NÖRAL TÜP DEFEKTLERİNİN ETYOLOJİK ANALİZİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. G. Füsun VAROL NÖRAL TÜP DEFEKTLERİNİN ETYOLOJİK ANALİZİ (Uzmanlık tezi) Dr. Emrah TURHAN EDİRNE 2015

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve mesleki tecrübelerimin oluşmasındaki katkıları, tez çalışmalarımdaki destek ve önerileri ve her türlü manevi desteği nedeniyle Anabilim Dalı Başkanımız ve tez yöneticim sayın hocam Prof. Dr. Füsun VAROL a, Anabilim Dalı nın değerli öğretim üyesi sayın hocam Prof. Dr. Cenk SAYIN a, Prof. Dr. Koray Elter e, Yrd. Doç. Dr. Nihal DOLGUN ALTINTAŞ a, Yrd. Doç. Dr. Vedat UĞUREL e, tüm çalışma arkadaşlarıma, tez istatistiklerimde bana yardımcı olan Prof. Dr. Nejdet Süt e ve herzaman yanımda olan aileme tüm emekleri için teşekkür ederim.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 EMBRİYOLOJİ... 3 TERMİNOLOJİ VE SINIFLAMA... 4 EPİDEMİYOLOJİ... 6 TANI TEDAVİ KORUNMA GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 KISALTMALAR AD AFP BPD GH KY MRI MTHFR NTD SB USG VKİ : Anlamlı Değil : Alfafetoprotein : Biparietal Çap : Gestasyonel Hafta : Kanıtlanmamış : Manyetik Rezonans Görüntüleme : Metilentetrahidrofolatredüktaz : Nöral Tüp Defekti : Spina Bifida : Ultrasonografi : Vücut Kitle İndeksi 4

5 GİRİŞ VE AMAÇ Nöral Tüp Defekti (NTD), embriyonik gelişimin ilk 4 haftasında gelişen, santral sinir sisteminin primer kapanma kusurudur (1). Kardiyak defektlerden sonra görülen en sık konjenital anomalidir (2). Etyolojisi multifaktöryel olup, insidansı coğrafi bölge, etnisite ve zaman dilimine göre değişkenlik göstermektedir. Ultrasonografi teknolojisindeki ve buna bağlı perinatal taramalardaki gelişmelere bağlı olarak daha kolay ve daha sık tanı konulabilmektedir. Türkiye deki insidansı yaklaşık olarak % 0,3 canlı doğumdur (3). Nöral tüp defekti vakalarının çoğunun hayatla bağdaşır olması ve bu çocukların kompleks ve ciddi bir bakım ihtiyacı duyması nedeniyle, bu defektlerin prenatal tanısı aileler açısından son derece önemlidir. Nöral tüpün kapanmasında büyük önemi olan folik asidin prekonsepsiyonel replasmanı, NTD gelişimini % 70 azaltmaktadır (4). Ayrıca yapılan birçok çalışmada folik asit, B12 vitamini ve çinkonun NTD li gebeliklerde anlamlı olarak düşük saptanması, bu patolojiyi daha ayrıntılı şekilde incelemeyi gerektirmektedir. Yapılan bir metaanalizde, obezitenin çeşitli doğumsal anomali insidansını arttırdığı ve anensefali, spina bifida gelişme riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir (5). Zhang ve ark. (6) yaptığı bir olgu-kontrol çalışmasında, 21. Gestasyonel hafta (GH) altındaki NTD ve kontrol grubunda baktığı serum folat değerlerini anlamlı olarak düşük bulmuştur. Kirke ve ark. (7) yaptığı bir olgu-kontrol çalışmasında serum B12 vitamini değerlerini hasta grubunda, kontrol grubundan daha düşük izlemiştir. Arjun ve ark. (8) yaptığı bir çalışamda NTD grubunda maternal serum çinko değerlerini 1

6 anlamlı farklı bulmuştur. Ayrıca bu hastalarda maternal fetal serum çinko seviyeleri birbiriyle lineer ilişkili bulunmuştur. Golalipour ve ark. (9) 23 neonatal NTD saptanan anne ile 36 normal neonatal takibi olan annenin kanında çinkoyu karşılaştırarak NTD grubunda daha düşük olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada amacımız, yılları arası Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Perinatoloji Polikliniğine başvuran ve fetal Nöral Tüp Defekti (NTD) saptanan hastalarda yaş, gravide, vücut kitle indeksi (VKİ), serum folik asit, B12 vitamini, çinko ve diğer faktörlerin NTD vakalarındaki anlamlılığını araştırmaktır. 2

7 GENEL BİLGİLER Nöral tüp defektleri (NTD), santral sinir sisteminin komplet veya parsiyel olarak kapanma kusuru ile sonuçlanan ve kardiyak defektlerden sonra görülen en sık konjenital malformasyonlarından biridir (2). Prevelansı coğrafi bölge, etnisite ve zaman dilimine göre değişkenlik göstermektedir. Türkiye deki insidansı yaklaşık olarak her 1000 canlı doğumda 3 tür (3). Etyolojisi multifaktöryeldir. Bu faktörlerin başında genetik, çevresel etmenler, yetersiz folik asit desteği gelebilir. Nöral tüp, konsepsiyonun 28. gününde oluşumunu tamamlar (10). Bu süreçte oluşabilecek herhangi bir nörolasyon kusuru çeşitli tipte NTD ye yol açar. Erken embriyonik dönemde gelişen bu defekt bazı sendromlara eşlik eden sendromik NTD veya ek bir anomali izlenmeyen, izole olarak gelişen Non-sendromik NTD olarak ayrılabilir. EMBRİYOLOJİ Nöral Tüp Gelişimi Üçüncü embriyolojik hafta içerisinde, embriyonun dorsal (sırt kısmı) orta hattında bulunan ekdoderm kalınlaşmaya başlar ve nöral tabakayı (neural plate) oluşturur. Bu tabakanın her iki lateral (yan) sınırı yükselti yaparak ortalarında boylu boyunca uzanan çukurumsu oluk oluşumuna neden olurlar. İşte bu tabaka lateralinde oluşan yükseltiler nöral katlantı (neural fold), ortadaki oluk ise nöral oluk (neural groove) olarak adlandırılır. İşte bu oluşan nöral oluk, lateralinde yükselti olarak bulunan nöral katlantıların mediale (ortaya) doğru yaklaşarak birleşmesi ile silindir şeklinde kapanır ve nöral tüpü (neural tube) oluşturur. Nöral tüp oluşumu 4. embriyolojik haftanın ortalarında tamamlanmıştır. 3

8 Daha sonra bu nöral tüp, rostral (gaga şeklinde yapı) kısımda farklılaşarak beyin ve beyinciği oluşturacak, diğer kısımlar ise spinal kordu oluşturacaktır. Tüm bu 4. haftanın sonuna kadar bahsettiğimiz olaylar primer nörolasyon olarak adlandırılıp, bu hafta içerisinde başlayan spinal kordun distal kısımları olan kauda equina ve liflerinin oluşumu başlayacak ve bu evre de sekonder nörolasyon evresini oluşturacaktır. Sekonder nörolasyon evresinde nöral tüpün kaudale doğru uzaması sekonder nörolasyonun ilk evresi olan kanalizasyonu oluşturur. TERMİNOLOJİ VE SINIFLANDIRMA Nöral tüpün embriyonik gelişim boyunca farklı derecelerde etkilenmesi klinik ve patolojik olarak birbirinden farklı defektlerin oluşmasına neden olur. Nöral tüpün kaudal bölgesindeki gelişim kusurları farklı seviyelerde spina bifida olarak karşımıza çıkarken, kranial bölgedeki gelişim kusurları ise daha farklı ve klinik olarak daha ciddi defektlere sebep olur. NTD, klinik olarak en sık spina bifida olarak karşımıza çıkar (3). Çalışmamızda saptadığımız bazı NTD türlerini Tablo 1 de inceledik. Tablo 1. Hastalarımızda izlediğimiz nöral tüp defekti türleri NTD USG resim açıklama Beyin oluşumu yoktur. Beyin, kafatası ve kafa derisi tam kat gelişmemiştir anensefali spina bifida Spinal bölgede gelişen primer nörolasyon kusuru bir kapanma kusurudur. Spinadaki bir kemik defektidir. Spinalarda düzensizlik ve genişleme ile görülebilir. ensefalosel akrani Kalvaryumdaki bir defekt nedeniyle intrakranial içerik dışarı protrüze olur. Kraniumun üst kemikleri gelişmez ve buna bağlı beyin dokusu düzensiz gelişir ve ilerleyen dönemde otolize uğrar. eksensefali Beyin dokusu kranium dışında izlenir. Amniyon içinde zamanla otolize uğrar. iniensefali Foramen magnumu tutan oksiput defekt, spinada retrofleksiyon, açık spina bifida komponenetlerini içerir. 4

9 Anensefali Nöral gelişim aşamasında beynin oluşmamasıdır. Beyin, kafatası ve kafa derisi tam kat gelişim kusurudur. Yaşamla bağdaşmaz ve doğumdan sonra saatler veya 1-2 gün sonra ölüm gerçekleşir. Akrani Kranium üst kemiklerin gelişememesine bağlı olarak beyin dokusu düzensiz gelişir ve ilerleyen dönemde bu dokular da otolize uğrar. Eksensefali Beyin dokusunun kranium dışında izlenmesidir. İniensefali Kompleks ve letal bir malformasyondur. Foramen magnumu tutan oksiput defekt, spinada retrofleksiyon ve açık spina bifida komponentlerini içeren nadir bir defektir. Ensefalosel İntrakranial içeriğin kranial defekten protrüzyonudur. Kalvaryumda gelişen bir defekt ile kistik ve/veya solid kitle gibi görünür. Defektin kraniumdaki yerine göre anterior veya posterior ensefalosel olarak adlandırılır. Otozomal ressesif olan Meckel-Gruber sendromunun önemli bir özelliğidir. Spina Bifida Nöral tüpün spinal bölgesinde gelişen primer nörolasyon kusurudur. Spinada gelişen bir kemik defektidir. %80 ni lumbal, torakolumbal ve lumbosakral seviyelerde görünmekle beraber seviye ile değişen klinik bulgular görülür. Alt ekstremitelerin doğumdan sonra normal fonksiyon görüp görmeyeceği öngörülemez. Bu defekte sinir dokusunun bulunması myelomeningosel, sinir dokusunun olmadığı daha hafif klinik tabloya ise myelosel denir. Bu lezyonlar açık (%85-90) veya kapalı (%10-15) olabilir (1). Gebeliklerinin yaklaşık % 70 inin folik asit desteğiyle engellenebildiği düşünüldüğünde, kalan % 30 vakanın folik asit bağımlı olmadığı veya folik aside dirençli olduğu düşünülebilir. Bu yüzden, NTD olgularını folik asit bağımlı ve folik asit bağımsız dirençli olarak sınıflandırabiliriz. Ayrıca, olguların herhangi bir ek anomali (kalp anomalisi, 5

10 böbrek anomalisi, yarık damak-dudak, ekstremite anomalileri, genital anomaliler, vs.) bulundurup bulundurmadıklarına göre de sendromik veya izole olarak izlenen nonsendromik olarak farklı bir şekilde sınıflandırılabilir. EPİDEMİYOLOJİ Konjenital kalp hastalıklarından sonra en sık görülen doğumsal malformasyonlardır. Kız çocuklarda, erkek çocuklara göre daha sık görülmektedir (1). Prenatal tanı ve elektif terminasyonun gelişmesi ile; ayrıca ırk, bölge ve zamana göre prevalansı çok değişkendir. Amerika da doğum prevalansı 0.8/1000 ile 3.5/1000 arasında değişmekte, Avrupa da ise bu aralık 0.4-2/1000 dir (11). Etkilenmiş bireylerin çok azında kromozomal, teratojenik veya bir mendelyan malformasyon sendromu altta yatan sebep olarak görülebilir. Fakat büyük çoğunluğunda altta yatan belirli bir malformasyon sendromu izlenemez (1). Nonsendromik NTD için çok geniş bir risk faktörü listesi olmakla beraber bunların bir kısmı güçlü, bir kısmı ise zayıf olup ve kanıtlanmış değildir. Aile Öyküsü Nöral tüp defekti gelişimi açısından aile öyküsü en güçlü risk faktörlerinden biridir. Ailede NTD bir çocuk öyküsü, riski %3-8 arttırmaktadır (12-13). İkinci ve üçüncü derece akrabalarda da etkilenmiş bireylerin olmasının riski arttırdığı izlenmiştir (14,15,16,17). Down sendromu çocuk öyküsü olan ailelerde NTD riski ve tam tersi olarak, NTD öyküsü olan ailelerde Down sendromu gelişme riski bağımsız çalışmalarla kanıtlanmamış olsa da bazı çalışmlarda izlenmektedir (18). Folik Asit Suda çözünen ve bir B grubu vitamini olan folik asit en çok yeşil yapraklı sebzelerde bulunmaktadır. Gebelik öncesi ve erken gebelik haftasında yetersiz folik asit alımı, genelde NTD için artmış bir risk faktörü olarak kabul edilir. Yapılan çalışmalarda prekonsepsiyonel folik asit takviyesi almayanlarda risk 2-8 kat artmaktadır (19). Yani NTD gelişme riski, indirekt olarak maternal folik asit alımına ve maternal folat durumuna bağlıdır (20,21). Yapılan çalışmalarda prekonsepsiyonel folik asit desteğinin NTD riskini % 70 azalttığını gösterilmiştir (22,23). Kalan % 30 vakanın ise folik asit bağımlı olmadığı bilinmektedir. Folik asit alımı ile NTD gelişimi arasındaki ilişki tam olarak net değildir. Folat, aksaması durumunda embriyo 6

11 gelişiminde olumsuz yan etkilere neden olan iki yol üzerinden etki eder. Bu yollardan ilki, nükleik asit sentezi açısından önemli olan metilasyon (epigenetik mekanizmalar) reaksiyonlarıdır. Ayrıca folat metabolizmasındaki bir aksaklık, nöral tüp için teratojenik olan homosistein konsantrasyonunun artışına sebep olur (24). Hernekadar folat otoantikoru da bu patolojinin bir sebebi olarak görülse de henüz kanıtlanmış yeterli sayıda çalışma yoktur (25). B12 Vitamini Vitamin B12 nin düşük saptanması da NTD gelişimi açısından bir risk faktörü olabileceği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (26). B12 vitamini, yani metilkobalomin, metiyonun sentazın anahtar kofaktörü olarak işlev görür. Homosistein remetilasyonunda folata katkı sağlayarak iş görür. Bir popülasyon bazlı, vaka-kontrol çalışmasında, Meksikalı- Amerikan kadınlarda postpartum bakılan serum vitamin B12 değerlerinin düşük olmasının NTD riskini 3 kat arttırdığı izlenmiştir (26). Çinko Fetusun büyüme ve gelişimi için önemi olan ve gen transkripsiyonu, hücresel bölünme ve farklılaşmayı içeren birçok kritik hücresel reaksiyonlarda rol alan bir eser elementtir. Yetersiz çinko alımı, insan ve hayvanlarda NTD gelişimi açısından bir risk teşkil eder (27). Çinkonun NTD için olan bu gerekliliği, çinkonun barsak emilim kusuru olan akrodermatitis enteropatika hastalığı olan kadınların NTD li bebekler açısından yüksek riskli olması ile anlaşılmıştır (28). NTD nedeniyle ikinci trimester gebelik sonlandırılması yapılan kadınlarda serum çinko ve selenyum seviyeleri düşük izlenmiştir (29). Çinkonun bu etki mekanizması tam olarak net değildir. Bazı çalışmaların yazarlarına göre folik asit desteğine ek olarak çinko desteği, NTD nin rekürrens ve oluşumunu azaltmaktadır (27,29). Maternal Diyabet Pregestasyonel diyabetli bir kadın, NTD ve diğer doğum defektleri açısından yüksek risklidir. Bu gebelerde NTD gelişme riski normal populasyona göre 2-10 kat daha fazladır (30). Teratojenik etkinin altında yatan mekanizma tam olarak bilinmese de durum tam olarak metabolik kontrol ile ilgilidir. Bu gebelerde konjenital malformasyon gelişme riskinin, ilk trimester kan glukoz konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur (30). Yapılan hayvan çalışmalarında glukozun direkt teratojenik etkisi ve embriyonik gelişimi sağlayan gen ekspresyonunda baskılanma yaptığı izlenmiştir (31,32). Yüksek glukoz 7

12 seviyelerinin indirekt olarak, başka teratojenik ajanları arttırarak (ketan cisimcikleri, serbest oksijen radikalleri, vb.) teratojenik etki yaptığı düşünülmektedir (33). Ayrıca gestasyonel diyabet gelişen kadınların da pregestasyonel diyabetlilere göre daha az fakat normal popülasyondan ise daha riskli olduğu belirtilmektedir (34,35). İlaçlar Birçok antikonvulsan ilaçlar teratojen olarak bilinmektedir. Ama değişik antikonvulsanlar farklı malformasyonlar ile ilişkilidir. Valproik asit veya karbamezepine intrauterin maruziyet NTD için artmış bir riskle ilişkilidir (36,37). Bu risk yaklaşık %1-2 kadardır (38). Valproik asit ve karbamezepinin yapmış olduğu bu risk artışının sebebi tam olarak net değildir. İlaç metabolizması sırasında açığa çıkan serbest radikaller embriyonik gelişim üzerine olumsuz etkili olabilir. Fakat valproik asit metabolizmasında serbest radikaller oluşurken, karbamezepin metabolizmasında böyle bir oluşum yoktur (39). Bu ilaçların diğer bir potansiyel mekanizması ise bunların folat metabolizmasına direkt etkileridir. Teratojenik olarak bilinen diğer folat antagonistleri aminopterin, metotreksat ve trimetoprimdir (40). Bu ilaçlarının hepsinin değil ama bir kısmının NTD yan etkisinin maternal folik asit desteği ile düzeltilebildiği önerilmiştir (40,41,42). Ayrıca ektopik gebelik nedeniyle başarılı bir metotreksat tedavisinden sonra 3 ila 6 ay süreyle korunma önerilir; çünkü ilaç tek dozdan sonra 8 ay kadar dolaşımda bulunabilir (43). Diğer Risk Faktörleri Birçok farklı değişken, birkaç çalışmada NTD açısından risk faktörü olarak görülmüştür. Fakat bunlar zayıf ve kanıtlanmamış çalışmalardır. Güçlü kanıtlara göre obez kadınların gebeliğinde NTD riski artmaktadır. Bu riskin VKİ artışı ile arttığı görülmüştür; üst sınırlardaki VKİ li kadınların riski (bir gebe için 29 kg/m 2 olarak tanımlanmıştır), alt sınırdakine göre 1-5 kat daha yüksek izlenmiştir (44,45). Bir çalışma verilerine göre bu yüksek risk hiperinsülinemiye dayandırılmıştır (46). Morbit obezite tedavisi amacıyla cerrahi tedaviye giren kadınlarda, NTD li bir çocuğa sahip olma riski gastrik bypass ameliyatında yüksek iken bu risk intestinal bypass ameliyatına girenlerde izlenmemiştir (47,48,49). Bu durumun sebebi obeziteden çok, gastrik bypass geçiren hastaların vitamin emilimindeki yetersizlik olarak rapor edilmiştir. Erken gebelik döneminde geçirilen maternal ateş veya ateşli hastalık sonucu oluşan hipertermi, NTD gelişimini 2 kat arttırabilir (50,51). Maternal hiperterminin diğer sebepleri de 8

13 (sauna, sıcak küvet, aşırı güneşlenme) bu yüksek riskle ilişkili olabilir (50,52). NTD nin birçok kanıtlanmış ve şüpheli risk faktörü Tablo 2 de özetlenmiştir. Tablo 2. Nöral tüp defekti için kanıtlanmış ve şüpehli risk faktörleri Relatif Risk Kanıtlanmış Risk Faktörleri Aynı partner ile önceden NTD öyküsü 30 Yetersiz folik asit alımı 2-8 Pregestasyonel maternal diyabet 2-10 Valproik asit ve karbamezepin Şüpheli Risk Faktörleri Maternal vitamin B12 durumu 3 Maternal obezite 1,5-3,5 Maternal hipertermi 2 Maternal diyare 3-4 Gestasyonel diyabet Fumonisin İçme sularının klorlanması Elektromanyetik alan Pestisidler Tehlikeli atık alanları Paternal KY KY KY KY KY KY KY *KY: Kanıtlanmamış. Genetik Ailesel tekrarlayan paternli NTD leri tek genetik lokus etkisine dayandırmak olası değildir. Daha doğrusu NTD, bağımsız veya interaksiyonlar yolu ile birçok gen ve çevresel faktörlerin etkileşimi ile gelişir. Genler, folat-homosistein metabolizması ve trasportunda NTD açısından potansiyel bir risk faktörüdür. Folat-Homosistein Yolu Genleri 9

14 Maternal folat-homosistein metabolizmasıyla ilgili bazı genlerin varyasyonu NTD için risk faktörüdür (53). Bazı çalışmalarda bu risk belirgin olarak gösterilmiştir (ör: MTHFR, MTR, MTRR, MTHFD1) (54,55,56,57). Ayrıca bazı çalışmalar, NTD riskinin, farklı folat yolu genlerinin birbiriyle etkileşimi (ör: MTHFR ve MTRR, MTR ve MTRR, MTHFR ve RFC), aynı gende oluşan varyasyon (ör: MTHFR C677T ve A1298C), folat yolu genleri ile çevresel faktörlerin etkileşimi (ör: MTHFR ve maternal folik asit alımı; ve RCF1 ve maternal vitamin alımı) ile etkilendiğini göstermiştir (58,59). Üstelik bu genlerin bir kısmı maternal genotip, bir kısmı ise embriyonel genotip üzerinden etki göstermektedir (57,60). Folat-homosistein yolu üzerinden etki eden birçok gen Tablo 3 te özetlenmiştir. Diğer Metabolik Yollardaki Genler En önemli rolü folat-homosistein yolu üzerinde yer alan genlerin almasına karşın, diğer bazı metabolik yollardaki genetik varyasyonlar da NTD riskini arttırabilir. Bilinen veya şüphelenilen bu genler diyabet ve obezite genleri, bilinen teratojenik ajanların metabolizmasında rol alan genler (ör: valproik asit) ve embriyonik gelişim için gerekli olan maddelerin metabolizmasıyla ilgili olan genlerdir (ör: kolesterol). Tablo 3. Folat-homosistein yolu genleri 5,10-metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) Metiyonin sentaz (MTR) Metiyonin sentaz redüktaz (MTRR) Metilentetrahidrofolat dehidrojenaz/formiltetrahidrofolat sentaz (MTHFD1) Sistationin-β-sentaz (CBS) Reduced folat carrier (RFC1) Folat reseptör α (FRα) Folat reseptör β (FBβ) Betain-homosistein metiltransferaz (BHMT) Transkobalamin (TC) Serin hidroksimetiltransferaz (SHMT) Glutamat karboksipeptidaz II (GCPII) TANI 10

15 Prenatal Tanı Nöral tüp defekti prenatal tanısı, maternal serum alfa-feto protein (MSAFP) ve ultrason (USG) kullanımı ile rutine girmiştir. Ayrıca manyetik rezonans görüntüleme (MRI) de, USG ile birlikte prognostik değerlendirme ve prenatal değerlendirme amaçlı kullanılabilir. Serum taraması: MSAFP, NTD taraması için sensitif bir araç olup, cut off değeri 2,5 Mom olarak alındığında sensitivitesi %80 85 i bulmaktadır (61,62). İkiz gebeliklerde bu değer 3,5 Mom üstü olarak değer kazanmaktadır. Rutin taramada üçlü test içinde gestasyonel haftalar içinde bakılmaktadır. Dashe ve ark. (63) düşük riskli kadınlarda MSAFP nin USG ye üstünlüğünü veya ek bir tanısal fayda belirtmediğini göstermiştir. Ultrason Taraması: USG, NTD taramasında sensitif bir araçtır ve NTD prenatal tanısında altın standart olarak kabul edilir. RADIUS ve EUROFETUS, NTD taramasında USG sensitivitesini sırasıyla %88 ve %89 olarak göstermiştir (64,65). Son çalışmalar ultrason teknolojisinin gelişmesiyle bu oranı % olarak belirtmektedir (63,66). Birinci trimester anöploidi taramasında USG nin gelişmesi ile bazı araştırmacılar açık NTD taramasında birinci tirmester bulguları belirtmişlerdir. Küçük bipariyetal çap (BPD), gestasyonel haftalarda açık spina bifida ile ilişkili bulunmuştur (67). Bernard ve ark. (68) yaptığı bir çalışmada, haftalarda BPD değerinin 5. persantil altında olanların %50 sinde açık spina bifida izlenmiştir. Daha sonra bu gruba BPD nin 5. percantil altında olmasına ek olarak MSAFP, serbest HCG gibi maternal serum markırları eklenerek, açık spina bifida tarama gücü %70, yanlış pozitiflik oranı ise %10 olarak görülmüştür (69). Ayrıca ilk trimester arka fossa anormallikleri de son zamanlarda dikkati çekmiştir. Tam olarak Chaoui ve ark. (70) tarafından tanımlanan intrakranial translusens, nukkal translusens taramasındaki mid-sagital görüntüde dördüncü ventrikülün normal sıvı dolu bölgesi olarak tanımlanmıştır. Yapılan bir retrospektif çalışmada, fetusların hepsinde normal intrakranial translusens (İKT) izlenmiş olup, hepsinde açık spina bifida dışlanmıştır (71). Arka fossanın incelenmesi 3 boyutlu USG ile daha kolay hale gelmiştir. Cisterna magna genişliği ve beyin kökü ölçümü ile beyin kökü oksipital kemik mesafesi karşılaştırması, açık spina bifida birinci trimester taramasında kuvvetli bir işaret olarak görülmüştür (72). Aşağıda Şekil 1 de arka fossa ve İTK nın değerlendirilmesi gösterilmiştir. 11

16 Şekil 1. Açık spina bifidada intrakranial translusensin değerlendirilmesi Nöral tüpün anormal gelişimi, serebellar vermis, dördüncü ventrikül ve medulla oblangatanın foramen magnumdan üst servikal kanala herniasyonu ile oluşan Chiari II malformasyonuna neden olur. Chiari II malformasyonu ile ilişkili klasik serebellar ve kranial bulgular Nicolaides ve ark. (73) tarafından muz ve limon belirtisi olarak tanımlanmıştır. Muz belirtisi, serebellumun arka fossa derinine çekilmesi ve cisterna magnayı bozmasıyla eğilmesi olarak tanımlanır. Limon belirtisi ise bu intrakranial içeriklerin kayması sonucu frontal kemiklerin içeri çökmesidir. Açık spina bifidanın sonografik serebellar bulguları son derece güvenilir bulgulardır. Van den Hof ve ark. (74), USG ile açık myelomeningoselli fetusların %95 inde serebellar anormallikler izlemiş olup, bunlardan 24 hafta ve daha küçük fetuslarda %98, 24 haftadan büyük fetuslarda ise %13 oranında limon belirtisi izlemiştir. 24 hafta ve altında en sık görülen serebellar anormallik muz belirtisidir (%72), fakat 24 haftadan büyük fetuslarda serebellum izlenememesi daha sıktır (%81) (74). Ventrikülomegali, açık spina bifidada görülen, ilerleyici gelişim gösteren hidrosefalus ile bağlantılı bir bulgudur. Hemen hemen açık meningomyelosel ile doğan neonatların %100 ünde doğumda hidrosefalus izlenir. Fakat sadece %70 kadarında fetal hayatta izlenebilir (73,75). Hernekadar ventrikülomegali gelişse de bu fetusların kranium ölçümleri normal gestasyonel haftaya göre daha küçüktür. Nicolaides ve ark. (73), açık myelomeningoselli 12

17 fetusların %61 inde biparietal çapın ve %26 sında kafa çevresinin 5 persantil altında olduğunu göstermiştir. Spinal lezyonun değerlendirilmesi: Ultrasonografik olarak açık spina bifidayı saptama sensitivitesi %100 olarak bilinse de, Lennon ve ark. (76) bu sensitiviteyi %95,6 olarak belirtmişlerdir. Tanıda intrakranial bulgular önemli rol alsa da, spinal lezyonun seviyesi ile değerlendirilmesi doğum sonrası klinik öngörüsü açısından önemlidir da Cochrane ve ark. (77), retrospektif olarak 26 infantın USG görüntülerini değerlendirmiş ve bu spinal lezyonları seviyelerine göre torako-lumbar (son intak seviye L2), lumbar (L3-L4) ve sakral (L5) olarak kategorize etmişlerdir. Biggio ve ark. (78) 33 açık spina bifidayı prenatal olarak değerlendirip 2 yaşa kadar takip etmişlerdir. Bu hastalardan torasik lezyonu olanların hiçbirinin ambulasyonu izlenmemiştir. L1 L3 lezyon tutulumu olan hastaların %50 sinin ve L4 L5 lezyon tutulumu olan hastaların ise %100 ünün ambulasyonu olduğu izlenmiştir. Manyetik Rezonans Görüntüleme: Fetal manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanımı, perinatologlar ve pediatrik nöroşurirjistler için operasyon planlama ve değerlendirme açısından tamamlayıcı bir araçtır (79). Mangels ve ark. (80), MRI kullanılan vakalarda myelomeningosel seviyesini 1-2 vertebra dahilinde %89 oranında gösterebilmiştir. USG ile karşılaştırıldığında MRI, en üst etkilenmiş seviyeyi tam olarak eşit oranda saptayabilir (81). TEDAVİ Cerrahi Tedavi Spinal lezyonun kapatılması genellikle doğumdan itibaren 48 saat içinde yapılmaktadır. Ayrıca var olan veriler ile, antibiyotiklerin kullanımı ile doğumdan 1 hafta sonrasına kadar bir enfeksiyonun izlenmediği görülmüştür (82). Genellikle hidrosefali veya ventrikülomegali gibi bulguların varlığında onarım operasyonuyla eş zamnalı olarak şant yerleştirilir. Spina bifidanın son zamanlarda in-utero tedavisi de yapılmaktadır. Gestasyonel dönemde, bu fetüslerde izlenen ekstremite hareket kaybının bir kısmı, in-utero cerrahi tedavi sonrası geri dönebilmektedir. Hatta çoğu spina bifidada izlenen Chiari II malformasyonu bu tedavi sonrası önlenebilir (83,84). Ancak fetal cerrahi uygulanmış bu hastaların bir kısmında doğum eyleminin kontrolsüz başlaması ve preterm doğum gibi komplikasyonlar izlenmiştir. İn-utero cerrahi görmüş 13

18 hastalarda, postnatal cerrahi uygulanmış hastalara göre ürodinamik fonksiyonlar ve bacak fonksiyonları benzer izlenmiştir (85,86,87). İn-utero cerrahi tedavi görmüş fetuslar, postnatal tedavi görenlerle karşılaştırıldığında, şant gerektiren hidrosefali ve ventrikülomegali insidansının daha az olduğu görülmüştür (86). Bu fetusların doğum şekli tartışmalıdır. Anteby ve Yagel in yaptığı bir çalışmada sezeryan ile normal vajinal doğum arasında bu fetusları etkileyebilecek bir fark izlenmemiştir (88). Ancak geniş lezyonu olan fetuslarda travmayı azaltmak veya in-utero tedavi görmüş fetuslarda dehizans gelişimin engellemek için sezeryan önerilebilir (89). Medikal Tedavi Medikal ve cerrahi tedavideki gelişmelerle spina bifidanın yaşam süresi uzamıştır. Popülasyon bazlı bir çalışmada 1 yıllık yaşam oranı %87 ve 17 yaşa kadar yaşam oranı ise %78 olarak izlenmiştir (90). Tedavi altındaki bu hastalar yaşamlarının her döneminde bacak zayıflığı, paralizi, duyu kaybı, mesane ve kalın barsak disfonksiyonları ve ortopedik bozukluklar (clubfoot, kontraktürler, kalça dislokasyonları, skolyoz, kifoz, vs) gibi rahatsızlıklar ile risk altındadır. Ayrıca santral sinir sistemini ilgilendiren hidrosefali ve Chiari II açısından da risk altındadırlar. Torasik lezyonların hemen hepsi şant ihtiyacı duyarken, bu sakral lezyonlarda %70 kadardır (91). Yenidoğanlar, santral sinir sistemi görüntülemeleri ve kafa çevresi ölçümleriyle takip altında olmalıdırlar. Ortopedik deformiteler doğumdan hemen sonra tedavi edilmeli ve ultrasonografik ve ürodinamik çalışmalar üriner sistem açısından tekrarlanmalıdır. Neonatal dönemden sonraki dönemde ise nörolojik, ürolojik ve muskuloskeletal sistem düzenli olarak kontrol edilmelidir. Rutin baş çevresi ölçümü devam etmeli ve nörolojik komplikasyonlar açısından takip edilmelidir. Anormal nörojen mesane fonksiyonlarından dolayı kaynaklanabilecek ve üriner yol enfeksiyonları ve hatta renal fonksiyon bozukluklarına yol açabilecek bazı komplikasyonlar açısından (üriner retansiyon, üreterik reflü, vs.) dikkatli olunmalıdır. Mesane ve üriner sistem bakımında temiz aralıklı kateterizasyon, farmakolojik ajanlar ve cerrahi yöntemler yer alır (92,93). Kalın barsak bakımı için suppozutuarlar, enemalar ve laksatifler kullanılmaktadır. Spina bifida olan insanların çoğu normal zekaya sahiptir, fakat spesifik kognigtif yeteneklerde azalma, konuşma zorlukları görülmekle birlikte bu durum eğitimsel ve mesleki başarılarını olumsuz etkilemektedir (94,95). 14

19 KORUNMA Randomize ve toplumsal bazlı çalışmalara göre, maternal perikonsepsiyonel 0,4 mg/gün folik asit desteği, spina bifida ve anensefali riskini %70 e kadar azaltmaktadır (22,23). Prekonsepsiyonel bütün gebelere folik asit, B12 vitamini bakılması önerilmektedir. Popülasyon bazlı, MTHFR C677T gibi genetik varyant taraması önerilmemektedir (96). Çünkü bu durum tedavi planını değiştirmemektedir. Fakat replasman dozunun arttırlması önerilmektedir (97). Ayrıca diyabet, obezite, malnutrisyon gibi durumlarda oral inositol replasmanının korunmada etkin olduğu gösterilmiştir. 15

20 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışmamızda 20/02/2013 ile 30/04/2015 tarhileri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Perinatoloji Polikliniği ne başvuran, ve fetal NTD saptanan hastalar analiz edildi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurul undan tarihli 2013/27 nolu karar ile çalışma için onay (Ek 1) alınmasını takiben hastalar incelendi. Çalışmamıza, 48 tane NTD saptanan ve terminasyona karar veren hastalar onam alınarak dahil edildi. Hastalar demografik ve epidemiyolojik özellikleri ile kaydedildi. Yaş, gravide, parite, VKİ, yaşadığı yer, prekonsepsiyonel folik asit kullanımı, özgeçmiş özellikleri kaydedildi. Vücut kitle indeksi (VKİ) kilo nun (kg) boyun karesine (m2) bölünmesi ile hesaplandı. Hastaların ultrasonogrofik özellikleri, gestasyonel haftaları ile incelendi. Ayrıca hastadan alınan periferik kanlardan serum folik asit, B12 vitamini, çinko, homosistein değerleri çalışıldı. Bazı hastalardan bakılmış olan MTHFR gen mutasyonları toplandı ve karyotip istenen bazı hastaların fetus dokusu veya fetus kanından çalışılan karyotip sonuçları not edildi. Abortus sonrası fetuslar, fenotipik ve ultrasonografik ek anomalilerine göre sendromik ve nonsendromik NTD olarak sınıflandırıldı. Ayrıca bu fetuslar NTD türü, seviyesi ve ek anomalileri açısından patolojik olarak incelendi ve fotoğraflandı. Fetuslar ek anomalilerinin olup olmamasına göre sendromik veya izole NTD izlenen Nonsendromik grup olarak ikiye ayrıldı. Terminasyon öncesi yardımcı görüntülemeye ihtiyaç duyulan hastalara çekilen MRI görüntüleri kaydedildi. Sağlıklı olup ve NTD grubuyla benzer gestasyonel haftadaki 20 gebeden 2 cc periferik kan alınarak kontrol grubu oluşturuldu. Kontrol grubunun da demografik ve epidemiyolojik özellikleri not edildi. Bu hastalarda bakılan serum folik asit, B12 vitamini ve çinko değerleri 16

21 NTD grubu ile ve NTD grubunun alt sınıfları ile (sendromik-nonsendromik) karşılaştırıldı. Gruplar birbirleriyle yaş, gravide, VKİ, maternal serum folik asit, B12 vitamini, çinko, homosistein açısından karşılaştırıldı. MTHFR varyasyonu, USG bulgularının sıklığı, karyotip anomalilerinin türü ve sıklığı, hastanın yaşadığı yer (sanayi bölgesi vs.), prekonsepsiyonel folik asit alım sıklığı hesaplandı. İSTATİSTİKSEL ANALİZ Sonuçlar ortalama ± standart sapma ve sayı olarak gösterildi. Niceliksel verilerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem Kolmogorov Smirnov test ile incelendi. Gruplar arasında yaş, vücut kitle indeksi, gravida, maternal serum folik asit, B12 vitamini, çinko, homosistein değerlerinin karşılaştırılmasında Student t testi veya çoklu grup karşılaştırmalarında ANOVA (varyans analizi) kullanıldı. Gruplar arasında kategorik verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testlerinden (Pearson, Yates ya da Fisher) uygun olanı kullanıldı. Bağımsız etken olarak saptanan niceliksel verilerin etkinliğini değerlendirmek için Mann-Whitney U ve Kruskal Wallis testleri uygulandı. İstatistiksel analizler T.Ü. Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalında SPSS 20.0 (Lisans No: ) paket programı kullanılarak yapıldı. 17

22 BULGULAR 20 Şubat Nisan 2015 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Perinatoloji Polikliniği ne başvuran ve NTD saptanan 48 gebe analiz edildi. Bunlardan ikisi ikiz, diğerleri ise tekil gebelik olmakla birlikte hepsi spontan gebelikti. Gebelik haftaları gestasyonel hafta arasında izlendi. 20 tane gestasyonel haftalık sağlıklı gebelerden kontrol grubu oluşturuldu. NTD grubunun yaş ortalaması 26,3 ± 5,5, kontrol grubunun ise 29 ± 6,1 olarak hesaplandı. NTD hastalarının % 9 unun okur-yazarlığı olmayıp, % 66 sı ilkokul mezunu ve geriye kalan %25 inin ise lise ve üstü mezunu olduğu görüldü. Gebelik sayıları bakılan NTD hastalarının 19 u (%39,5) pirimigravidti. Tüm NTD grubu hastalarda prekonsepsiyonel folik asit replasmanı alanlar sadece %8,3 tü. Çalışmamızda Trakya bölgesindeki NTD insidansını, Trakya bölgesi canlı doğum sayısı üzerinden (Edirne, Tekirdağ ve Kırklareli) % 0,12 olarak olarak saptadık. Nöral tüp defekti grubu hastalarını fenotipik, ultrasonografik ve patolojik ek anomalilerine göre sendromik ve nonsendromik olarak iki gruba ayırdık. Toplam 48 hastanın 12 si sendromik (%25) ve 36 sı ise nonsendromikti (%75). Sendromik NTD lere eşlik eden anomaliler olarak kistik higroma, düşük kulak, burun kökü basıklığı, mikrogati kalp anomalisi, diafragma hernisi, böbrek anomalisi, ekstremite anomalileri, pes ekinovarus, polidaktili ve genital anomaliler izlendi. Lezyonların yerleşimine göre hastaların 23 ünde kranial defekt (%47,9), 25 inde ise spinal defektler (spina bifida) izlendi (%52,1). Ayrıca bu hastaların 5 inde (%10,4) hem kranial hem de spinal defekt izlenmiştir. Kranial defektlerden 3 tane akrani (%13), 2 tane iniensefali 18

23 (%8,6), 6 tane anensefali (%26), 10 tane (%43,4) ensefalosel ve 2 tane eksensefali (%8,6) izlendi (Şekil 2). Ensefalosel vakalarının hepsi oksipital bölge yerleşimli izlendi. Tüm bu defektlerin tanı aldığı gestasyonel hafta incelendiğinde, kranial defektler GH arasında, spinal defektler ise genellikle 17. GH den sonra tanı konduğu görülmüştür Kranial Defektler anensefali ensefalosel akrani iniensefali eksensefali Şekil 2. Kranial defektlerin dağılımı (n:23) Spinal lezyonlar ise lezyon seviyelerine göre torakolumbal, lumbal ve lumbosakral olarak sınıflandırıldı. Toplam 25 spina bifidalı fetusun 6 sında lezyon torakolumbal (%24), 9 unda lumbal (%36) ve 10 unda lumbosakral (%40) seviyede izlendi. Aşağıda Şekil 3 te spinal defektlerin dağılımı, Şekil 4 te ise genel olarak tüm NTD fetuslerinin dağılımı gösterilmiştir Spinal Defektler torakolumbal lumbal lumbosakral Şekil 3. Spinal defektlerin dağılımı (n: 25) 19

24 anensefali ensefalosel akrani eksensefali iniensefali torakolumbal lumbal lumbosakral Şekil 4. Genel nöral tüp defekti hastalarının patoloji ve seviyelerine göre dağılımı (n:48) Vücut kitle indeksi (VKİ) açısından kontrol grubuyla karşılaştırılan genel NTD grubunda VKİ daha yüksek saptandı (p:0,006). Ayrıca sendromik ve nonsendromik gruplar arasında değerlendirilen VKİ nin anlamlı bir farkı yoktu. Fakat ayrı ayrı yapılan değerlendirmelerde sendromik grup ile kontrol grubu arasında anlamlı bir VKİ ilişkisi izlenmemesine karşın, nonsendromik grup ile kontrol grubu arasında anlamlı bir fark izlendi. Aşağıda Tablo 4 de genel NTD grubunun ve sendromik-nonsendromik hasta gruplarının yaş, gravide ve VKİ açısından kontrol grubu ile karşılaştırılması gösterilmektedir. Tablo 4. Sendromik ve Nonsendromik grubun kontrol grubuyla karşılaştırılması NTD (Genel)(n:48) Sendromik Grup (n: 12) Nonsendromik Grup (n: 36) Kontrol Grubu (n:20) Yaş 26,32 ± 5,56 27,4 ± 6,16 25,9 ± 4,95 29 ± 6,1 AD* Gravide 2,19 ± 1,79 2,08 ± 1,72 2,22 ± 1,83 1,81 ± 1,12 AD* VKİ 24,3 ± 3,26 23,63 ± 3,43 24,55 ± 3,29 22 ± 2,68 0,006** AD: Anlamlı değil, NTD: Nöral tüp defekti, VKİ: Vücuk kitle indeksi. *ONEWAY. ** Independent Samples Test P 20

25 Karyotip analizinde 24 NTD fetusun 18 inde (%75) normal karyotip, 2 sinde tirozomi 21 mutasyonu ve 1 tanesinde de 46X-15p+ polimorfizmi izlenmiştir. 3 fetusun karyotip sonucu elde edilememiştir. Bakılan kromozom analizi sonucunda saptanan 2 Down sendromundan birinde lumbal spina bifida, diğer fetusta ise ensefalosel izlendi. Bu fetuslardan birinde herhangi bir ek anomali izlenmezken, lumbal spina bifida izlenen fetusta düşük kulak, USG de izlenen kalp anomalisi ve diafragma hernisi saptandı. 20 NTD hastasında maternal kandan bakılan MTHFR C667T ve 1298 AC panelinden 2 si (% 10) normal, 3 ü (% 15) C667T homozigot mutasyon (2 si nonsendromik grup, 1 i sendromik grup) ve 15 inde (% 75) ise heterozigot mutasyon saptandı. Spina Bifida izlenen, dikoryonik-diamniyotik 2 ikiz eşinden birine 18. GH de fetosit uygulandı ve sağlıklı bebek 31. GH de ağrılarının artması nedeniyle normal doğum ile doğurtuldu. Fetuslardan birinde spina bifida izlenen diğer gebe takip edilmiş olup, ağrılı gebelik nedeniyle 32. GH de sezeryan ile 2410 gr doğurtulmuştur. Lumbal seviyede lezyonu olan ve hafif Chiari tip II nin eşlik ettiği bebek, ventrikülomegali açısından takiple izlendi. Lumbal spina bifida izlenen ve 37. GH ye kadar takip edilen fetusun orta ventrikülomegalisi olup sezeryanla doğurtulmuştur (Şekil 5). Ardından ilk 48 saat içinde cerrahi tedavi gören bu yenidoğanın ekstremite hareketlerinin var olduğu izlendi ve şant ihtiyacı olup bebeğe şant takılarak takibe alındı. 18. Ayında bebek ayakları üzerinde durabilmekte, ortopedik herhangi bir rahatsızlığı bulunmamakta fakat normale göre daha sık idrar yolu enfeksiyonu geçirmektedir. Şekil Gestasyonel haftada doğan spina bifidalı fetusun ventrikülomegalisi 21

26 Ektopik gebelik nedeniyle kliniğimizde tedavi gören ve bu amaçla tek doz methotreksat (MTX) tedavisi alan hastanın tedaviden 6 ay sonra gebe kaldığı izlendi. Gebelik takibinde fetal spina bifida saptanan hastanın gebelik terminasyonu uygulanmıştır. İniensefali saptanan iki hasta ayrı ayrı incelendi ve demografik-epidemiyolojik özellikleri göz önüne alındığında herhangi ek medikal bir hastalıkları olmayan, her iki hastanın da ilk gebelik öyküsü olup, bu hastaların folik asit replasman öyküsü yoktu. Hastaların yaşları 26 ve 23, bir hastanın folik asit düzeyi ve B12 vitamin düzeyi düşük saptanmış olup diğer hastada sadece çinko düşüklüğü izlenmiştir. Her iki hastanın homosistein değerleri yüksek izlendi. Anomalilerden birine geniş VSD eşlik etmekteydi. MTHFR analizinde bir hastanın heterozigot mutasyonu mevcut iken diğer hastanın analizi normal saptandı.ultrasonografide Spina bifida saptanan 6 hastaya radyolojik konsultasyon ve ayrıntılı değerlendirme amaçlı fetal MRI çekildi. Ventrikülomegali, Chiari tip II ve lezyon seviyesi izlenen bu fetuslarda MRI ın USG ye göre bir üstünlüğünden bahsedilemez. 22

27 Şekil gestasyonel hafta bir fetusun sırayla fetal manyetik rezonanz, ultrasonografi görüntüsü ve abort sonrası lezyonun görüntüsü (A: fetal MRI, B: spinal defektin USG görüntüsü, C: abort sonrası lezyon görüntüsü) 23

28 Folat seviyesi Maternal kanda bakılan serum folik asit, B12 vit. ve çinko değerleri NTD grubu ile kontrol grubu arasında karşılaştırıldı. 48 NTD ve 20 kontrol grubu arasında bakılan bu değerlerde anlamlı farklılık izlenmemiştir (Tablo 5). Ayrıca bu değerleri geniş dağılım eğrileri ve ROC analizi (Receiver Operating Characteristic) ile değerlendirdik ve farklı sensitivite ve spesifitede sınır değerler elde ettik (Tablo 6,7,8). Baktığımız bu kan plazma değerlerini sendromik ve nonsendromik gruplarla ve kontrol grubuyla karşılaştırdık (Tablo 9). Embriyolojik dönemde, yüksekliği nöral tüp gelişimine toksik olduğu düşünülen homosistein ise, folik asit düzeyi düşük hastalarda daha yüksek seviyelerde izlendi (Tablo 10). Tablo 5. Nöral tüp defekti ile kontrol grubu arasında bakılan plazma folik asit, B12 vit. ve çinko değerlerinin karşılaştırılması. Folik asit B12 vit. Çinko NTD (n:48) 12,6±6,0 222,6±111,8 153,2±77,2 Kontrol Grup (n:20) 15,6±5,9 232,1±56,0 159,9±45,7 p AD* AD* AD* AD: Anlamlı değil, NTD: Nöral tüp defekti. * Mann-Whitney U test (p< 0,05 ise anlamlı olarak kabul edildi.) Tablo 6. Serum folat değerlerinin geniş dağılımı ve ROC (Receiver Operating Characteristic) ile değerlendirilmesi. Geniş dağılımlı folat değerleri folat Sensitivity: 90,5 Specificity: 38,1 Criterion : <= Gruplar Specificity *Grup 1: NTD, Grup 2: Kontrol grubu. Mean ± SD folat değerleri: G1: 12,6±6,0 ve G2: 15,6±5,9 **Serum folik asit düzeyi cut-off değeri 19 ng/ml değerinde sensitivite % 90,5, spesifite ise % 38,1 dir. 24

29 Çinko seviyesi B12 vit düzeyi Tablo 7. Serum B12 vit. değerlerinin geniş dağılımı ve ROC (Receiver Operating Characteristic) ile değerlendirilmesi Geniş dağılımlı B12 vit. değerleri Gruplar *Grup 1: NTD, Grup 2: Kontrol grubu. Mean ± SD B12 vit. değerleri: G1: 222,6±111,8 ve G2: 232,1±56,0 **Serum B12 vit. düzeyi cut-off değeri 183 pg/ml değerinde sensitivite % 42,9, spesifite ise % 85,7 dir Tablo 8. Serum çinko değerlerinin geniş dağılımı ve ROC (Receiver Operating Characteristic) ile değerlendirilmesi. Geniş dağılımlı çinko değerleri çinko Sensitivity Sensitivity: 33,3 Specificity: 90,5 Criterion : <= Gruplar Specificity *Grup 1: NTD, Grup 2: Kontrol grubu. Mean ± SD çinko değerleri: G1: 153,2±77,2 ve G2: 159,9±45,7 **Serum çinko düzeyi cut-off değeri 103 mg/dl değerinde sensitivite % 33,3, spesifite ise % 90,5 tir. 25

30 Tablo 9. Grupların plazma değerlerinin birbirleriyle karşılaştırılması. Sendromik Grup (n:12) Nonsendromik Grup (n:36) Folik asit B12 vit. Çinko 11,8 ±6,6 203,9±58,8 159,3±62,3 13,0±5,9 228,5± ,1±82,7 Kontrol grup (n: 20) 15,6±5,9 232,0±56,0 159,9±45,7 p AD* AD* AD* AD: Anlamlı değil. *Kruskal Wallis Test (p<0,05 ise anlamlı olarak kabul edildi.) Tablo 10. Folik asit Homosistein ilişkisi Folik asit Homosistein P* NTD Grup (n:48) 12,69±6,07 6,30±2,31 P<0,05 NTD: Nöral tüp defekti. *Nonparametric Correlations (p<0,05 ise anlamlı olarak kabul edildi.) Spina bifida anomalisine en sık eşlik eden bulgular olan ventrikülomegali (VM), limon ve muz belirtileri ultrasonografik olarak prenatal değerlendirilmiştir. Toplam 25 SB hastasında prenatal USG taramasında, 17 (% 68) hastada VM, 17 (% 68) hastada limon belirtisi ve 14 (% 56) hastada muz belirtisi görülmüştür. Bunların 13 ünde (% 52) limon ve muz belirtisi beraber izlenmiştir. 10 (% 40) hastada ise 3 bulgu da beraber izlendi (Tablo 11). Bu 3 belirtinin de görülmediği 3 (% 12) fetus olup, 22 (% 88) fetusda bu bulgulardan en az 1 tane izlenmiştir. Tablo 11. Spina bifida fetuslarda görülen kranial bulguların dağılımı n: 25 n % Ventrikülomegali Muz Belirtisi Limon Belirtisi Muz belirtisi izlenen fetuslarda Chiari tip II malformasyonu izlenmesi nihai sonuctur. Ayrıca spinal lezyonu olan bu fetusların biparietal çaplarının (BPD) haftasına göre daha küçük ölçüldüğü görülmüştür (Şekil 7). Ayrıca fetuslerde izlediğimiz limon belirtisi, muz belirtisi ve ventrikülomegali örnekleri Şekil 8 de gösterilmiştir. 26

31 Şekil 7. Spina Bifidalı bir fetusun kranial ölçümleri (SAT: 19 hf) Şekil 8. Sırasıyla limon belirtisi, muz belirtisi ve ventrikülomegali (A: muz belirtisi, 27

32 B: limon belirtisi, C,D: ventrikülomegali) Şekil 9 da ise 18 haftalık bir fetusun spinal defekti ve buna eşlik eden Chiari tip II malformasyonu izlenmektedir. Şekil 9. Chiari Tip II nin eşlik ettiği spina bifida ve spinal lezyonun sagital kesit görüntüsü 28

33 TARTIŞMA Nöral tüp defektleri, embriyolojik güne kadar tamamlanan nöral tüpün primer kapanma kusuru olup, genel olarak toplumdan topluma değişmekle birlikte, % 0,15 0,2 oranında görülmektedir. Çalışmamızda Trakya bölgesindeki NTD insidansını, Trakya bölgesi canlı doğum sayısı üzerinden % 0,12 olarak saptadık. Ön planda folik asit eksikliği nedeniyle geliştiği düşünülen bu patolojinin bilinen veya kanıtlanmamış birçok başka nedenleri de vardır. Bir NTD gebeliğinden sonra tekrarlama riski yaklaşık % 3-5 tir (98). Geçirilmiş iki NTD gebeliğinden sonra bu risk % 11,7 ile 20 arasında değişir (98). Bazı NTD gelişiminin folat bağımsız olması, bu anomaliyi folat bağımlı ve folat bağımsız (folat dirençli) olarak iki gruba ayrılmasına, ayrıca ek anomalilerin eşlik ettiği sendromik NTD ve herhangi bir anomalinin eşlik etmediği, izole olarak izlenen nonsendromik NTD grublarına ayırmamızı gerektirmektedir. Genel olarak gebelik planı olan kadınlarda prekonsepsiyonel folik asit replasmanının NTD riskini azalttığı belirtilmektedir. Bu yüzden gebelik planı olan bütün kadınlara folik asit replasmanı başlanması gerekmektedir. Çalışmamızdaki hasta grubumuzda prekonsepsiyonel folik asit kullanımı sadece % 8,3 tü. Fakat birçok ülkede toplumsal bazlı folik asit desteği, tüm toplumun sık kullandığı ve daha kolay ulaşabileceği gıdalarla yapılarak bu destek sağlanmaktadır. Bu durumun gelişmesiyle toplumdaki NTD gelişimi anlamlı olarak azaldığı izlenmiştir (99). Ayrıca kadınların beslenme şekillerinin de bu anlamda önemi büyüktür. De- Regil ve ark. (100) yaptığı bir çalışmada prekonsepsiyonel 4 mg folik asit desteğinin NTD gelişim riskini % 70 kadar azalttığını bulmuştur. Vujkovic ve ark. (101) yaptığı bir vaka-kontrol çalışmasında Akdeniz diyetinin NTD gelişimini azalttığını göstermiştir. 29

34 Obezitenin NTD gelişimi üzerindeki etkisi insülin rezistansı veya embriyolojik gelişim üzerine toksik etkisi olan yüksek glukoz seviyeleri ile açıklanmıştır (102). Bu durum diyabetik kadınların yüksek NTD riskiyle benzerdir. Çalışmamıza aldığımız hastaların VKİ lerini istatistiksel olarak değerlendirdiğimizde NTD grubunun VKİ değerleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Aynı şekilde Sonja ve ark. (103) yaptığı bir metaanalizde obezitenin çeşitli doğumsal anomali insidansını arttırdığı ve anensefali, spina bifida gelişme riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir. Kennedy ve ark. (104) yaptığı çalışmada diabet, obezite, malabsorbsiyon hastalıkları, antiepileptik ilaç kullanımı gibi durumlarda daha yüksek doz folik asit replasmanı verilmesi gerektiğini belirtmektedir. Walter ve ark. (105) 1994 te yayınladığı bildiride obez kadınların NTD ve bazı malformasyonlar açısından yüksek risk taşıdığını belirtmektedir. Ayrıca Stothard ve ark. (106) yaptığı bir çalışmada obez ve yüksek kilolu kadınlarınn normal kilolu kadınlarla karşılaştırıldığında NTD açısından belirgin yüksek riskli olduğunu belirtmiştir. Hendriks ve ark. (107) populasyon bazlı çalışmasında 149 vaka ve 178 kontrol grubunu oluşturan Meksikan - Amerikan kadınlarda hiperinsülineminin NTD açısından risk faktörü olduğunu saptamıştır. İnsidansın, coğrafyaya ve etnisiteye göre yüksek değişkenlik gösterdiği bilinmektedir. Çalışmaya katılan hastalarımızın hepsi Trakya bölgesinde ikamet etmesine rağmen % 22 kadarı İç ve Doğu Anadolu kökenlidir. Çalışmamızdaki tüm hastalarımızın % 20 si sanayi bölgelerinde (Çorlu, Çerkezköy) ikamet etmektedir ve çoğu hastanın özbakım ve eğitim düzeyi düşüktü. Erten ve ark. (108) İzmir populasyonu üzerinde yaptığı bir çalışmada anensefali ve spina bifida insidansı 1000 doğumda 3 olarak saptanmıştır. Ayrıca çalışmamızdaki NTD sınıflamasına bakılınca % 47,9 u kranial, % 52,1 i ise spianl defekt olarak izlenmiştir. Kranial defektlerden en sık olarak ensefalosel (% 43,4) izlenmiş olup, ardından anensefali (% 26) saptanmıştır. Spinal lezyonlarda ise en sık lumbosakral (% 40) lezyon izlenmiştir. Buckley ve ark. (108) İzmir de yaptığı bu çalışmada en sık anensefali izlenmiştir. Yaptığımız olgu-kontrol çalışmasındada NTD grubundaki serum folik asit düzeyleri ile kontrol grubundaki folik asit düzeyleri arasında anlamlı fark izlenmemiştir. Fakat yapılan çalışmalarda eritrosit folik asit düzeylerinin, serum folik asit düzeylerinden daha anlamlı olduğu belirtilmiş, sonuçlarında da NTD grubu hastalardaki düzeyleri daha düşük saptanmıştır (4). Zhang ve ark. (6) 21. GH altındaki NTD ve kontrol grubunda baktığı serum folat değerlerini anlamlı olarak düşük bulmuştur. Aynı şekilde Marchetta ve ark. (109) yaptığı bir çalışmada NTD grubu serum ve eritrosit folat değerleri daha düşük bulunmuştur. Molloy ve ark. (110) yaptığı bir çalışmada folik asit antikorunun NTD doğum öyküsü olan kadınlarda daha yüksek 30

35 olduğunu bulmuş olup ve bu gebeliklerde serum folat düzeylerinin normal ölçülebileceğini göstermiştir. Fakat çalışmamızda saptadığımız gibi, Mobasheri ve ark. (111) yaptığı bir vakakontrol çalışmasında 23 NTD saptanan gebelik ile 23 normal gebeliği karşılaştırmış, fakat folik asit ve B12 vitamini açısından anlamlı bir fark saptayamamıştır. Mills ve ark. (112) yaptığı çalışmada 89 NTD gebeliği ile 172 sağlıklı gebeliği karşılaştırmış ve NTD ile kontrol grubu arasında folik asit düzeyleri açısından anlamlı fark bulamamışlardır. Bar-Oz ve ark. (113) yaptığı bir çalışmada konsepsiyon öncesi eritrosit folat değerlerinin 900 ng/ml den, kan folat seviyelerinin ise 15,9 ng/ml den yüksek olması gerektiğini belirtmektedir. Çalışmamızda 26 (% 61) NTD hastasının kan folik asit değerleri 15,9 ng/ml altında, diğer 16 (% 39) hastanın ise bu değerin üstündeydi. Yani % 61 hastayı folik asit bağımlı, % 39 hastayı ise folik asit bağımsız NTD olarak değerlendirebiliriz. B12 vitamini folat-homosistein metabolizmasında önemli rol alan bir maddedir ve NTD gelişimindeki yeri tartışılmaktadır. Genel olarak maternal serum-plazmadan bakılabildiği gibi, daha anlamlı olduğu düşünülen amniyotik sıvıdan da bakılmaktadır. Kirke ve ark. (7) yaptığı bir çalışmada serum B12 vitamini değerlerini hasta grubunda, kontrol grubundan daha düşük izlemiştir (p:0,001). Fakat maternal serum veya plazma üzerinden bakılan çoğu çalışmalar anlamlı çıkmamıştır. Economides ve ark. (114), Mills ve ark. (115) ve Wild ve ark. (116) yaptıkları çalışmalarda serum B12 vitamin değerlerini anlamlı bulmamıştır. Fakat Weeks ve ark. (117) amniyotik sıvıdan bakılan B12 vitamini değerlerini hasta ve kontrol grubuyla karşılaştırarak anlamlı sonuçlar almıştır (p<0,001). Economides ve ark. (115) yine amniyotik sıvıdan çalışılan B12 vitamin değerlerinin anlamlı olduğunu belirtmiştir (p<0,01). Çalışmamızda maternal kandan baktığımız serum B12 vitamin değerleri, kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda anlamlı bir fark izlenmemiştir. Hücresel bölünme ve çeşitli gen transkripsiyonlarında kofaktör olarak rol alan çinko, bir eser element olup NTD gelişimindeki rolü hala net değildir. Çalışmamızda 20 kontrol hastayla karşılaştırdığımız 48 NTD maternal serum çinko değerleri arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir. Arjun ve ark. (8) yaptığı bir çalışamda NTD grubunda maternal serum çinko değerlerini anlamlı farklı bulmuştur. Ayrıca bu hastalarda maternal fetal serum çinko seviyeleri birbiriyle lineer ilişkili bulunmuştur. Golalipour ve ark. (9) 23 neonatal NTD saptanan anne ile 36 normal neonatal takibi olan annenin kanında çinkoyu karşılaştırarak NTD grubunda daha düşük olduğunu göstermiştir. Zeyrek ve ark. (118) yaptığı çalışmada serum çinko değerleri normal gebelik ve NTD li gebelikler ile karşılaştırılmış, maternal serum çinko değerleri NTD grubunda daha düşük izlenmiştir. Ayrıca bir çinko eksikliği hastalığı olan 31