KARSİNOGENEZ Prof.Dr.Şevket Ruacan

Transkript

1 KARSİNOGENEZ 2007 Prof.Dr.Şevket Ruacan

2 Kanser anormal bir doku kitlesidir. Büyümesi normal dokulardan daha hızlıdır ve onlarla uyumlu değildir. Bu bozukluk değişimi başlatan uyarı ortadan kalktıktan sonra da aynı aşırı biçimde devam eder. Willis,1952

3 KANSER BİYOLOJİSİ Kanser hücrenin genetik bozukluğudur. Kanser klonal bir bozukluktur. Temel hücre işlevlerini kontrol eden genler -Hücre siklusu-çoğalma -Dış etkenlere duyarsızlık -Diferansiyasyon -Sinyal iletimi -Programlı ölüm -İnvazyon-metastaz

4 Kanserin Etiyolojisi 1. Kimyasal etkenler 2. Radyasyon *Ultraviyole *İyonizan 3. Biyolojik etkenler *Viruslar *Bakteriler 3. Diğerleri (non-genotoksik)

5 Kimyasal Karsinogenez-Tarihçe Sir Percival Pott: Baca temizleyicilerde skrotum kanseri (1775) Yamagiwa ve Ichikawa: Katranın kanser yapma özelliği (1915) Kennaway: Katrandan karsinojen izolasyonu (benzantrasen) (1936) Berenblum: çok basamaklı karsinogenez modeli (1941)

6 Sir Percival Potts(1776) Baca temizleyicilerde skrotum kanseri

7 1- K K...P...P...P...P...P...T 3- P...P...P...P...P...P P...P...P...P...P...P...K K...P...P...P...P...P K...P...P...P...P...P...T K: Karsinojen, P: Promoter, T: Tümör var, 0: Tümör yok Süre:15-70 hafta

8 Watson ve Crick

9 Çok Basamaklı Karsinogenez İnisiasyon: DNA zedelenmesi,mutasyon, irreversibl Promosyon:Genetik değil,reversibl,hücre proliferasyonu,diferansiyasyon Progresyon:İrreversibl,multipl mutasyonlar,yeni biyolojik özellikler

10 AMES TESTİ

11

12 Karsinojen Dışa atılış Metabolizma Genotoksik mekanizmalar DNA adduktları Kromozom bozuklukları Genler Hücre siklusu DNA onarımı Diferansiyasyon Apoptoz Non-genotoksik İltihap İmmünbaskılama Reaktif oksijen Reseptör aktivasyonu epigenetik Genotoksik olmayan İltihap İmmünbaskılama Oksijen türleri Genom zedelenmesi Genom dengesizliği Apoptoz bozukluğu Mutasyon yatkınlığı Bozuk sinyal iletimi KANSER

13 İnsanda Kimyasal Karsinojenler Polisiklik hidrokarbonlar----deri,akciğer, özofagus,mesane Aromatik aminler mesane Aflatoksinler karaciğer Alkilleyici ajanlar lösemi Nitrosaminler mide (?) Asbest akciğer,mezotelyoma Ağır metaller akciğer (?) Arsenik deri Vinil klorür anjiosarkom Benzen lösemi

14 Sir Richard Doll

15 Radyasyon Karsinogenezi Ultraviyole ışınları: Güneş ışınları (UVB nm) DNA da primidin dimerleri Mutasyon Xeroderma pigmentosum Ras ve p53 mutasyonları Eksizyon onarımı

16 Radyasyon Karsinogenezi İyonizan Radyasyon: Elektromanyetik (X-ışınları,gama ışınları) Partiküler (alfa,beta,protonlar,nötronlar) Erken radyologlar,madenciler,atom bombası ve kazalar sonrası Lösemi,akciğer,meme,tiroid,tükürük bezi, kemik DNA da zincir kırıkları Mutasyon Ataksi telanjiektazi

17 İnsanda DNA Onarımı Defektleri Xeroderma pigmentosum Ataxia telangiectasia Fanconi anemisi Bloom sendromu

18 ONKOJENİK VİRUSLAR Rous 1911:Tavuklarda sarkom virusu Hayvanlarda lösemi,sarkom,meme kanseri virusları Epstein Barr virusu:burkitt,lenfomalar Hepatit B, Human Papilloma, HTLV...

19 Biyolojik Karsinogenez Hayvanlarda 150 onkojenik virus (50 DNA, 150 RNA) İnsanda çok az sayıda virus bulunmuştur. Sık görülen kanserlerde virus bulunamamıştır (akciğer, meme,gastrointestinal,prostat...) Onkojenik viruslar genellikle hücre proliferasyonuna yol açarak,onkogenleri aktive ederek veya tümör supressör genleri inhibe ederek etki gösterirler. Helicobacter pylori

20

21 İNSAN KANSERLERİNDE BİYOLOJİK ETKENLER Ajan Kanser Aflatoksin Karaciğer HBV,HCV Karaciğer Epstein-Barr virus. Burkitt,nazofarenks Helicobacter pylori Mide lenfoması Schistosoma haematobium. Mesane HTLV-1.T hücreli lösemi HPV 16,18,33,39 Serviks,anogenital HPV 5,8,17.. Deri HHV8 Kaposi,boşluk lenfoması SV40. Mezotelyoma

22 Kansere-ilişkin Genler Büyüme faktörleri:pdgf,fgf Büyüme faktörü reseptörü:egf res. Adezyon molekülü:cadherin ler Sinyal iletimi:ras Transkripsiyon düzenleyici:apc,catenin Apoptoz inhibitörü:bcl-2 Transkripsiyon faktörü.myc DNA onarımı:brca-1 ve BRCA-2 Hücre siklusu ve apoptoz kontrolü:p53 Hücre siklusu inhibitörü:rb

23 Onkogenler Büyüme faktörleri: PDGF(sis) Büyüme faktörü reseptörleri: EGF-1 (erb-b1,b2), CSF-1 (ret) Sinyal iletimi: GTP-bağlayıcı (ras) Tirozin kinaz (abl) Nükleer regülasyon: Transkripsiyon aktivatörü (N-myc) Hücre siklusu regülatörleri: Siklinler (cyclin)siklin bağımlı kinaz (CDK4)

24 Gen Tümör Baskılayıcı Genler Fonksiyon Tümör NF-1 ras inhibisyonu Neurofibromatosis 1 NF-2? Neurofibromatosis 2 APC Rb P53 WT-1 BRCA-1 BRCA-2 sinyal iletimi hücre siklusu kontrolü hücre siklusu kontrolü onarım, apoptosis nükleer transkripsiyon DNA onarımı DNA onarımı Fam.adenomatosis adenomatosis coli Retinoblastom,osteosarkom osteosarkom Li-Fraumeni Fraumeni,multiplmultipl kanser Wilms tümörü Meme,over Meme

25 Apoptoz Genleri Apoptozu inhibe eden genler: bcl-2 Apoptozu arttıran genler:bax,bcl-xs p53

26

27 Büyüme faktörü PDGF Cadherin Büy.fak.res. EGF res. RAS NF-1 Sinyal iletimi Caterin Adezyon DNA onarımı BRCA RB Transkrips. MYC Hücre siklusu ve apoptoz p53

28 MORFOLOji Normal epitel Hiperproliferatif epitel Erken adenoma Intermedier adenoma Geç adenoma Karsinom MOLEKÜLER DEĞİŞİKLİK APC nin kaybı veya mutasyonu DNA metilasyonu kaybı Ras mutasyonu Kromozom18 üzerinde tümör baskılayıcı kaybı p53 kaybı

29

30 Karsinogenez Diğer Faktörler Tümör hücre kinetiği Tümör damarlanması (anjiogenez) Tümör progresyonu ve heterojenliği İnvazyon ve metastaz mekanizmaları Tümör immünitesi

31

32 Hücrenin Kaderi Apoptoz Normal hücre Malign hücre Diferansiyasyon Proliferasyon

33 Çevresel DNA Zedeleyici ajanlar: *Kimyasal *Radyasyon *Biyolojik Normal Hücre DNA zedelenmesi DNA onarım yetersizliği Hücre genomunda mutasyon Kalıtsal mutasyonlar: *DNA onarım genleri *Apoptoz genleri Onkogen aktivasyonu Tümör baskılayıcı Gen inaktivasyonu Apoptoz gen değişiklikleri Kontrolsüz hücre çoğalması Apoptozun azalması Anjiogenez Klonal genişleme Tümör progresyonu Ek mutasyonlar MALİGN NEOPLAZM İnvazyon ve metastaz

34 Kimyasal Viral DNA Onkogenler,TSG Monoklonal antikorlar DNA Tekn.,PZR DNA Onarımı Apoptoz Sinyal iletimi Genom projesi Kök hücre tekn