Karbapenemaz üreten gram olumsuz bakteri enfeksiyonlarının önlenmesi. Doç. Dr Tuba Dal Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara

Transkript

1 Karbapenemaz üreten gram olumsuz bakteri enfeksiyonlarının önlenmesi Doç. Dr Tuba Dal Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 1

2 Sunum planım Karbapenemler ve genel özellikleri Direnç mekanizmaları Karbapenemaz ve klinik önemi Karbapenemaz üretem mikroorganizmalardan korunma 2

3 Karbapenemler Streptomyces cattleya nın ürettiği tienamisin türevi Gram pozitif, gram negatif (GN) aerob ve anaerob bakteriler ESBL ve AmpC (+) GN bakterilerin tedavisinde 3

4 Karbapenem nasıl etki eder? Bakteri hücre duvarından difüze olamaz Dış membran proteinleri aracılığıyla (Porinler) ile girerler PBP (penisilin bağlayıcı protein) lere bağlanıp, bakteriyel peptidoglikan sentezini inhibe eder 4

5 Karbapenemler genel özellikler Karbapenemlerin etkisi hücre duvarının oluşumu henüz tamamlanmadan sfer oluşumu esnasında başlar ve lizis etkisi süratle tamamlanır Güçlü postantibiyotik etki; Proteus spp., Pseudomonas spp. 5

6 Karbapenem etki spektrumları Meropenem: P.aeruginosa ya güçlü etki imipenem:pbp2 ye afinite meropenem: PBP2 ve PBP3 Ertapenem: P.aeruginosa düşük etki İmipenem ve doripenem: A.baumanii ye güçlü etki 6

7 İmipenemin PBP2, PBP1a, PBP1b ye bağlanması Ellie J.C. Goldstein, MD, FIDSA Clinical Professor of Medicine 7

8 Karbapenemlere karşı direnç mekanizmaları 1. İlacın hücre içinde etkin konsantrasyona ulaşamaması a. Porin değişiklikleri Porin F ve porin C mutasyonlar : tüm beta-laktamlara direnç geliştirebilirken, imipeneme duyarlı kalır P.aeruginosa ve Enterobacter suşlarında D2 proteinin kaybolması: imipenem direnci b.aktif pompa sistemlerinin indüklenmesi 8

9 Karbapenemlere karşı direnç mekanizmaları 2. Karbapenemleri hidroliz eden enzimler Karbapenemaz Tanım: En geniş spektrumlu antibakteriyel etkinliğe sahip beta-laktam sınıfı olan karbapenemlerden birini, -en azından imipenem veya meropenemden birini-, belirgin olarak hidrolize eden betalaktamazlar Bazıları yalnız karbapenemlere değil diğer beta-laktam ajanlara da etkilidirler!! kromozomal ve plazmid 9

10 Karbapenemazlar 10

11 Kromozomal karbapenemazlar Ambler Sınıf B ****Monobaktamlar dışında tüm beta laktamları ve karbapenemleri hidrolize edebilirler 11

12 Kazanılmış karbapenemazlar Ambler Sınıf A, B veya D 12

13 Sınıf A karbapenemezlar 13

14 KPC Bütün beta laktamları hidrolize edebilirler bla KPC (+): florokinolonlar, aminoglikozitler, trimetoprim sülfametoksazol e kazanılmış direnç 14

15 KPC: özellikle ST-258 klonu salgınlar 15

16 Sınıf D OXA (Oxacillinase type carbapenem hydrolyzing β-lactamase) İlk kez Acinetobacter spp. OXA-48, Enterobacteriaceae da giderek artmakta OXA-23, OXA-24, OXA-25, OXA-26, OXA-27 Penisilinleri güçlü bir şekilde, karbapenemleri ise çok güçlü olmayan bir şekilde hidroliz ederler 16

17 Sınıf B Metallo-beta-laktamazlar **Beta laktamaz inhibitörleri ile inhibe olmazlar Klinik açıdan en önemli!! Aztreonam dışındaki tüm beta-laktamları hidrolize ederler Grup 3b enzimleri: Gerçek karbapenemazlar spesifik olarak karbapenem hidrolizi MBL üreten bakterilerin aynı zamanda farklı grup beta-laktamazları da üretebilir Kombine direnç mekanizmaları!!! 17

18 Kazanılmış karbapenemazların küresel yayılımı IMP: Taiwan ve Japonya VIM: ***VIM-2 dünyadaki en yaygın VIM VIM-1: Yunanistan NDM: İlk kez A.baumannii de, Hindistan Enterobacteriaceae daki blandm 1 geni A.baumannii den?? OXA 48: ilk kez Türkiye de, şimdi birçok ülkede blakpc-2, blakpc-3: İsrail KPC-2-üreten ilk P.aeruginosa izolatı 2006 Kolombiya da.. 18

19 Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae tanımı (CDC) Karbapenemlerden herhangi birine direnç (Doripenem, meropenem, imipenem MİK 4 mcg/ml veya ertapenem MİK 2 mcg/ml ) Veya Karbapenemaz üretiminin saptanması Ek olarak: İmipeneme doğal dirençli olan Morganella morganii, Proteus spp., Provedencia spp. gibi mikroorganizmaların imipenem dışındaki karbapenemlere direnç göstermesi 19

20 Ankara çalışması Klebsiella pneumoniae Karbapenem direnci %5,8 Çoğu yoğun bakım hastası bla Oxa48 %90,3 ve blandm %6,5 %80 izolat klonal olarak ilişkili 20

21 İstanbul çalışması: 84 karbapenem dirençli P.aeruginosa 3 izolatta karbapenemaz (+) blavim: 2 izolat blavim: 1 izolat 21

22 Antalya çalışması: 98 K.pneumoniae Hastane inf % 87,8 Mortalite %41,8 %59,2 yoğun bakım, geri kalan üroloji Ortalama hastanede yatış süresi 20,7 ± 20,8 gün blaoxa-48 %74,5, blavim %45,9, blasme %37,8, bla NDM %20,4 İnvitro en etkili antibiyotik tigesiklin ve kolistin 22

23 DÖRT YILLIK SÜREDE HASTANEMİZDE SAPTANAN KARBAPENEM DİRENÇLİ KLEBSIELLA SPP. SUŞLARININ ANTİBİYOTİK DUYARLILIKLARININ RETROSPEKTİF OLARAK İNCELENMESİ Ocak 2014-Haziran 2017 tarihleri arasında çeşitli kliniklerden S.B.Ü. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastansi Merkez Mikrobiyoloji Laboratuvarı Yıllar KDKL*/Tüm Klebsiella spp. %17 (n:54/316)) %22(n:57/257) %28(n:81/290) %33(n:53/161) 23

24 19 kolistin+karbapenem dirençli izolat (6 E. coli, 13 K. pneumoniae), Kolonize veya enfekte olan tüm hastalarda altta yatan hastalık, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, uzun süre hastanede yatış (yoğun bakım, onkoloji) (+) Bütün K. pneumoniae OXA-48 (+); KPC, NDM, PER-1 (-) 9 K. pneumoniae and 4 E. coli CTX-M (+) Hastaların 10 u temas önlemleri altında Klonal benzerlik, uzun süre hastanede yatış ve transfer! 24

25 KDE ler neden tehlikeli %40-50 lere mortalite 25

26 Karbapenem dirençli suşlar seçilebilir 26

27 Karbapenem kullanımı: flora değişimi 27

28 KPC saptanmasında laboratuvar sorunları -KPC saptamada Modifiye Hodge Test kullanılır - Bu test NDM saptanmasında duyarlılığı düşük 28

29 Ertapenem/Ethylene diamine tetraacetic Acid-Kombine DiskTest Metalo-β-laktamazları tespit etmek için Ertapenem-EDTA disk ve ertapenem disk inhibisyon zonu farkı 7mm ise MBL (+) 29

30 KDE kolonizasyonu ve enfeksiyonu için kimler risk altında Komorbid hastalıklar Uzun süren hastanede yatış süreleri İnvaziv medikal aletler Mekanik ventilasyon Uygun olmayan antibiyotik tedavileri ve süreleri 30

31 31

32 KDE önleme stratejileri CDC (Centers for Disease Control and Prevention) nin bu konudaki önerisi Sapta ve Koru 32

33 1- El hijyeni Lokal (her ünitede) el hijyeni şampiyonları El hijyen tutumları izlenmeli, el hijyenini önemsemeyen çalışanlara geri bildirim yapılmalı Yeterli el yıkama istasyonları 33

34 KDE önleme stratejileri 2- Temas önlemleri a) Acil Servisler ve Aciliyeti yüksek durumlar sonrası bakım merkezleri: KDE ile kolonize ve enfekte olan bütün hastalar için temas önlemleri uygulanmalı El hijyeni-hasta odasına girmeden önce eldiven ve önlük giyilmeli-hasta odasından çıkmadan önce eldiven önlük çıkarılmalı- el hijyeni uygulanmalı 34

35 2- Temas önlemleri b. Aciliyeti düşük durumlar sonrası bakım servisleri (ventilatörsüz üniteler, rehabilitasyon servisleri) KDE ile enfekte/ kolonize olan hastalar, dışkısını tutamayan hastalar, kontrol edilemeyen akıntılı yarası olanlar temas önlemlerine tabi tutulmalı Sağlık personeli ne zaman önlük ve eldiven giymeli Hastanın banyosuna yardım esnasında Tuvalet yardımı Hastanın iç çamaşırını değiştirme Yara pedinin değişimi Hastaya ait aletlerin manipülasyonu (örneğin üriner kateter) 35

36 c. Temas önlemi gerekli olan diğer durumlar Temas önlemlerinin ne zaman sonlandırılacağına dair kesin bir kanıt yok (KDE kolonizasyonu >6 ay sürebilir) Devam eden taşıyıcılık veya maruziyet için risk faktörlerinin varlığı, temas önlemlerine son verme kararında dikkate alınmalı Birden fazla sürveyans kültürü alınmalı Gelecekte rektal taşıyıcılığını öngörme antimikrobiyallere maruziyet başka bir sağlık kuruluşundan kabul ilk pozitif KDE testinden bu yana 3 aydan kısa süre geçmesi Eğer bunlardan biri varsa bir sonraki karşılaşmada KDE pozitifliğinin % 50 Amprik Temas Tedbirleri KDE nin yaygın olduğu ülkelerden veya hastanelerden, KDE salgını kümelenmesi olan yerlerden transfer edilen hastalar 36

37 KDE önleme stratejileri 3-Sağlık personeli eğitimi 37

38 KDE önleme stratejileri 4-Santral venöz kateterler, endotrakeal tüpler ve üriner kateter kullanımını minimize etmek Bunların kullanım gerekliliği düzenli olarak kontrol edilmeli, artık gerekmiyorsa çıkarılmalı 38

39 KDE önleme stratejileri 5-Laboratuvar tarafından KDE kastalarının zamanında bildirimi (4-6 saat) 39

40 KDE önleme stratejileri 6- Merkezler arası iletişim-başvuru sırasında KDE tespiti: KDE pozitifliği hastanın transferi için engel değil Ancak KDE pozitif hastalar bildirilmeli Hastanın invaziv alet kullanım planı, tipi, hastanın antibiyotik kullanımı/süresi bildirilmeli Daha önce KDE + olan hastaların bildirimine dair bir mekanizma olmalı 40

41 KDE önleme stratejileri 7-Antibiyotik kullanımının yönetimi 41

42 KDE önleme stratejileri 8-Çevresel Temizlik KDE yayılımında çevrenin rolü çok açık değil Salgınlardan bulguları? Hastanın yakınında bulunan alanları (yatak rayları, hasta tepsisi) günlük temizlik Lavabo kanalizasyon yerlerinde KDE(+); lavabodan sıçrama veya aerosolleşme ve hasta ekipmanlarının ve hasta kaynaklarının kontaminasyonu Lavaboların etrafındaki yüzeyler düzenli olarak temizlenmeli ve dezenfekte edilmeli Tıbbi ekipman lavaboya çok yakın bir yerde depolanmamalı Hasta taburcu olduktan sonra oda temizliği 42

43 KDE önleme stratejileri 9- Hasta-Personel Epidemiyolojik olarak önemli olduğu düşünülen hastalar tek odaya yerleştirilmeli Eğitimli personel (KDE (-) hastalara bakmayan) En azından salgın sırasında özel personel Tek kişilik oda yetersiz ise öncelik yüksek riskli hastalara verilmeli (inkontinans, medikal alet, akıntılı yara) 43

44 KDE önleme stratejileri 10- KDE ile temaslı olan hastaları tarama Tarama için genel olarak dışkı, rektal veya peri-rektal kültürler ve bazen deri, yaralar veya idrar kültürleri (idrar kateteri mevcutsa) KDE saptanan hasta ile aynı odada yatan hastalar taranmalı Aynı hemşire tarafından bakılan diğer hastalar da taranabilir Noktasal prevalans taraması da yapılabilir? 44

45 KDE önleme stratejileri 11-Aktif sürveyans KDE teması bilinmeyen ama; Uzun süreli akut bakım merkezinden transfer KDE endemik yerlerden transfer Yoğun bakım hastaları Son 6-12 ayda bu ünitelerde en az bir gece kalmış hastalar Genel olarak başvuru esnasında test yapılır, sonra haftada bir periodik olarak testler yapılır 45

46 KDE önleme stratejileri 12. Klorheksidin Banyosu Yüksek riskli ortamlarda (örn. YBÜ'leri) hastalar günlük % 2 sıvı klorheksidin veya % 2 klorheksidin emdirilmiş mendil ile banyo 46

47 Halk sağlığı açısından KDE ler ile ilişkili yeni bir tehdit! 2017, Liu ve ark Enterobacteriaceae de plazmid aracılı aktarılabilir kolistin direnci mcr-1 Polimiksinin veterinerlikte ve ziraat alanında kullanımı! 47

48 Türkiyede şimdilik mrc1/2 bildirimi yok! 48

49 Sonuç KDE her yaştaki hasta gruplarını etkiler Küresel bir tehdit En önemli mekanizma karbapenemaz üretimi KDE izolatlarının erken tanısı Moleküler karakterizasyonunun, toplumdaki kaynakların belirlenmesi Epidemiyolojik çalışmalar ve sürveyans Enfeksiyon kontrol önlemleri Eğitim Sağlık bakım hizmetleri 49

50 Elveda yapraklar.. Merhaba umutlar. 50

51 Kaynaklar Gür D. Hastane infeksiyonlarında önem kazanan gram-negatif bakterilerde antibiyotiklere direnç mekanizmaları. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 1997;1: Bonfiglio G, Russo G, Nicoletti G. Recent developments in carbapenems. Expert Opin Investig Drugs 2002;11(4): Basoli A, Az M, Mazzocchi P, Speranza V, and study group. Imipenem/silastatin (1,5 g daily) versus Meropenem (3,0 g daily) in patients with intraabdominal infections: Results of prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997;29: Bimbaum J, Kahan FM, Kroop H. Carpapenems, a new class of beta-lactam antibiotics: Discovery and development of imipenem-cilastatin. Am J Med 1985:78 (Suppl 6A):3-21. Nikaido H. Role of permeability barriers in resistance to beta-lactam antibiotics. Pharmacol Ther 1985;27: Endtz HP, Dijk WC, Verbrugh HA and Mustin Study Group. Comparative in vitro activitiy of meropenem against selected pathogens from hospitalized patients in the Netherlans. J Antimicrob Chemother 1997;39: Edwards JR. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995;36 (Suppl A):1-17. White Friedrich L, Burgess D, Warkentın D, Bosso J. Comperative in vitro pharmacodynamics of imipenem and meropenem against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(4) Gür D. Beta-laktamazlar. Flora 1997;283:3-16. Yang, Livermore DM. Interactions of meropenem with class C chromozomal betalactamases. J Antimicrob Chemother 1989;24(Suppl A): Kitzis MD, Acar JF, Gutmann L. Antibacterial activity of meropenem against gramnegative bacteria with a permeability defect and against staphylococci. J Antimicrob Chemother 1989;24 (suppl A): Malouin F, Bryan LE. Modification of penicillin-binding proteins as mechanisms of beta-lactam resistance. Antimicrob Agents Chemother 1986;30:1-5. Spratt BG. Resistance to beta-lactam antibiotics mediated by alterations of penicillin-binding proteins. In: Bryan LE (Ed.). Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin: Springer-Verlag, 1989: Livermore DM. Mechanisms of resistance to beta-lactam antibiotics. Scand J Infect Dis 1991;(Suppl 78):7-16. Sanders CC. Beta-lactamases of gram-negative bacteria: New challenges for new drugs. Clin İnfect Dis 1992;14: Sanders CC, Sanders WE. Beta-lactam resistance in gram-negative bacteria: Global trends and clinical impact. Clin Infect Dis 1992;15: Cornaglia G, Mazzariol A, Fontana R. The astonishing complexity of antibiotics resistance. Clin Microbial Infect 2000;6(Suppl 3):93-4. Pool K. Resistance to beta-lactam antibiotics. Cell Mol Life Sci 2004;61: Gür D. Beta-laktamazların sınıflandırılması. Flora Dergisi 1996,1:80-6. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for betalactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995;39: Hancock REW. Resistance mechanisms in Pseudomonas aeruginosa and other nonfermentative gram-negative bacteria. Clin Infect Disease 1989;27(Suppl 1):93-9. Lee EH, Nicolas MH, Kitzis MD, et al. Association of two resistance mechanisms in a clinical isolate of Enterobacter cloacae with high-level resistance to imipenem. Antimicrob Agents Chemother 1991;35: Amyes SGB. Carbapenemases. ANKEM Dergisi 1997;11(2): Logan Rasmussen BA, Bush K. Carbapenem-hydrolizing beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A, et al. Cloning and characterization of blavim, a new integron-borne metallo-beta-lactamase gene from a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate. Antimicrob Agents Chemother 1999;43: Villegas MV, Lolans K, Correa A et al.. First identification of Pseudomonas aeruginosa isolates producing a KPC-type carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: Patel G, Bonomo RA. Stormy waters ahead : global emergence of carbapenemases. Front Microbiol 2013; 4:1 17. Lin MY, Lyles-Banks RD, Lolans K et al.. The importance of long-term acute care hospitals in the regional epidemiology of Klebsiella pneumoniae carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 2013; 57: Mills JP, Talati NJ, Alby K, Han JH. The epidemiology of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae colonization and infection among long-term acute care hospital residents. Infect Control Hosp Epidemiol 2016; 37: CDC CRE toolkit-guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE). Accessed 1 July Trick WE, Lin MY, Cheng-Leidig R et al. Electronic public health registry of extensively drug-resistant organisms, Illinois, USA. Emerg Infect Dis 2015; 21: Liu Y, Wang Y, Walsh TR et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis 2016; 16: Poirel L, Kieffer N, Liassine N, Thanh D, Nordmann P. Plasmid-mediated carbapenem and colistin resistance in a clinical isolate of Escherichia coli. Lancet Infect Dis 2016; 16:281. Paterson DL, Harris PN. Colistin resistance: a major breach in our last line of defence. Lancet Infect Dis 2016; 16: Skov R, Monnet D. Plasmid-mediated colistin resistance (mcr-1 gene): three months later, the story unfolds. Euro Surveill 2016; 21: