HORMONLAR DOÇ. DR. MURAT ŞÜKÜROĞLU

Transkript

1 HORMONLAR DOÇ. DR. MURAT ŞÜKÜROĞLU

2 HORMONLAR Vücudun belli bölgelerinde sentezlenip, organizmanın belirli fonksiyonlarını başlatan veya düzenleyen kimyasal maddelere hormon denir. Sentezlendikleri yerlerden dolaşım sistemiyle etki bölgelerine taşınarak oradaki hedef hücreler üzerinde etki gösteren hormonlara Endokrin hormonlar denir. Bazı hormonlar ise sentezlendikleri yerlerden uzağa taşınmaksızın komşu hücreler üzerinde etki gösterirler. Bu tip hormonlara da Parakirin hormonlar denir.

3

4 Hipofiz ya da periferik salgı bezlerinden salgılanan hormonlar glandüler hormonlar, Bu hormonların salgılanmalarını sağlayan hormonlara da glandotrop hormonlar denir. Hipotalamus, gastrointestinal sistem, plasenta v.b salgı bezi niteliğinde olmayan dokulardan salgılanan hormonlar aglandüler hormon olarak nitelendirilir. Hipotalamus hormonları, sadece hipofiz üzerinde etkili olup, hipofizde hormon sentezi ve salgılanmasını uyarır ya da durdururlar.

5 Hormonlardan bazıları doğrudan etki ile bir fizyolojik olayı düzenlerler bunlara Efektör hormonlar denir. Bazıları ise fizyolojik olayları düzenleyen hormonların sentez ve salgılanmalarını kontrol ederler. Hipotalamustan salgılanan ve hipofiz hormonlarının salgılanmalarını sağlayan hormonlara Liberinler, inhibe edenlere Statinler denir.

6 Hormonlar kimyasal yapılarına göre 4 ana gruba ayrılırlar. 1-Amin yapısındaki hormonlar 2-Amino asit yapısındaki hormonlar 3-Peptid hormonları 4-Steroit hormonları

7 Etki mekanizmaları; 1-Kateşolaminler ve bazı peptid hormonlar, Etkilerini hedef hücre membranı yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanarak gösterirler. camp, ilgili enzim ve transport sistemlerini aktive eder.

8 2- Steroidal hormonlar ve tiroit hormonları Hedef hücre membranından içeriye girerek, sitoplazmada bulunan reseptörlerle birleşir ve hormon reseptör kompleksini oluştururlar. Bu kompleks hücre çekirdeğine girer, DNA kromatin ağıyla birleşir. RNA polimeraz etkisi ile DNA zincirinin kopmasını ve mrna çıkışına neden olur. mrna sitoplazmada ribozomlarda özel proteinlerin sentezini ve hücre dışına salgılanmasını sağlar. mrna ribozomlarda özel proteinlerin sentezini sağlar. Hücre dışına çıkan bu proteinler, hormonun sorumlu olduğu fizyolojik etkiyi meydana getirir.

9 TİROİT HORMONLARI Amino asit yapısındaki tiroit hormonları. T 3 = Liyotronin;Triiyodotironin,(L-3,3,5-triiyodotironin ) T 4 = L-tiroksin;Levotroksin, (L-3,3,5,5 - tetraiyodotironin) İzolasyon; 1814 Yapı aydınlatma; 1927 Sentezi; 1950 ve 1952

10 NH 2 CH 2 CH COOH I I HO O I I L-TIROKSIN T 4 (3, 3, 5, 5 - TETRAIYODOTIRONIN) TRIIYODOTIRONIN T 3 ( 3, 3',5-TRIIYODOTIRONIN) REVERSE T 3 ( 3, 3', 5'-TRIIYODOTIRONIN)

11 Tiroit bezi, boynun ön orta kısmında, birbiri ile ince bir bağlantı yapan iki lob halinde, boynu at nalı şeklinde saran, ağırlığı 20 g civarında bir salgı bezidir. Tiroit hormonları Folikül adı verilen epitel hücreler tarafından sentezlenir, veziküllerde depolanır ve çevresindeki kapilerler aracılığı ile dolaşım sistemine verilirler.

12 İçleri kolloid adı verilen homojen jelatinimsi iyodür içeriği yüksek bir sıvı ile doludur. Sağ ve sol olmak üzere iki bölümü vardır. Bunlara tiroit lobu denir. Bu iki lob isthmus denen ince bir doku bandı ile birbirine bağlanır.

13 Tiroit bezinde ayrıca parafoliküler hücreler tarafından peptid yapısında, kandaki kalsiyum miktarını ayarlayan bir hormon olan kalsitonin hormonunun da sentezi yapılır. Tiroit, kelebek şeklindedir. Şeklinden dolayı kalkan bezi olarak da bilinir. Tiroit bezinin nasıl çalıştığını anlayabilmek için önce tiroit ile hipofiz-hipotalamik kısım arasındaki ilişkiyi tam olarak anlamak gerekir.

14 Hipotalamus, bir tripeptid yapısında olan TRH (Thyrotropin Releasing Hormon), salgılar. Bu hormon, ön hipofizde salgılanan polipeptid yapısındaki TSH yapımını uyarır. TSH ise tiroit bezinde T 4 ve T 3 yapımını ve salınımını arttırır. T 4 ve T 3 ün varlığı ise TSH yapımını azaltır.

15 TBG (Tiroksin Bağlayıcı Globulin)

16 Tiroit hormonları Folikül adı verilen epitel hücreler tarafından sentezlenir, veziküllerde depolanır ve çevresindeki kapilerler aracılığı ile dolaşım sistemine verilirler. İçleri kolloid adı verilen homojen jelatinimsi iyodür içeriği yüksek bir sıvı ile doludur.

17

18 Tiroit hormonları, vücudumuzdaki her hücre ve dokunun fonksiyonlarını düzenler. Sağlıklı olmak için tiroit hormonlarının devamlı ve yeterli miktarda salgılanması gerekir. Az miktarda salgılanması vücut fonksiyonlarının yavaşlamasına, fazla miktarda salgılanması ise vücut fonksiyonlarının hızlanmasına neden olur. Tiroit hormonlarının normal olarak salgılanması durumunda hastanın ötiroit (normal) olduğu söylenir.

19 Tiroid bezinin iltihaplanmasına tiroidit, Tiroid bezinin normalden büyük olmasına ise guatr adı verilir. Guatrda, tiroid bezi büyümüştür ancak fonksiyonlarında bozulma yoktur. Tiroit bezinin, düzgün çalışması ve tiroit hormonlarını üretmesi için, iyoda gereksinim vardır. Bu gereksinim günde 100, 200 μg dolaylarındadır. Besinlerle alınan iyot barsakta emilir, dolaşıma girer ve hemen tümüyle tiroit bezi tarafından tutulur.

20 Tiroit hormonlarının görevi Vücutta bütün hücrelerin gelişmesi ve normal çalışması için gerekli temel biyolojik olaylar üzerinde direkt veya indirekt olarak etkilidirler. T 4 ve T 3 hücre metabolizmasını arttırır. Büyüme ve metabolizma için gerekli, zeka gelişimi için önemli hormonlardır. Tiroit hormonunun hareketleri, vücuttaki kimyasal reaksiyonların hızını belirler. Hücrelerde çeşitli metabolik olayların normal düzeyde meydana gelmeleri bu hormonlara bağlıdır.

21 Büyüme hormon reseptörlerinin, sentez hızını ve sayısını arttırır. Protein sentezini arttırırlar. Büyüme hormonu üzerindeki olumlu etkileri kısmen buna bağlıdır. Tiroit hormonlar, hücrede oksidatif metabolizmaları ve oksijen gereksinimini artırırlar. Normal büyüme ve başta beyin dokusu ve kemikler olmak üzere organların gelişmesini sağlarlar. İşlevlerini intrasellüler reseptörlerle etkileşmek ve protein sentezini indüklemek suretiyle yaparlar. Oksidatif reaksiyonların oran ve yoğunluk düzenlenmesini yaparlar. Oksidatif fosforilasyon ile enerji üretirler. Hücrede ATP kullanımını arttırırlar bu etkiye kalorijenik etki denir. Yani dokularda oksijen tüketimini artırırlar.

22 Karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmasını etkilerler. Fizyolojik dozda insülinin etkinliğini artırarak glikozun hücreye girişini, karaciğerde glikojen sentezini artırırlar. Yüksek dozda glukagonun etkinliğini arttırırlar. Lipit metabolizması üzerinde etkilidirler. Kolesterol ve trigliseritlerin, mobilizasyon ve yıkımını yüksek dozda arttırırlar. Enzim sentezini ve metabolik olayları hızlandırırlar. Vitaminlere olan gereksinimi arttırırlar.

23 TİROİT HORMON DÜZENSİZLİĞİ Hipotirodizm Hipertiroidizm Hipotiroidizm belirtileri Tiroit bezi salgısındaki yetersizliğe bağlı olarak gelişen bazal metabolizmanın düşmesi, Fiziki ve zihinsel fonksiyonların yavaşlaması ile ortaya çıkan letarji (kaslarda tam gevşeme ve duyunun ortadan kalkması ile ortaya çıkan derin uyuşukluk durumu) ve apati hali (çevreye karşı anormal boyutlarda duyulan ilgisizlik),

24 Hipotiroidizm belirtileri Nabzın yavaşlaması, Yorgunluk, Kilo alış veya kilo veriş zorluğu, Güçsüzlük, Saç ve cilt kuruluğu, Saç kaybı, Ağır ve uzun süren menstrüal periyodlar, Soğuğa karşı dayanıksızlık, Kas krampları, kas ağrıları, Peklik, Depresyon, Lipidonun azalması ve konuşmada ağırlaşma ile belirgin bir hastalık. Hipotiroidizmin erişkin tipi Miks ödem adını alır. Karakteristik belirtisi; Soğuğa aşırı dayanıksızlık ve uyuklama duygusunun ardından derin letarji ve bilinç kaybıdır. Erişkinlerde ortaya çıkan bu belirtiler dışarıdan tiroit hormonu verildiğinde ortadan kalkar.

25 Çocukluk ve daha sonraki dönemlerde somatik ve mental gelişmenin yeterli düzeyde sürdürülebilmesi için tiroit hormon salgısının normal düzeyde olması gerekir. Zira tiroit hormonları fötüsün gelişmesi için çok önemlidir. Fötal yaşamdan itibaren hormon yokluğu veya tiroitte hormon sentez ve salgılanma bozukluğuna Kretinizm (doğuştan) adı verilir. Bebeklerde ve çocuklarda büyüme ve zeka geriliğine neden olan hipotiroidizm dir. Tedavi edilmezse cücelik ve zeka geriliği sonuçlarını doğurabilir. Bebeklerde, sürekli salya akması, şiş karın, omuzların geride olması, iyi gelişmemiş dişler, boyun kısa kalması gibi belirtiler gösterir.

26 Hipertiroidizm belirtileri Bazal metabolizmada artış, İştahın artması ancak buna karşı kilo kaybı, Hızlı kalp ritmi, Palpitasyon (kalp çarpıntısı), yüksek kan basıncı El titremesi, Kas zayıflığı, Terleme (deri nemlenmesi, aşırı sıcaklık hissi, sıcağa tahammülsüzlük) Saç kaybı, Boş bakış, Artan barsak hareketliliği, İshal veya sık dışkılama, Sinirlilik, acelecilik, çabuk yorulma, Menstrüal periyodların kesilmesi ya da azalması, Ağız kuruluğu, çok su içme, sık idrara çıkma, gece idrara çıkma. Bakışlarda şaşkınlık veya korku ifadesi görülür.

27 Fazla miktardaki tiroit hormonları üst göz kapağını açan kasları uyararak gözün normalden daha açık durmasını sağlar. Göz kapağının yukarıya doğru gerilmesi ve göz kapağında şişme oluşur. Bu şişlikler göz yuvasının arkasında basınç oluşturarak gözlerin öne doğru fırlamasına neden olur. Gözlerin öne (dışa ) doğru fırlamasına Egzoftalmi denir. Tiroit bezinin aşırı büyümesi söz konusudur. Hipertiroidizm de A vit. gereksinimi artar. Normalde tiroit hormonları karotenlerden A vit. oluşumunu sağlar. Hipotiroidizm de karoten metabolize edilemez. Vücut sıvılarında biriktiğinden cilt sarı renkte gözükür.

28 Hipertiroidizm de ortaya çıkan hastalıklar; Grave s hastalığı, Otoimmün bozukluklar (Hashimoto tiroiditi) Toksik Diffüz Guatr Plummer hastalığı (Toksik Multinodüler Guatr) Basedow Graves Hastalığı

29 (T 3 ve T 4 ) Tiroit hormonlarının özellikleri Hormonal etkinlik gösteren serbest fraksiyon olup T 3, T 4 den daha fazla hormon etkisi gösterir, T 3 çabuk etki yapar, etki süresi kısadır. Eliminasyonu daha hızlıdır. T 4 etkinliği geç başlar, devam süresi uzundur. Eliminasyonu yavaştır. Periferik dokularda T 4 ün T 3 e dönüşebildiği saptanmıştır. T 3 t ½ 24 saat (kısa), T 4, t ½ 6-7 gündür (uzun). T 3 daha çok dokularda, özellikle çizgili kas ve böbreklerde bulunur. T 4 esas olarak plazmada bulunur.

30 Biyotransformasyon Reaksiyonları; Karaciğerde biyotransformasyona uğrarlar. Serbest fenolik grup üzerinden sülfat ve glükuronit konjugatları haline geçerler. Safra ile G.İ kanala salınıp, ince barsaklardan kısmen reabsorbe olurlar ve feçesle atılırlar. En önemli biyotransformasyon reaksiyonu deiyodizasyondur. Bu şekilde tiroksinden (T 4 ) 5 -deiyodinaz enzimi ile T 4 ün fenolik halkasındaki (dış halka) iyotu koparır ve onu (T 3 ), liyotironin e dönüştürür. 5-deiyodinaz enzimi ile de T 4 ün iç halkasındaki iyotu koparır ve onu (r-t 3 ) ters T 3 yani 3,3,5 -triiyodotironine dönüştürür. Bu inaktif bir metabolittir. Daha sonra diiyodotironinler, örneğin 3,3 -diiyodotironin (3,3 -T 2 ) oluşur. Bunlarda konjugat yaparlar. Diiyodo türevinin oluşmasından sonra aktivite kaybolur. Diğer biyotransformasyon reaksiyonu, Alanin yan zincirinde oksidatif deaminasyon sonucu iyodo tiroasetik asitler oluşur. T 4 den tetra iyodotiroasetik asit (Tetrak), T 3 den tri iyodotiroasetik asit (Triak) meydana gelir. Bunlar zayıf da olsa hormon etkisi gösterirler.

31 METABOLİZMA

32

33 Yapı-Etki İlişkileri

34 Hipotiroidizmde Kullanılan ilaçlar; Tedavide ilaç olarak, tiroit ekstresi, saf sentetik tiroit hormonları veya hormon karışımı kullanılır. Tiroksinin Levo izomerinin hormonal etkisi dekstro izomerinkinden 20 kez daha fazladır. Bu nedenle ilaç olarak levojir izomer kullanılır ve adı levotiroksin dir (T 4 ) ; Levotiron R Tiriiyodotironinin (T 3 ) preparat olarak adı; liyotronin dir. Cynomel R (T 3 ), Tiromel R (T 3 ), Bitiron R (T 3 +T 4 ). Her iki ilaçta sodyum tuzu olarak kullanılır.

35 Hipertiroidizmde Kullanılan ilaçlar; Bu amaçla kullanılan 4 tip bileşik var Tiyoüreler, İyot / İyodür, Radyoaktif iyot, İyodür girişini inhibe eden ilaçlar; Potasyum perklorat (KClO 4 ) ve Potasyum tiyosiyanat (KSCN),

36 Tiyoüreler; Tiyoüre yapısını, 6 lı halka içinde taşıyan tiyourasil ve 5 üyeli (imidazol) heterosiklik halka içerirler. Bu bileşiklere tiyoamid veya tiyokarbamid türevleri de denir. Tiroit hormonu biyosentezini peroksidaz inhibisyonu yaparak, iyodizasyon aşamasında engellerler. İyodotirozinlerin birleşerek tironin haline dönüşmelerini de engelledikleri sanılmaktadır. Ayrıca propiltiyourasil T4 den T3 oluşmasını da inhibe etmektedir. Buna bağlı olarak tiroit hormonlarının TSH üzerindeki frenleyici etkileri azalarak TSH salgılanmasını arttırırlar. Artan TSH tiroit bezini aşırı derecede stimüle ederek tiroit bezinin vaskülaritesini çoğaltır. Bu ilaçlar %50 oranında guatr lı hastanın guatr bezini büyütür. Bu nedenle bu ilaçlara guatrojenler denir.

37 Tiyoüre Türevleri; Pr H N S Pr N SH H 3 C N SH N O H N OH Propiltiyourasil; PROPYCIL R, TIROSTAZ R 6-(n-propil)-2-tiyokso-2,3-dihidro(1H)-pirimidin-4-on ; OH N Metil tiyourasil CH 3 CH 3 N N SH S-COOC 2 H 5 N N Metimazol + ; Tiyamazol + ; THYRAMAZOL R ; METIRON R (1-Metil-2-merkaptoimidazol) Carbimazol (1-Metil-2-metoksikarboniltiyoimidazol)

38 Tiyoüre Türevlerinin Genel Sentezi R O C CH 2 C OC 2 H 5 O R OH C CH C OC 2 H 5 O S H 2 N C NH 2 R HN S NH O Merkapto İmidazol Türevlerinin Genel Sentezi H C H 2 C O NH CH 3 + H N C S NH N S CH 3 Metimazol N N CH 3 SH Cl COOC 2 H 5 N N S COOC2H5 CH 3 Karbimazol

39 İyot/İyodür; iyodür alınması da tiroit hormonlarının sentezini ve salıverilmesini azaltır. İyotun organikleşmesi yani tiroglobulin in iyotlanması ve tiroit hormon sentezi hızlı bir şekilde bozulur. İyodür tedavisinin amacı, hormon salıverilmesini, tiyoüre türevlerine göre daha hızlı bir şekilde inhibe etmesidir. Bu nedenle tirotoksikoz krizi ve buna bağlı kalp komplikasyonları gibi acil durumları önlemek ve tedavi etmek için kullanılır. İyodür tedavisi için, ya doymuş KI solüsyonu veya Lügol solüsyonu (%5 I 2 ve %10 KI ) günde 3 defa 2 damla ağızdan acil durumlarda kullanılır. Oral yoldan ilaç alamayanlarda I.V yoldan da iyodür solüsyonu uygulanabilir. İyodürlerin uzun süre verilmesi iyodizm denilen kronik zehirlenme haline neden olur. Belirtileri, ciltte döküntüler, rinit, tükrük bezlerinde şişme, aşırı salya salgılanması, sinirlilik, uykusuzluk, başağrısı, mental depresyon dur.

40 Radyoaktif iyot; Hipertiroidizmin tedavisinde tiroit bezini, kısmen tahrip ederek aşırı hormon salgılanmasını azaltmak amacıyla I 131 kullanılır. KI şeklinde genellikle ağızdan verilir. t 1/2 8 gündür. Diğer izotoplar I 125 (t 1/2 60 gündür) ve I 130 (t 1/2 12 saat) invitro deneylerde kullanılırlar. Radyoaktif iyodür soğuk iyodür gibi tiroit bezi tarafından tutulur, tiroglobulin yapısına girer ve folikül içinde toplanır. β ışınları yayarak o bölgedeki folikül hücreleri tahrip eder. Toksik nodüler guatrda ve tiroit kanserinde radyoaktif iyot yüksek miktarda kullanılır.

41 İyodür girişini inhibe eden ilaçlar KClO 4 ve KSCN Tiroit hücresi membranında iyodür girişini yapan aktif transport sistemine karşı bu iyonla yarışan tiyosiyanat, perklorat ve nitrat gibi anyonlar iyodür girişini kompetetif olarak inhibe ederler. Tiroitte hormon sentezini bloke ederek hipofonksiyon oluştururlar. Bunların en güçlüsü ClO 4 - iyonudur. Na ve K şeklinde kullanılır.

42 TSH (Tiroit stimüle hormon) Hipofiz ön lobundaki tirotrof hücreler tarafından salgılanan ve tiroit bezinin T4 ve T3 salgısını düzenleyen hormondur. Glikoprotein yapısında 2 zincirden oluşmuştur. Α zincir 96, B zincir 113 amino asitten oluşur. Tiroit hormonları TSH salgılanmasını inhibe ederler. Bu inhibisyon T3 düzeyi ile değil T4 düzeyi ile ayarlanır. Hücre içine giren T4 mono deiyodinasyona uğrayarak T3 e dönüşmek suretiyle etkinlik kazanır. Sığır hipofizinden elde edilen tirotropin preparatı (TSH ), hipotiroidizmin tedavisinde kullanılmaz. Toksik guatr ve tiroit kanserinde, tiroit bezinin daha fazla iyot tutmasını sağlamak ve böylece radyoaktif iyotun etkinliğini arttırmak için onunla yapılan tedaviden önce uygulanmak suretiyle yardımcı ilaç olarak kullanılır.

43 TRH (tirotropin Salıverici Hormon) Hipotalamustan salgılanan ve hipofiz ön lobundaki tirotropin salgılayan hücreleri stimüle eden bir maddedir. Kasaplık hayvanların beyin sapından saf olarak izole edilmiş, yapısı aydınlatılmış ve sentezi yapılmıştır. İlaç olarak preparat adı; PROTİRELİN, Relefact R,Tyrolibern R dir. Farmakolojik dozlarda TRH, deney hayvanlarında SSS ni stimüle ettiği, motor aktivitede ve kas tonüsünde artmaya neden olduğu bulunmuştur, SSS ni deprese eden genel anestezik ilaçların yaptığı depresyonu antagonize etmek amacıyla (analeptik etki) kullanılır.