11 İmmun Sistem Hücreleri B Lenfositleri T Lenfositleri Monosit/Makrofaj ve Dendritik Hücreler Natural Killer (Doğal öldürücü) Hücreler B Lenfositler T Lenfositler 11

12 Monosit/Makrofaj ve Dendritik Hücreler Natural Killer (Doğal öldürücü) Hücreler 12

13 13

14 Affinite ve maturasyon Avidite Virüsle enfekte hücrelerin eliminasyonu 1)NK hücre aracılı lizis 2)Tc hücreler ile lizis 14

15 3)Antikor aracılı lizis (ADCC) 4)Komplementer aracılı lizis Virüslerin antikorlar ile Nötralizasyonu Re-enfeksiyon ve sekonder immun yanıt Mukozal İmmunite Maternal immunite 15