Akut Böbrek Yetmezli i ve Non-Steroid Antiinflamatuar laçlar Acute Renal Failure and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs

Transkript

1 DERLEME Akut Böbrek Yetmezli i ve Non-Steroid Antiinflamatuar laçlar Acute Renal Failure and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Tansu Sav Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar AD, Nefroloji BD, Kayseri 2006;15 (Ek / Supplement 1) Non-steroid antiinflamatuar (NSA ) ilaçlar n böbrek üzerinde ciddi yan etkileri vard r. Akut böbrek yetmezli i bu yan etkilerin önemli bir bölümünü oluflturmaktad r. NSA ilaçlar n böbrek fonksiyonlar üzerine olumsuz etkilerini aç klayan baz mekanizmalar bilinmesine ra men, en çok kabul gören mekanizma siklooksijenaz (COX) yolunun son ürünlerinden olan PGE 2 ve PGI 2 gibi vazodilatatör prostaglandinlerin bu ilaçlarla bloke edilmesidir. Moleküler çal flmalar siklooksijenaz n iki izoformu oldu unu göstermifltir. Bazal durumlarda böbrekten ve di er organlardan eksprese edilen COX1 ve inflamasyon durumlar nda eksprese edilen COX2. COX2 nin makula densa ve medulladan sal nd da gösterilmifltir. COX2 nin inhibisyonu renal fonksiyonlarda akut azalmay ortaya ç karmaktad r (1). NSA ilaçlar n ço u karaci erde hepatik oksidasyon ve glukuronidasyon ile metabolize edilir. Küçük aktif bileflikler idrarla elimine olur. NSA ilaçlar albümine ba lan r. Azalan serum albümin düzeyleri serbest plazma konsantrasyonlar n ve potansiyel toksik etkilerini art r r. Bu etki hipoalbüminemik ve üremik hastalarda daha da belirginleflir. Bozulmufl karaci er fonksiyonlar olan hastalarda Yaz flma Adresi: Uzm. Dr. Tansu Sav Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Organ Nakli ve Diyaliz Hastanesi, Talas, Kayseri Tel: 0 (352) Faks: 0 (352) E-posta: tsav@erciyes.edu.tr serbest ve total NSA ilaç düzeyleri artar, yar ömürleri uzar ve doruk konsantrasyonlara ulafl rlar (2). Prostaglandin sentezi, fosfolipidlerin araflidonik aside dönüflmesiyle bafllar (fiekil 1). Temel renal prostaglandinler prostasiklin (PGI 2 ), tromboksan (TXA 2 ) ve PGE 2 dir. PGE 2 ve PGF 2α interstisyel hücrelerde, prostasiklin ise kortikal arteriyoller ve glomerüllerde sentezlenir. ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokeri ilaç kullan m nda eferent arteriyoler dilatasyon meydana gelir. lave olarak NSA ilaç kullan m ile aferent arteriyoler vazokonstriksiyon meydana gelece inden, glomerüler filtrasyon bas nc ve h z azal r (3). NSA ilaçlar akut böbrek yetmezli ini iki farkl flekilde yapabilir: - Hemodinamik de iflikliklere yol açarak, - Akut interstisyel nefrite yol açarak (s kl kla nefrotik sendromla iliflkilidir). Her iki neden de prostaglandin sentezinin NSA ilaçlar taraf ndan azalt lmas ile direkt iliflkilidir. Hemodinamik De iflikliklere Ba l ABY Prostaglandinler temel olarak vazodilatatör etkili olmalar na ra men, normal insanlarda renal hemodinamiklerin düzenlenmesinde temel bir rol oynamazlar. Çünkü bazal prostaglandin sentez h z nispeten düflüktür. Aksine bu hormonlar n sal n m (özellikle prostasiklin ve prostaglandin E2) altta yatan glomerüler hastal k, böbrek yetmezli i, hiperkalsemi gibi durumlarda ve anjiyotensin II ve norepinefrin gibi vazokonstriktörler taraf ndan art r l r. Efektif volüm deplesyonuna yol açan durumlarda bu hormonlar n sal n m artar. 43

2 Acute Renal Failure and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Fosfolipidler Kortikosteroidler Fosfolipaz Araflidonik asit Lipoksijenaz Lökotrienler NSA ilaçlar Siklooksijenaz PGG 2 Prostasiklin PGH 2 Tromboksan PGE 2 PGD 2 PGF 2α fiekil 1. Fosfolipidler ve Araflidonik asit metabolizmas. Birçok durumda vazodilatatör prostaglandinler preglomerüler rezistans azaltarak renal kan ak m ve glomerüler filtrasyon h z n korurlar. Bu durum prostaglandinleri antagonize eden vazokonstriktör etkili anjiyotensin II ve norepinefrinin efektif volüm deplesyonuna yol açt durumlarda önem kazan r. Glomerüler hastal kta glomerüler filtrasyon h z n n idamesi prostaglandin sentezindeki art fl ile sa lan r. Prostaglandin sentezinin NSA ilaçlarla inhibisyonu reversibl renal iskemiye, glomerüler bas nçta azalmaya ve akut böbrek yetmezli ine yol açabilir. Plazma kreatinin konsantrasyonunda art fl tedavinin 3-7. günlerinde görülür. laç konsantrasyonu kararl düzeye ulaflt nda prostaglandin sentezinin inhibisyonu da maksimum olur. Akut böbrek yetmezli i tüm NSA ilaçlarla geliflebilir. Parenteral analjezikler de bu etkiye sahiptir. Özellikle ketorolak di er NSA ilaçlara göre daha nefrotoksiktir. Düflük doz aspirin, düflük doz ibuprofen ve belki sulindak daha emniyetli gibi görünmektedir. Çünkü bu ilaçlar renal prostaglandin sentezini daha az etkilerler. Aspirin ile glomerüler siklooksijenaz inhibisyonu k smi ve geçicidir. buprofen de ço u hastada emniyetlidir; ancak hipovolemik hastalar yine de risklidir. Özellikle yafll hastalarda düflük doz aspirin bile renal fonksiyonlarda geri dönüfllü ve l ml bir azalmaya yol açabilir. Sulindak n renal prostaglandin sentezini daha az etkilemesinin h zl renal metabolizmas na ve daha az siklooksijenaz inhibisyonuna ba l oldu u düflünülmektedir. Sulindak baz vakalarda glomerüler filtrasyon h z n azaltabilece inden, bu ilaç kullan l rken hastalar izlenmelidir (4). NSA ilaç kullan m nda akut hemodinamik böbrek yetmezli ine yol açan nedenler: - Hipovolemi ve azalm fl renal perfüzyon Konjestif kalp yetmezli i Asit oluflmufl siroz Hipotansiyona yol açan kanamalar Ciddi yan klar Yeni geçirilmifl cerrahi veya hastal k Azalm fl kan volümü (diüretik kullan m, diyare, gastrointestinal kay plar vb.) - Altta yatan renal hastal k (3). Akut nterstisyel Nefrit ve Nefrotik Sendrom NSA ilaçlarla iliflkili akut böbrek yetmezli inin bu tipinin iki komponenti vard r: özellikle T lenfositlerin interstisyel infiltrasyonu ile giden akut in- 44 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

3 Akut Böbrek Yetmezli i ve Non-Steroid Antiinflamatuar laçlar NSA ilaçlara ba l akut böbrek yetmezli i riski olan hastalar Renin-Anjiyotensin aks Anjiyotensin Adrenerjik sinir sistemi Katekolaminler Renal vazokonstriksiyon Renal fonksiyon Normalleflmifl renal fonksiyon NSA ilaçlarla inhibisyon Renal prostaglandin sentezi ile kompansatuar vazodilatasyonun bafllat lmas fiekil 2. Prostaglandinlerin kompansatuar etkileri. terstisyel nefrit ve minimal de ifliklik hastal ile iliflkili nefrotik sendrom. NSA ilaçlara ba l tübülointerstisyel nefrit erken bafllang çl d r ve ço u zaman allerjik reaksiyonun klinik kan tlar vard r. Bu nedenle akut böbrek yetmezli i nedeni aç klanamayan hastalarda NSA ilaç hikâyesi dikkatle sorgulanmal d r. Renal siklooksijenaz n inhibisyonu araflidonik asit metabolizmas nda lipoksijenaz yolunun ve lökotrienlerin üretiminin stimülasyonuna yol açar. Bu maddeler lenfositler için kemotaktik özellik gösterirler. Prostaglandinlerin ayr ca immünmodülatuar etkileri vard r. nhibe edildi inde proinflamatuar ve profibrojenik medyatörlerin ekspresyonunda art fl ile tübülointerstisyel hasar ve fibroz ortaya ç kabilir (2). Bu bozukluk özellikle fenoprofen ile oluflur; ancak di er NSA ilaçlarla da ortaya ç kabilir. COX-2 inhibitörlerinin de bu tip bozuklu a yol açt, olgu sunumlar fleklinde bildirilmektedir. Etkilenen hastalarda hematüri, piyüri, lökosit silendirleri, proteinüri ve plazma kreatinin konsantrasyonunda akut art fl tipik olarak vard r. Atefl, cilt döküntüsü, eozinofili ve eozinofilüri gibi allerjik reaksiyon bulgular nadiren olabilir. Spontan iyileflme haftalar içinde veya tedavi kesildikten aylar sonra bile olabilir (4). Nefrotik sendrom ve akut interstisyel nefrit tedavinin herhangi bir zaman nda ortaya ç kabilece i gibi, aylar veya y llar sonra bile geliflebilir. laç kesildikten sonra genellikle düzelir. Schwarz ve arkadafllar n n yapt bir çal flmada, 64 akut interstisyel nefritli hastan n biyopsisi incelenmifl ve bunlar n %85 inin ilaç kullan m na ba l oldu u gösterilmifltir. Suçlanan ilaçlar aras nda NSA ilaçlar da yer almaktad r. NSA ilaçlara ba l akut böbrek yetmezli i geliflimi sonras kronikleflme e ilimi, önceden renal 45

4 Acute Renal Failure and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs hasar olan, uzun süreli ilaç kullanan, semptomlar n silik oldu u, histolojik olarak tübüler atrofi bulgular n n oldu u, interstisyel granülomlar n bulundu u ve interstisyel infiltrasyonun yo un oldu u hastalarda daha belirgin olarak görülmüfltür (5). Normal renal fonksiyonlara sahip ve uygun hidrate edilen hastalar NSA ilaçlar n renal yan etkileri aç s ndan risk alt nda de ildir. Bu ilaçlara ba l renal fonksiyonlarda bozulma ilaca, farmakolojik etkinin süresi ve dozuna ve özellikle al c n n sa l k durumuna ba l d r. Artm fl renin aktivitesi veya kronik böbrek yetmezli i gibi prostaglandin ba ml durumlarda, özellikle NSA ilaçlara ba l renal toksik etkiler görülür. NSA ilaçlara ba l ortaya ç kan renal sendromlar siklooksijenaz (COX) inhibisyonunun sonucudur ki, bu durum prostaglandinlerin kompansatuar etkileriyle düzenlenir (fiekil 2) (7). NSA ilaçlara ba l en s k renal yan etki s v retansiyonudur. Hastalar n %5 inde bu etki ortaya ç - kar (8). Klasik NSA ilaçlarla ortaya ç kan idrarla sodyum at l m nda geçici azalma COX2 inhibitörleriyle ayn oranda görülür (9,10). NSA ilaçlara ba l s v retansiyonu hiponatremi ile kendini gösterir. Bu ilaçlar ayn zamanda k vr m diüretiklerinin diürez yap c etkisini de bozabilirler. Ödem, NSA ilaç kullan m nda, özellikle tedavinin ilk haftas nda, yatk nl olan kiflilerde ortaya ç - kar. Bu etki ilaç kesildi inde geri dönüfllüdür. Periferik ödemin klinik etkileri hastalar n %5 inde ortaya ç kar. NSA ilaç kullan m nda hiperpotasemi beklenen bir komplikasyon de ildir. Prostaglandinler olmasa bile, potasyum dengesini birçok faktör etkiledi i için, potasyum normal düzeylerde tutulur. Yine de yüksek riskli hastalar n %46 s nda, ilaç kesildi inde düzelen hiperpotasemi ortaya ç kar. Bu grupta önceden renal hasar olan, kalp yetmezlikli, diyabetli, multipl miyelomlu, d flar dan potasyum deste i alan, potasyum tutucu diüretik ve ACE inhibitörü kullanan hastalar yer al r (6). NSA ilaçlara ba l renal etkiler büyük oranda doza ba ml d r. Ortaya ç kan böbrek yetmezli i oral kullan m n yan s ra topikal ya da intramüsküler yoldan kullan mda bile olabilir (11,12). Kleinknecht ve arkadafllar, 398 akut böbrek yetmezlikli hasta üzerinde yapt klar bir çal flmada, %36.9 hastan n NSA ilaç kulland n belirlemifllerdir. Hastalar n üçte biri diyaliz ihtiyac gösterirken, %71.4 hasta renal fonksiyonlar n tekrar kazanm flt r. Bu hastalar n biyopsilerinde, 25 hastada akut tübüler nekroz bulgular izlenirken, 21 hastada akut interstisyel nefrit tespit edilmifltir (13). NSA ilaçlara ba l renal toksisite insidans bilinmemektedir. Huerta ve arkadafllar, yafl aras ndaki hastada NSA ilaç kullan m na ba l akut böbrek yetmezli i geliflimi riskini kullanmayanlara göre 3 kat fazla bulmufllard r. Göreli risk ise %3.2 idi. Bu risk ilaç kullan m kesildi inde azalmaktad r. Ayr ca uzun süreli ve yüksek doz ilaç kullan m da akut böbrek yetmezli i riskini hafifçe art rmaktad r. NSA ilaçlarla birlikte kullan lan diüretikler ya da kalsiyum kanal blokerleri ABY riskini art rmaktad r (14). ntrauterin olarak veya postnatal NSA ilaca maruziyet (anne sütü, patent duktus arteriyozus tedavisi s ras nda ya da oral verilmesi ile) prostaglandin sentezinin inhibisyonuna yol açabilir. Bu fetus ya da çocukta akut böbrek yetmezli i, tuz ve su retansiyonu ve hiperkalemiyle sonuçlanabilir (3). COX2 selektif inhibitörler özellikle prostaglandine ba ml renal perfüzyonu olan hastalarda nefrotoksik olabilir. Bir çal flmada, rofekoksib ile indometasinin renal etkileri karfl laflt r lm fl ve indometasinin GFR yi azaltt, rofekoksibin ise etkilemedi i gösterilmifltir (9). Yafll ve renal fonksiyonlar l ml bozulmufl 60 hastada yap lan bir çal flmada ise rofekoksibin GFR yi indometasine göre daha belirgin azaltt gösterilmifltir (10). Çal flmalar fl nda, selektif COX inhibitörlerinin böbrek fonksiyonlar normal olan hastalarda daha az nefrotoksik olduklar söylenebilir (15). Sonuç olarak, selektif ya da non-selektif NSA ilaçlar kullan l rken, özellikle riskli hastalar yak n takip edilmeli, bu ilaçlar n olas renal yan etkileri iyi bilinmeli ve flüphe edilen durumlarda ilaç kullan m sonland r lmal d r. Mutlak kullan m endikasyonu oldu unda, daha az nefrotoksik oldu u bilinen ajanlar tercih edilmelidir. Kaynaklar 1. Richard V Paul, David W Ploth. The renal circulation. In: Massry SG, Glassock RJ, Textbook of Nephrology. 4th Edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2001, pp: Wai Y Tse, Dwomoa Adu. Non-steroidal anti-inflammtory drugs and the kidney. In: Davison AM, Cameron JS, Grünfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 3rd Edition. Oxford University Press Inc., New York pp: Deepak K Malhotra, William L Henrich. Nephropathies of the nonsteroidal antiinflammatory agents. In: Massry SG, Glassock RJ, Textbook of Nephrology. 4th Edition. Lippincott 46 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

5 Akut Böbrek Yetmezli i ve Non-Steroid Antiinflamatuar laçlar Williams & Wilkins. 2001, pp: Burton D Rose. NSAIDs: Acute renal failure and nephritic syndrome, 5. Schwarz A, Krause PH, Kunzendorf U, Keller F, Distler A. The outcome of acute interstitial nephritis: risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol 2000 Sep;54(3): Marc E De Broe. Drug induced nephropathies. In: Davison AM, Cameron JS, Grünfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C, Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 3rd Edition. Oxford University Press Inc., New York pp: Whelton A, Watson AJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function. In: ME De Broe, GA Porter, WM Bennett, GA Verpooten (Eds), Clinical Nephrotoxins-Renal Injury from Drugs and Chemicals. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, pp Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999;106: Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, Kapoor S, Kujubu D, Antes L, Lasseter KC, Quan H, Gertz BJ, FitzGerald GA. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther 1999;289(2): Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lambrecht LJ, Pinto MB, Dilzer SC, Obrda O, Sundblad KJ, Gumbs CP, Ebel DL, Quan H, Larson PJ, Schwartz JI, Musliner TA, Gertz BJ, Brater DC, Yao SL. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;133(1): Pearce CJ, Gonzale FM, Wallin JD. Renal failure and hyperkalemia associated with ketorolac tromethamine. Archives of Internal Medicine 1993;153: O Callaghan CA, Andrews PA, Ogg CS Renal disease and use of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1994; 308(6921): Kleinknecht D, Landais P, Goldfarb B. Analgesic and non-steroidal anti-inflammatory drug-associated acute renal failure: a prospective collaborative study. Clin Nephrol. 1986;25(6): Erratum in: Clin Nephrol 1987;27(1): Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis 2005;45(3): Gambaro G, Perazella MA. Adverse renal effects of antiinflammatory agents: evaluation of selective and nonselective cyclooxygenase inhibitors. J Intern Med 2003;253(6):