NAMIK KEMAL ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ KOORDİNASYON BİRİMİ (NKÜBAP) BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ SONUÇ RAPORU

Transkript

1 T.C. NAMIK KEMAL ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ KOORDİNASYON BİRİMİ (NKÜBAP) BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ SONUÇ RAPORU NKUBAP.02.TU nolu proje PSORİAZİSLİ HASTALARDA İNFLAMASYON BELİRTECİ OLARAK GDF-15'İN ROLÜ Yürütücü: Yrd. Doç. Dr. Mehmet Emin YANIK 2017 T.C.

2 NAMIK KEMAL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERİ ve ZÜHREVİ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Mehmet Emin YANIK PSORİYAZİS VULGARİSLİ HASTALARDA İNFLAMASYON BELİRTECİ OLARAK GDF 15 İN ROLÜ (Uzmanlık Tezi) Dr. Mustafa Kaan TAŞOLAR TEKİRDAĞ 2017! ii

3 TEŞEKKÜR İhtisas süresi boyunca bilgi ve deneyimlerini paylaşmaktan hiçbir zaman kaçınmayan, eğitimimiz için elinden geleni yapan, kliniğimizin bir aile ortamı içinde olmasını sağlayan tez danışmanım Yrd.Doç.Dr. Mehmet Emin YANIK a teşekkür ederim. Kliniğimizde beraber çalıştığımız her konuda desteğini esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşmaktan kaçınmayan Yrd.Doç.Dr. Hülya ALBAYRAK hocama, eğitimim boyunca beraber uyumlu bir şekilde çalışma fırsatı bulduğum asistan arkadaşlarım Dr. Serkan KALAYCI, Dr. Şule ALBAYRAK ve Dr. Onur RAİMOĞLU na teşekkür ederim. Bilgi ve deneyimlerini büyük bir hoşgörü ve sabırla, cömertçe bizlere aktaran, yetişmemde büyük emeği olan, sadece dermatoloji alanında değil meslek dışı bilgi, düşünce ve ufkundan istifade ettiğim değerli hocam Doç. Dr. Gamze ERFAN a en derin saygılarımla beraber sonsuz şükran ve minnet duygularımı belirtmek isterim. Anabilim Dalı Başkanlığımızı yürüten sayın Prof.Dr. İlknur ERDEM e ilgi, anlayışı ve destekleri için teşekkür ederim. Uzmanlık eğitimim boyunca beraber çalıştığım dermatoloji kliniğinde iyi bir çalışma ortamı kuran dermatoloji servisi ve fototerapi ünitesi çalışanlarına teşekkür ederim. Bu çalışmayı yapmamızda bizi destekleyen Namık Kemal Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyon Başkanlığına teşekkür ederim. Bu günlere gelmemde sonsuz destek ve sevgileriyle yanımda olan ve özelikle tıp hayatımda desteğini her zaman hissettiğim ağabeyim Doç. Dr. Mehmet Hakan TAŞOLAR ve annem, babam, kardeşim ve son olarak sevgili eşim Reyyan TAŞOLAR a; Sonsuz teşekkürlerimi sunarım! i

4 Dr. Mustafa Kaan TAŞOLAR TEŞEKKÜR İÇİNDEKİLER... i GİRİŞ VE AMAÇ... i GENEL BİLGİLER... iii PSORİAZİS... iii Tanım ve tarihçe... iii Etiyoloji Genetik... iv... vi İmmünopatogenez... vii Psoriyaziste sitokinlerin rolü... ix Klinik... xiii Tedavi... xv GDF xx GEREÇ VE YÖNTEM... xxii BULGULAR... xxvi TARTIŞMA... xxxiii SONUÇ... xxxviii ÖZET... xxxix SUMMARY... xl KAYNAKÇA... xli! ii

5 ! iii

6 GİRİŞ VE AMAÇ Psoriyazis, keskin sınırlı, eritemli plak veya papüller üzerinde yerleşmiş, sedefi -beyaz skuamlarla karakterize, kronik seyirli, inflamatuar bir hastalıktır (1). Skuamların renginden dolayı halk arasında sedef hastalığı olarak bilinmektedir (2). Tüm dünyada psoriyazis prevelansının %2-3 olduğu kabul edilmektedir (3). Hastalık sıklıkla saçı deri, diz, dirsek, sakral bölge ve eklemlerin ekstansör yüzlerinde simetrik olarak yerleşen lezyonlarla seyretmektedir (3). Psoriyazisin kesin nedeni bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörler gelişmesinde önemli rol oynamaktadır (4,5). Psoriyazis seyrini ve yatkınlığını etkilediği düşünülen çevresel faktörler kronik enfeksiyonlar, stres, düşük nem, ilaçlar (betablokerler, lityum, antimalaryal ajanlar, interferon (IFN), sigara ve obezite olarak bilinmektedir (6). Hastalık patogenezinde genetiğin rolü aile ve ikiz çalışmalarıyla desteklenmiştir (7). Hastalık gelişmesiyle en güçlü ilişki gösteren genom bölgeleri immün sistem ile ilişkili olup, interlökin-23 reseptörü (IL-23R), IL-12B ve temel doku uygunluğu bileşeni kapsamında insan lökosit antijeni-cw6 (HLA-Cw6) psoriyazis ile güçlü düzeyde ilişki bulunmuştur. Çok sayıda çalışma tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) geninin başlatıcı bölgesindeki tekli nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) önemli rolü olduğunu göstermiştir (8). İnflamasyon sürecinde psoriyazis vulgaris te çeşitli biyokimyasal belirteçler rol! i

7 oynamaktadır. Daha önce yapılan çalışmalarda TNF-α, IL-12, IL-23, IL-17 ve IL-22 gibi belirteçlerin psoriyazisin etyolojisinde rol oynadığı gösterilmiştir (9-12). Büyüme Diferansiyasyon Faktörü-15 (GDF-15), doku büyüme faktörü- β (TGF-β) ailesinin en farklı olan üyelerinden biridir. Diğer aile üyeleriyle benzerlik göstermekle birlikte bağımsız, kendine has biyolojik rolü olabileceğini düşündürmektedir (13). GDF-15 inflamasyon sürecinde kanda artan bir biyokimyasal markırdır. Yeni gösterilmiş bir inflamasyon belirteci olan GDF-15 yakın zamanda yapılan çalışmalarda kardiyovasküler hastalıklar, böbrek hastalıkları, hematopoetik hastalıklarda ve kanserlerde inflamasyon belirteci olarak kullanılabileceği gösterilmiştir (14-21). Literatürde günümüze kadar Psoriyazis hastalarında inflamasyon düzeyini ve hastalık ciddiyeti ile ilişkisini araştırmak için birçok çalışma yapılmış olmasına karşın, serum GDF-15 seviyesi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Biz de çalışmamızda bu sitokinin inflamasyon ve hastalık şiddeti ile ilişkisini tespit etmeyi amaçladık.! ii

8 GENEL BİLGİLER PSORİAZİS Tanım ve tarihçe Psoriyazis, keskin sınırlı, eritemli plak veya papüller üzerinde yerleşmiş, sedefi -beyaz skuamlarla karakterize, kronik seyirli, inflamatuar bir hastalıktır (1). Skuamların renginden dolayı halk arasında sedef hastalığı olarak bilinmektedir (2). Psoriyazis en eski deri hastalıklarından biridir. Psoriyazis hakkındaki ilk bilgiler eski çağlara kadar uzanmaktadır. Hipokrat (M.Ö ) hastalığa benzer tabloları için, psora terimini kullanmıştır. Yunancada psora kaşıntılı ve kepekli deri hastalıklarını tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Celsus (M.Ö.25-M.S.45) psoriyazisi impetigo grubu hastalıklar arasında tanımlamıştır. Galen (M.S ) hastalığı daha detaylı olarak tanımlamıştır. Hastalığın tipik özelliklerini tanımlayan Robert Willian (1798) ise hastalığı lepradan farklı ve özel bir hastalık olduğunu belirtmiştir. Psoriyazisi günümüzde tanımlandığı şeklinde ilk kez tarifleyen ve hastalığı psoriyazis terimiyle adlandıran isim ise Ferdinand Hebra (1841)! iii

9 olmuştur yılında Koebner kendi ismiyle anılan fenomeni tanımlamış, 1889 da ise Duncan Bukley 1000 olguluk bir psoriyazis serisi bildirmiştir, Kaposi ise (1890) hastalığa ait diğer fenomenleri ve diğer tanımları yapmıştır (1,22). Etiyoloji Çevresel tetikleyiciler Fiziksel travma, enfeksiyon, ilaçlar gibi çevresel faktörler, genetik faktörler kadar hastalığın ortaya çıkmasında tetikleyici rol üstlendikleri için psoriyazisin oluşmasında önemlidir. Fiziksel travma: Hastaların yaklaşık üçte birinde deriye travma uygulanması, lezyonsuz deride psoriyazis lezyonu oluşmasına neden olmaktadır. Bu fenomen Koebner belirtisi olarak bilinmektedir. Böcek ısırıklarına, bakteriyel enfeksiyonlara ikincil olarak ve tekrarlayıcı sürtünme bölgelerinde yeni psoriyazis lezyonu oluşabilir (23). Enfeksiyon: Enfeksiyonlar psoriyazisi tetikleyen ve alevlendiren faktörler arasındadır. Psoriyazis ile ilişkisi en iyi bilinen mikroorganizmalar Grup A beta hemolitik streptokoklardır (24). Grup A beta hemolitik streptokoka bağlı tonsillit veya farenjitten 2-3 hafta sonra guttat psoriyazis tetiklenebilmekte veya kronik plak psoriyazis alevlenebilmektedir. Guttat psoriyazis streptokok eradikasyonu ile 3-4 ayda iyileşmekte ve genellikle kendi kendini sınırlamaktadır (25). Streptococcus pyogenes dışında psoriyazis etyolojisinde rolü olduğu düşünülen diğer mikroorganizmalar Staphylococcus aureus, Candida albicans, Pitrosporium orbiculare ve virüslerdir (24). HIV enfeksiyonu psoriyazisi tetikleyen önemli bir faktör olup insidansı oldukça değişkendir. Psoriaziform dermatit HIV enfeksiyonunun ilk belirtisi olabilir. HIV (+)! iv

10 psoriyazis hastalarında aktivasyon, en azından kısmen regülatuvar CD4 (+) T hücre azalması ve sonradan CD8 (+) T hücre aktivitesinde artış ile ilgilidir (26). Psikojenik Stres: Stres psoriyazis için iyi tanımlanmış sistemik bir tetikleyici faktördür. Mevcut olan psoriyazisi alevlendirdiği gibi hastalığın ilk ortaya çıkışına sebep olabilir (27). İlaçlar: İlaçlar psoriyazisi alevlendirebilir ya da ortaya çıkmasında tetikleyici rol alabilirler (28,29). Herhangi bir ilacın ilaç döküntüsüne neden olarak Koebner reaksiyonu ile psoriyazisi alevlendirme olasılığı bulunmaktadır. Tablo 1 de özetlendiği gibi bazı ilaçlar ile psoriyazisin ortaya çıkışında ya da alevlenmesinde güçlü bir ilişki söz konusu iken diğer bazı ilaçlarda bu ilişki daha zayıf bulunmuştur (30). Endokrin faktörler: Psoriyazisin başlangıcı puberte dönemi ve menapoz dönemi olmak üzere iki dönemde en yüksek düzeyde görülmektedir. Psoriyazis gebelik döneminde genellikle daha iyi prognozlu, postpartum dönemde ise genellikle daha kötü prognozlu seyretme eğilimindedir. Jeneralize püstüler psoriyazis ise gebelikte tetiklenmektedir. Bu durum artmış progesteron düzeyleri ilişkilidir (31). Tablo 1. Psoriyazisi tetikleyen/şiddetlendiren ilaçlar. Güçlü ilişki gösterilmiş olan ilaçlar Orta derecede ilişki gösterilmiş ilaçlar Non- steroidal antiinflamatuvar ilaçlar, beta-blokörler, lityum, tetrasiklinler İnterferon, ACE inhibitörleri!v

11 Altın, civa, digoksin, granülosit- makrofaj koloni stimüle edici faktör, klonidin, Zayıf ilişki gösterilmiş olan ilaçlar amiadaron, kinidin, karbamazepin, ampisilin, penisilin, kalsiyum antagonistleri, gemfibrozil, fluoksetin, valproik asit, potasyum iyodür, morfin Alkol ve sigara: Alkol kullanımı psoriyazisi tetikleyen major risk faktörleri arasında yer almamakla beraber psoriyazisli hastalarda alkol tüketimi tedaviye uyum sürecini olumsuz yönde etkileyerek morbiditeyi arttırmaktadır. Sigara içen erkeklerde psöriazis daha sık izlenmiştir. Palmoplantar püstüler psoriyazis, sigara içen kişilerde içmeyenlere göre daha sık gözlenmiştir (32). Güneş ışığı: Gözlemler hastalığın yaz aylarında gerileyip kış aylarında şiddetlendiği yönündedir (33,34). Bazı olgularda ise güneş ışığı provakatif rol oynayabilmektedir (34). Genetik Psoriyazisi olan hastalarda genetik yatkınlığın önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Psoriyazisi olan hastaların birinci ve ikinci derece akrabalarında normal popülasyona göre psoriyazis görülme sıklığı artmıştır. Monozigotik ikizler dizigotik ikizler ile karşılaştırıldığında iki kardeşte birlikte psoriyazis görülme insidansının 2-3 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir. Erken yaşta başlayan psoriyazis olgularında bazı sınıf I veya II insan lökosit antijenleri (HLA-B13, -B17, -B27, -B38, -B39,-B57, -Cw6, -Cw7, -DR4, -DR7) ile ilişki gösterilmiştir. Tüm bu bilgiler psoriyazisin kalıtımsal bir hastalık olduğunu göstermektedir (35-37). Psoriyaziste HLA-Cw6 birlikteliği yaklaşık %60 olup bu oran en yüksek HLA birlikteliği olarak bilinmektedir (38).! vi

12 Son dönemde genetik faktörler, adaylara dayalı gene özel çalışmalarda ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ile incelenmiş ve hastalık gelişimiyle en güçlü ilişki gösteren genom bölgelerinin immün sistem ile ilişkisi gösterilmiştir. IL-23R, IL-12B ve temel doku uygunluğu bileşeni kapsamında HLA-Cw6 psoriyazis ile güçlü düzeyde ilişkili bulunmuş. Çok sayıda çalışmada TNF-α geninin başlatıcı bölgesindeki SNP lerin önemli rolü olduğu gösterilmiştir (38). Psoriyaziste genetik polimorfizmin biyolojik ilaçlara yanıt üzerindeki etkisi gösterilmiştir (39,40); bu nedenle, farmakogenetik alanındaki ilerlemeler bizim tedaviyi uyarlamamızı sağlayacaktır. İmmünopatogenez Psoriyazis, aşırı keratinosit çoğalmasıyla ve efektör T hücreleri, dentritik hücreler, nötrofiller ve makrofajların anormal infiltrasyonuyla karakterizedir (2). Psoriyaziste rol alan çeşitli hücre tiplerinin etkisi, sitokinlerin kompleks ağı ve bunların etkileşimleri aracılığıyla meydana gelir. Dentritik hücreler: Dentritik hücreler T hücrelerini aktive eden profesyonel antijen sunan hücrelerdir ve psoriyaziste proinflamatuar sitokinler ve kemokinlerin önemli bir kaynağıdır. Genetik çalışmalar hastalık sürecinde antijen sunumunun temel bir rol oynadığını göstermektedir (41,42). Psoriyaziste karakterize edilen ana dentritik hücre türleri, plazmasitoid dentritik hücreler ve miyeloid dentritik hücrelerdir. Dermiste yer alırlar. Kan DC antijenleri (BDCA), BDCA-1+ yerleşik DC ler ve BDCA-1- inflamatuar DC ler gibi farklı miyeoid DC altkümelerini tanımlarlar. İkincisi, lezyonel olmayan veya normal deriye kıyasla lezyonel psoriyatik deri dermisinde daha fazla sayıda bulunmuştur (43-45) ve etkili psoriyazis tedavisi sonrasında azalmaktadır (45,46).! vii

13 Plazmasitoid DC ler, psoriyaziste erken bir sitokin imzası olan tip 1 IFN lerin zengin bir kaynağıdır ve normal deriye kıyasla lezyonel deride artan seviyelerde bulunmuştur (47). Keratinositler: Keratinositlerin hem hastalık patogenezinin erken aşamalarında, hem de daha sonraki kronik inflamatuar devrelerin artışında önemli olduğu düşünülmektedir. Keratinositler, epidermisin majör bileşenleri olarak, yapısal ve immünolojik işlevlere sahiptir. Vücudun karşılaştığı harici fiziksel, kimyasal ve mikrobiyal hasarlara karşı geliştirdiği savunmanın birinci basamağını oluştururlar (48). Keratinositler inflamatuar durumlar sırasında VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) de üretirler; bu da endotelyal hücrelerin göçünü, sağ kalımını ve çoğalmasını teşvik ederek anjiyogeneze neden olur ve buda eritematöz, vasküler plak oluşumuyla sonuçlanır (49). Hücre ölümüyle sonuçlanan deri yaralanması, keratinositler tarafından antimikrobiyal peptitler (AMP) salınmasına neden olur. LL37, S100 proteinleri ve β-defensin gibi AMP ler, kalıtsal immün yanıtın anahtar aracılarıdır ve psoriyazis patogenezinde rol oynadığı gösterilmişlerdir. Spesifik olarak, genetik çalışmalar artan β-defensin genomik kopya sayısı ile hastalık riski arasında bir ilişki ortaya koymuştur (50,51). AMP lerin psoriyaziste upregüle olduğu ve sistemik ajanlarla başarılı tedavi sonrasında azaldığı gösterilmiştir (52). Nötrofiller: Nötrofiller, T hücrelerinin toplanması ve aktivasyonunda, keratinositlerin çoğalması ve diferansiyasyonunda rol aldıklarından, psoriyazis hastalığının erken aşamalarında önemlidir (53). Psoriyaziste çoğunlukla epidermisde bulunur. Aktive olan nötrofiller, IL-17, AMP ler ve proteazlar gibi proinflamatuar sitokinlerinin salınımını gerçekleştirir. AMP ler, ağırlıklı olarak nötrofil DNA sından oluşan ağımsı yapılar olan nötrofil ekstraselüler tuzaklar (NET) olarak salınır. Nötrofil ekstraselüler tuzakların otoimmün hastalıkla ilişkili organ hasarına aracılık ettiği gösterilmiş (54) ve psoriyatik lezyonlarda da tanımlanmışlardır (55).! viii

14 Makrofajlar: Makrofajların psoriyazisteki rolü henüz tam olarak nitelendirilmemiştir; ancak, lezyonel derideki hücre sayısında üç kat artış olduğundan ve başarılı tedavi sonrasında normalleşme olduğuna dair kanıtlar bulunduğundan, hastalığa katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir (56). Bazı çalışmalarda insan psoriyazisine benzeyen deri fenotiplerine sahip fare modelleri, hastalığın gelişiminde deri makrofajlarının tutulumu desteklemektedir (57). Başka bir çalışmada kutanöz makrofajlar CD163 ile belirlenebilir ve aktive olan makrofajlar yüksek seviyelerde TNF-α üretirler ve VEGF salınımı yoluyla anjiyogenezi düzenlemeleri olasıdır şeklinde görüş bildirilmiştir (58). T Hücreleri: Psoriyazis patogenezinde anormal T hücresi aktivasyonunun önemi, yukarıda açıklandığı gibi, HLA-Cw6 aleliyle güçlü bir hastalık ilişkisi ortaya koyan genetik çalışmalarda vurgulanmıştır. IL-23R, IL-23A ve IL-12B gibi IL-23/T17 ekseninde rol oynayan birçok gen tanımlanmış olup (38,59), bu T hücresi altkümesinin hastalık sürecindeki önemini vurgulamaktadır. Lezyonel deri biyopsilerinde yaygın olarak görülmeleri de T hücrelerinin oynadığı anahtar rolü göstermektedir (60). Bu da hastalığın düzelmesine yol açan birçok T hücre kaynaklı tedavinin etkinliğiyle desteklenmektedir. Sırasıyla IFNγ/TNF-α, IL-17/IL-22 ve IL-22 üreten CD4+ Th1, Th17 ve Th22 dahil olmak üzere, her biri farklı türde sitokinler üreten ve hastalık süreciyle ilişkili birçok T hücre altkümesi karakterize edilmiştir (61). Naif CD4+ T hücreleri, IL-12 varlığında Th1 hücrelerine farklılaşır (62); Th17 hücreleri IL-6, IL-1 β ve TGF-β tarafından düzenlenir (63) ve Th22 hücreleri TNF-α ve IL-6 gerektirir (64,65). IL-23 ve IL-21 e müteakip maruziyet, olgun inflamatuar Th17 hücrelerinin aktivasyonunu ve çoğalmasını teşvik eder (66). Psoriyaziste sitokinlerin rolü TNF-α! ix

15 TNF-α, kutanöz inflamasyon bağlamında, makrofajlar, keratinositler, Th1 hücreleri, T17 hücreleri, Th22 hücreleri ve BDCA-1 - inflamatuar DC ler dahil olmak üzere birçok farklı hücre tipinde üretilir (67). TNF-α, DC lerin antijen sunma kabiliyetini düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda T hücrelerinin infiltrasyonunu aktive eder (67). TNF-α, DC lerin IL-23 üretimini de kolaylaştırır ve IL-17 gibi psoriyazis patogeneziyle ilgili diğer sitokinlerin etkilerini artırır. Bu nedenle, TNF antagonistleri etkilerinin bir kısmını, IL-23/T17 yolağının baskılanması yoluyla gerçekleştirirler (45). TNF reseptörleri (TNFR) birçok hücre tipinde bulunduğundan, TNF-α geniş bir etki aralığına sahiptir. TNFR1 ve TNFR2 olmak üzere iki reseptör tipi vardır. TNFR2 ağırlıklı olarak endotelyal ve hematopoetik hücrelerde bulunurken, TNFR1 hemen hemen tüm hücre tiplerinde mevcuttur (68). TNF-α blokajı teröpatik olarak çok etkili olsada ve bu etki hastalık patogenezindeki rolünü desteklese de, sitokinin farklı etkileri ilaçla ilgili sayısız yan etkilere yol açmaktadır. Bu nedenle, daha fazla hedefe yönelik immünoterapi araştırılmalıdır. IFNγ IFNγ, epidermisteki NK T hücreleri ve aktiflenmiş T hücrelerinden salınır ve psoriyazisde çok sayıda immun ilişkili gen sunumunu idare eden STAT (signal transdusers and activtors of transcription) transkripsiyon faktör ailesi üyelerini harekete geçirir. IFNγ nın aktive ettiği yolak psoriyazisin anahtar özelliğidir ve vazodilatasyon ve T hücre birikimi gibi bir çok fenotipik değişikliği açıklar (69). IL-23/IL-12 IL-23, bir IL-23p19 alt birimi (IL-23A tarafından kodlanan) ve IL-12/IL-23p40 tan (IL-12 ile paylaşılan ve IL-12B tarafından kodlanan) oluşan bir heterodimerdir. Jak2 (janus kinaz) ve Tyk2 (tirozin kinaz) ile ilişkili IL-23R ye bağlanır. Reseptörün angajmanı, STAT3 aktivasyonunu içeren bir sinyal kaskadını tetikler. IL-23 DC ler ve makrofajlar tarafından salınır ve T17 hücrelerinin terminal diferansiyasyonuna (IL-17A ve IFNγ indüksiyonu dahil olmak üzere), keratinositlerin aktivasyonuna ve makrofajlardaki TNF-α ifadesinin upregülasyonuna aracılık eder. IL-23R, IL-23A, IL-12B, TYK2 ve STAT3 içindeki/ yakınındaki tek nükleotit polimorfizmler ile psoriyazis yatkınlığı arasında bağlantı kuran!x

16 genetik çalışmalar, hastalık patogenezinde IL-23 ün kritik bir sitokin olduğunu vurgulamıştır (70-73). IL-23, keratinosit hiperproliferasyonuna katkıda bulunur ve böylelikle psoriyazis gelişimini kolaylaştırır. IL-23 ve IL-12, IL-12 ailesine mensuptur. IL-12 P40 alt birimi, sırasıyla p35 ve p19 gibi eşsiz bir uyuma sahip olan IL-12 ve 1L-23 tarafından paylaşılır. DC ler ve makrofajlar, IL-12 ve IL-23 ün ana kaynakları olup, bu kaynakların seviyeleri psoriyazis derisinde artar. Ortaya çıkan kanıtlar, lezyonel olmayan derinin aksine lezyonel deride p19 ve p40 mrna seviyeleri artarken, p35 seviyelerinde hiçbir fark olmadığını göstermiştir (74). Diğer bir deyişle, psoriyazis patogenezini harekete geçiren IL-12 değil, IL-23 tür. Psoriyatik deri lezyonlarındaki IL-23 protein seviyeleri, lezyonel olmayan derideki seviyelere kıyasla çok daha yüksektir (75). Yukarıdaki bilgilerin tümü ve tek nükleotit polimorfizmi çalışmaları, hastalık patogenezinde IL-23 ün kritik bir sitokin olduğu gözlemini desteklemektedir (70,76). IL-17 IL-17 mrna ve protein seviyelerinin, insan psoriyazis lezyonlarından alınan kan veya deri biyopsilerinde artmış olduğu gösterilmektedir (77). IL-17 birincil olarak Th17 hücreleri tarafından üretilir, ama yakın tarihte, γδt hücreleri gibi kalıtsal immün hücrelerin, nötrofillerin ve mast hücrelerinin psoriyazisde IL-17 sekresyonunda rol aldığını bulunmuştur (78-80). Başka bir çalışmada IL-17A, T17 hücreleri, nötrofiller, mast hücreleri ve NK hücreleri tarafından üretildiği düşünülmektedir. IL-17 alesi (IL-17A IL-17F) en az altı homodimerik sitokin içerir, ama IL-17F psoriyatik hastalıkla en fazla ilgili bulunanlardır. IL-17 nin, yara tamirinde keratinosit çoğalmasını artırmada ve keratinosit diferansiyasyonu engellemede doğrudan potansiyele sahip olduğu yaygın olarak düşünülmektedir (81). Daha önceki veriler, IL-17A nın keratinositler tarafından gerçekleştirilen kemokin ve antimikrobiyal peptit üretimini uyardığını göstermiştir. Bunun sonucu olarak keratinositler Th17 hücre alımını teşvik ederler ve daha fazla IL-17 üretirler; bu da inflamatuar psoriyazis yanıtı devam ettiren pozitif geribesleme döngüsüyle sonuçlanır (82,83). Keratinositler psoriyazisde IL-17 reseptörleri bulunduran başlıca hücrelerdir (84). Keratinositler, AMP ler üretmek, IL-19 (epidermal hiperplaziyi harekete geçiren), IL-1, IL-6! xi

17 ve IL-23 gibi proinflamatuar sitokinler üretmek ve IL-8 gibi kemokinler üretmek üzere IL-17A tarafından uyarılırlar. IL-17A aynı zamanda, DC lerin ve T hücrelerinin kutanöz alımını kolaylaştıran kemokin CCL20 (C motifi kemokin ligandı) ve ICAM-1 (intrasellüler adezyon molekülü) üretimini artırır. Bunlar birlikte ele alındığında, epidermal hiperplazi ve kutanöz inflamatuar yanıtın korunması ve güçlendirilmesi açısından, IL-17A pozitif geribesleme döngüleri oluşturulmasında önem taşır. Örneğin, toplanan DC ler daha fazla IL-23 salgılar ve bu durum T17 hücre aktivasyonunu ve dolayısıyla IL-17A salınımını daha da teşvik eder. Bu, keratinositleri etkiler ve inflamasyonlu deriye daha fazla DC ve T hücresi toplanmasına yol açar. Yakın zamanda, IL-17 nin keratinositler tarafından proinflamatuar sitokin üretimini indüklemek için TNF-α ile sinerji halinde faaliyet gösterdiği ortaya konmuştur (85). Aslına bakılırsa, IL-17 ve TNF-α tarafından sinerjik olarak düzenlenen genler, TNF antagonistlerine kıyasla anti-il-17a tarafından daha etkili şekilde bloke edilmiş olup (86), IL-17A nın baskın bir patojenik etkiye sahip olabileceğine işaret etmektedir. IL-22 IL-22, IL-10 sitokin ailesinin bir üyesidir ve psoriyazis hastalarının derisinde ve serumunda seviyelerinin yükselmiş olduğu bulunmuştur (87,88). Th22 hücreleri ve Th17 hücreleri tarafından gerçekleştirilen IL-22 üretimi IL-23 tarafından indüklenir ve hiperproliferasyon, diferansiyasyon, göç dâhil olmak üzere keratinositler üzerinde ve proinflamatuar sitokin ve AMP üretimi üzerinde birden fazla etkiye aracılık eder (89,90). IL-22 nin keratinositler tarafından gerçekleştirilen AMP üretimini indüklemek için IL-17A ile sinerji halinde faaliyet gösterdiği ortaya konmuştur (91). Yapılan bir çalışmada IL-22 nin in vivo blokajı veya genetik silinmesi, IL-23 indüklü epidermal hiperplazide azalmaya neden olmuş (92) ve psoriyaziform deri inflamasyonunun fare modelinde IL-23 aracılı epidermal hiperplazinin IL-22 ye bağlı olduğu bulunmuştur (92). Bu veriler, IL-23/T17 yolağı ve IL-22/ Th22 arasındaki potansiyel çapraz etkileşimin altını çizmektedir. Ancak, IL-23/T17 yolağının aksine, IL-22 nin hastalık patogenezindeki rolünü destekleyen genetik veriler yoktur. Genetik ve klinik çalışmalardan elde edilen negatif bulgular, IL-22 nin hastalık sürecinde daha önceki! xii

18 immünolojik çalışmalara dayanarak tahmin edildiği kadar kritik olmayabileceğine işaret etmektedir. Klinik Psoriyazis vulgaris: Psoriyazisin en sık görülen tipi, kronik plak tip psoriyazistir ve hastaların %90 lık kısmı psoriyazis vulgaris olarak da bilinen bu grupta yer almaktadır. Lezyonlar bilateral, simetrik yerleşimli, keskin sınırlı, eritemli, parlak kırmızı ya da somon renginde, sedefi skuamlı papül ve plaklar şeklinde izlenmektedir. Lezyonlar diz, dirsek gibi ekstansör yüzeyler ile lumbosakral bölgeyi özellikle tutma eğilimindedir. Umblikus, skalp ve tırnaklar sıklıkla tutulan diğer bölgeler olmakla birlikte vücudun herhangi bir bölgesinde yerleşebilir (93,94). Guttat psoriyazis: Guttat psoriyazis çocukluk çağında ve genç erişkinde daha sık görülen bir tiptir. Hastaların yaklaşık %2 sinde görülür. Üst gövde ve proksimal ekstremitelerde görülen cm çapında küçük papüllerden oluşan formdur. Psoriyazisin bu formu HLA-Cw6 ile en güçlü ilişkili olan formudur. Akut başlangılı olan bu tip sıklıkla streptokokal farenjit nadiren de perianal streptokokal dermatit sonrası başlar. Hastaların 2/3 ünde hastalığın başlamasından 1-3 hafta önce geçirilmiş üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü vardır (95). Invers psoriyazis: En sık yerleşim yeri aksilla, genitokrural bölge, boyun gibi fleksural alanların tutulduğu formudur. Skuam genellikle minimal veya yoktur. Lezyonlar parlak, keskin sınırlı eritemlidir. Etkilenen alanlarda terleme bozulmuştur (95). Eritrodermik psoriyazis: Yaygın eritem ve skuam ile karakterize generalize psoriyazis formudur. Kardiyak yetmezlik, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında bozulma görülebilir. Eritrodermi ani generalize olarak başlayabileceği gibi, kronik plak psoriyazisden de yavaş gelişebilir.! xiii

19 Generalize püstüler psoriyazis eritrodermiye dönebilir ve bu formda ateş, halsizlik, sık tekrarlama ve uzamış seyirden sonra artmış ölüm riski mevcuttur (95). Püstüler psoriyazis: Generalize püstüler psoriyazis, lokalize püstüler psoriyazis ve annuler püstüler psoriyazis olarak sınıflandırılabilir: Generalize püstüler psoriyazis (von Zumbusch): Psoriyazisin kendine özgü akut bir varyantıdır. Karakteristik olarak hastalık ateş ve püstül dalgaları halinde seyreder. Çok sayıda tetikleyici ajanlar (enfeksiyonlar, hipokalsemi, irrite eden topikal tedaviler ve oral kortikosteroidlerin ani sonlandırılması) suçlanmaktadır. Psoriyazisin bu formu, bakteriyel süperenfeksiyon, sepsis ve dehidratasyon gibi olaylarla komplike olabilir (95). Lokalize püstüler psoriyazis: Barber in püstüllü psoriyazisi ve akrodermatitis kontinua olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Barber in lokalize püstüler psoriyazisi özellikle avuç içi, ayak tabanı ve topuk kenarlarında eritemli steril püstüller ile seyreden kronik inatçı bir tablodur. Akrodermatitis kontinua, genellikle el ve ayak parmaklarının distal falankslarından başlayan steril püstüllü bir tablodur. Başlangıç tek taraflı olup çok yavaş bir yayılma görülebilir. Seyrek olarak dirseğe kadar yayılabilir (96). Annüler püstüler psoriyazis: Püstüler psoriyazisin nadir bir varyantıdır. Püstüler psoriyazisin başlangıcında yaygınlaşmaya eğilimli ve büyük halkalar oluşturabilecek şekilde görülebilir veya generalize püstüler psoriyazis sürecinde ortaya çıkabilir (95). Sebopsoriyazis: Seboreik alanlara (saçlı deri, glabella, nazolabial bölge, perioral ve presternal bölge ve intertriginöz alanlar) lokalize yağlı skuamlı eritemli plaklarla kendini gösterir. Tedaviye nispeten dirençlidir. Pitrosporumun etiyolojik rolü ispatlanmamış olmasına rağmen antifungal ajanlar faydalı olabilir (95). Psoriyazis ve tırnak tutulumu:! xiv

20 Psoriyaziste en sık izlenen tırnak bulgusu yüksük tırnak olarak da bilinen pitting' denilen süperfisyal tırnak plağındaki noktasal çukurcuklar olup onikoliz, salmon lekesi (yağ damlaları), subungual hiperkeratoz, splinter hemorajiler, beau çizgileri, onikoreksiz, eritemli lunula, lökonişi diğer sık görülen bulgulardır (97,98). Psoriyazisli hastaların %50 sinde, psoriatik artritli hastaların ise %80 inde eşlik eden tırnak bulgusu saptanmıştır. Tek başına tırnak tutulumu hastaların %20 sinde izlenir. %1-3 hastada tırnak tutulumu cilt ve eklem tutulumundan önce ortaya çıkmaktadır (94,99). Psoriatik artrit: Psoriyazisli hastaların % 6-42 sinde inflamatuar artrit olduğu bildirilmektedir. Psoriatik artrit sıklıkla psoriyazis gelişimi sonrasında başlamakla birlikte eş zamanlı başlayan ya da psoriatik artrit şeklinde başlayan psoriyazis olguları da bildirilmektedir ( ). Asimetrik oligoartiküler tutulum en sık izlenen; distal interfalengeal eklem tutulumu en spesifik olan eklem tutulumudur. Eklem tutulumu ile tırnak tutulumu arasında yakın bir ilişki vardır; psoriatik artritli hastaların %40-80 inde tırnak tutulumu bildirilmiştir (99-102). Tedavi Topikal tedaviler Psoriyazis hastalarının büyük çoğunluğunda deri lezyonları, vücut yüzey alanının %5 inden azında yerleşmiştir. Bu hastalar, doğrudan lezyonu hedefleyen, etkili ve güvenli topikal ilaçlarla tedavi edilebilir. Topikal tedavide kömür katranı, ditranol ve salisilik asitin kullanıldığı uzun yılların ardından, psoriyazis topikal tedavisinde günümüzdeki ilk seçenek ilaçlar kortikosteroidler, D vitamini analogları, kortikosteroid/d vitamini analoğu kombine preparatı, tazaroten, takrolimus ve pimekrolimustur (Tablo 2) (103). Psoriyazis topikal tedavisi ile ilgili güncel en geniş Cochrane sistematik derlemesinde, en etkin ilaçlar olarak bildirilen topikal kortikosteroidler ve vitamin D analogları, gövde lezyonlarında benzer etkinlik gösterirken, saçlı deride topikal kortikosteroidler daha etkili bulunmuştur. Bu iki ilacın kombinasyonu, tek başına etkinliklerinden daha üstündür (103).!xv

21 Tablo 2. Psoriyaziste Topikal Tedavi Seçenekleri (103). Psoriyaziste topikal tedavi seçenekleri Kortikosteroidler D vitamini analogları Birinci seçenek ilaçlar Kalsipotriol+Betametazondipropionat Kalsinörin inhibitörleri Tazaroten İkinci seçenek ilaçlar Destek tedavi Salisilik asit Antralin Nemlendiriciler Sistemik tedaviler Fototerapi DbUVB fototerapi psoriyazis remisyonunu sağlamak için uygun bir tedavi yöntemidir. DbUVB fototerapinin etki mekanizması antiproliferatif, antienflamatuvar, immünsüpresif, immünmodülatör etki olarak sıralanabilir (104). Psoriyaziste etkin tedavi için haftada 2-3 kez uygulama yapılmalıdır. Tedavi etkinliği 4-6 haftada bir değerlendirilmelidir. DbUVB fototerapisi, gebelerde ve emzirme döneminde güvenli ve etkilidir. PUVA tedavisi Psoriyazis Alan ve Şiddet İndeksi nin (PAŞİ) yüksek olduğu olgularda, dbuvb tedavisine yanıtın az ya da olmadığı durumlarda, indüksiyon tedavisi olarak tercih edilebilir (105). Gebelik ve emzirme döneminde PUVA kesin kontrendikedir. Yalnızca 12 yaşından büyük, geniş lezyonları olan ve dbuvb ya da geniş band fototerapiye yanıt vermeyen çocuklarda PUVA tedavisi uygulanabilir (106).! xvi

22 Metotreksat Metotreksat ciddi, tedaviye dirençli, orta-şiddetli plak psoriyazisin yanı sıra püstüler, eritrodermik formlar ve psoriatik artrit tedavisinde kullanılmaktadır (107,108). Bir folik asit analoğu olan metotreksat dihidrofolat redüktaza bağlanarak timidilat, purin sentezini ve hücre proliferasyonu azaltır (109). Metotreksat düşük indükleyici ve teratojeniktir (gebelik kategorisi X). Metotreksat kullanan kadın ve erkeklerde ilaç kesildikten 3 ay sonrasına kadar kontrasepsiyon önerilmelidir (107). Sistemik Retinoidler Retinoidler A vitamininin (retinol) metabolitleri ve sentetik analoglarıdır. Psoriyaziste ilk kullanılan retinoid etretinattır. Asitretin etretinatın aktif metabolitidir. Asitretinin lipofilik özelliği etretinata göre 50 kez daha azdır ve yarılanma ömrü 48 saat gibi kısa bir süredir (110). Retinoidlerin psoriyazisteki etkilerini açıklayan moleküler mekanizmalar tam bilinmemektedir. Antipsoriatik etkisini; keratinosit proliferasyonunu baskılayarak, keratinosit diferansiyasyonunu sağlayarak, vasküler endotelyal büyüme faktörü yapımını baskılayarak, polimorfonükleerlerin kemotaktik yanıtı ve aktivasyonunu baskılayarak ve T lenfosit yanıtını modülasyon yoluyla gösterir (111). Psoriyaziste asitretinle yapılan klinik çalışmaların çoğu, lokalize veya generalize püstüler, şiddetli ve eritrodermik gibi farklı klinik tiplerde gerçekleştirilmiştir. Tüm retinoidler güçlü teratojeniktir, gebelik kategorisi X tir. Postmenapozal kadın ve erkek hastalarda tercih edilmelidir (112,113). Siklosporin Siklosporin, immünsüpresyon sağlayan, oral yolla kullanılan bir kalsinörin inhibitörüdür. Psoriyazis tedavisinde ilk kez 1979 yılında kullanılmış ancak psoriyazis tedavi onayı 1990 lı yılların başında verilmiştir (114). Siklosporin, T hücrelerinin interlökin-2 yapımını bloke eden bir kalsinörin inhibitörüdür. Psoriyazis tedavisinde önerilen başlangıç dozu 2,5 mg/ kg/gündür. Günde iki kez 1,25 mg/kg olarak kullanılır. Gerekirse, doz 2. haftadan itibaren 0,5-1,0 mg/kg şeklinde artırılabilir. Beklenen yanıt en az %50 PAŞİ düzelmesidir. Uzun süreli remisyon için 3 mg/kg/gün dozun daha etkili olduğu kabul! xvii

23 edilmektedir. Kümülatif toplam sürenin 2 yılı geçmemesi önerilmektedir (115). Fototerapi ile kombinasyon kontrendikedir. Gebelikte kullanım güvenirlik düzeyi C olup, şiddetli püstüler psoriyazisde kullanılabileceği bildirilmiştir (116). Psoriziste Biyolojik Ajan Kullanımı TNF-α psoriyazis patogenezinde merkezi rol oynayan bir proenflamatuvar sitokindir. Günümüzde TNF-α nın bloke edilmesiyle psoriyazis başarıyla tedavi edilebilmektedir (117,118). Biyolojik ajanlar; siklosporin, asitretin, metotreksat veya fototerapi/fotokemoterapi gibi sistemik tedavilere cevap vermeyen, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya tolere edilemediği orta ve şiddetli plak psoriyazis, stabil olmayan psoriyazis ve psoriatik artritli yetişkin hastaların tedavisinde kullanılırlar (119,120). Ülkemizde anti-tnf ajanlardan monoklonal antikor olarak adalimumab ve infliksimab, reseptör blokeri olarak etanersept ile anti (IL-12/23) monoklonal antikoru olarak ustekinumab, psoriyazis tedavisinde onaylıdır. Etanercept Etanersept, TNF-α nın hücre yüzey reseptörleri ile etkileşimini yarışmacı olarak baskılayan recombinant insan reseptör füzyon proteinidir. Etanersept, Fc immünoglobulin G1 reseptörünün insan dimerik füzyon proteini ve TNF-α reseptörünün hücre dışı alanıdır. Dolaşımdaki TNF-α nın hücre yüzey reseptörleri ile etkileşimini yarışmacı olarak baskılar (121). Gebelik kategorisi B dir. Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda biyolojik tedavi sırasında ve sonrasında 6 ay boyunca kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Etanercept kullanan annelerin bebeklerine 4 aydan önce canlı aşı uygulanmamalıdır (122). Etanerseptin fertilite üzerine etkisi yoktur, çalışmalarda spermiogram parametrelerinde değişiklik gözlenmemiştir (123,124). İnfliksimab İnfliksimab, TNF-α antagonisti olan şimerik (fare/insan) bir monoklonal antikordur. TNF-α nın bloke edilmesi psoriatik hastalık gelişimindeki merkezi enflamatuvar yolağı inhibe! xviii

24 eder. İnfliksimab çözünebilir TNF-α yı bloke etmenin yanı sıra, transmembran TNF-α ya bağlanabilir ve kompleman fiksasyonu ve antikor aracılı sitoliz oluşturur. Aynı zamanda TNFα ile stabil kompleksler meydana getirir. Bu da infliksimabın hızlı etkisini açıklar. İnfliksimab selektif immünsüspresif ajanlar grubunun bir üyesi olarak klasifiye edilir (119,125). Adalimumab Tamamı insan monoklonal antikoru olan adalimumab spesifik olarak TNF-α ile p55 ve p75 TNF-α hücre yüzey reseptör ilişkisini bloke ederek, TNF-α nın biyolojik aktivitesini baskılar (126). Adalimumab Avrupa da, Avrupa İlaç Ajansı tarafından kronik plak tip pediatrik psoriyazis tedavisi için onaylanmıştır (127). Ustekunimab Ustekinumab; tamamen insan immünoglobulin G1 rekombinant monoklonal antikoru olarak IL-12 ve IL-23 sitokinlerin ortak p40 alt birimlerini yüksek spesifisite ve benzerlikle bağlayarak psoriyazis tedavisinde etkilidir (113,121). IL-12 ve IL-23, T hücre immün cevabının regülasyonunda merkezi rol oynayan sitokinlerdendir. Ustekinumab, IL-12 ve IL-23 ün p40 alt ünitesine bağlanır, IL-12Rß1 reseptörünün doğal öldürücü hücreler ve T lenfositleri ile etkileşimi önlenir ve böylece Th1 ve Th17 hücrelerin IL-12 ve IL-23 kaynaklı sinyallere bağlı olgunlaşma ve dağılması gerçekleşmez. Dolaylı olarak Th1 ve Th17 hücrelerinden TNF-α, interferon gama, IL-2, IL-6, IL-17, IL-21, IL-22 salınımı da baskılanmış olur ( ). IL-17 inhibitörleri IL-17A hastalık patogenezinde merkezi bir etkendir; bu nedenle, IL-17 inhibitörleri psoriyazis tedavisi için kapsamlı şekilde araştırılmıştır. Secukinumab ve ixekizumab, IL-17A ya bağlanan nötrleştirici insanlaştırılmış monoklonal antikorlardır (sırasıyla IgG1 ve! xix

25 IgG4), brodalumab ise IL-17 reseptörüne A alt birimine bağlanarak IL-17 aktivasyonunu engelleyerek etki eder (131,132). GDF-15 GDF-15, diğer adıyla Makrofaj İnhibitör Sitokin-1, 1990 ların sonunda birbirinden bağımsız olarak en az yedi farklı laboratuarda TGF-beta süper ailesinin farklı bir üyesi olarak keşfedilmiştir. Kullanılan stratejilerin farklılıklarına rağmen ilk çalışmaların pek çoğu yeni TGF-beta aile üyesinin geniş dağılımını, makrofajlarda ve prostat gibi ekzokrin bezlerde belirgin ekspresyonunu ve anti inflamatuar, anti proliferatif ve anti tümörijenik kapasitesi gibi özelliklerini olduğunu göstermiştir (132). GDF-15 in keratinosit diferansiyasyonunda rolü olduğu belirtilmiştir. Dermal fibroblastların derideki diğer bir GDF-15 kaynağı olduğu ileri sürülmüştür. Dalga boyu kısa olan ışık ile insan dermal fibroblast kültürlerinde GDF-15 mrna sını indüklediği gösterilmiştir (132). GDF-15 ayrıca deri hastalıklarıyla, örneğin deri sklerozu (133) ve melanom ( ) ile ilişkilendirilmiştir. Sonraki çalışmalarda GDF-15 in inflamasyondaki rollerinin makrofajlarda otokrin regülasyonunda aktivasyonun sonra ki fazlarını sınırlamada görevi olduğu ortaya çıkarılmıştır (13,137). GDF-15 in miyokard infarktüsü, ateroskleroz ve romatoid artrit hayvan modelleri üzerine yapılmış çalışmalarda, sistemik düzeyde kapsamlı antiinflamatuar ve immünsupresif özelliklerini göstermiştir (138,139). Dolaşımda yüksek GDF-15 düzeyleri akut myokard infarktüslü hastalarda bildirilmiştir ve inflamatuar biyobelirteçlerle korelasyon göstermiştir ( ). Dolaşımda yüksek GDF-15 düzeylerinin, aterosklerozun gelişmesini ve ilerlemesini yöneten yolaklar olan endotel aktivasyonu ve vasküler inflamasyonu yansıttığı bildirilmiştir (143). GDF-15 in anjiyojenezde rolü ve sinyal mekanizmaları yakın zamanda ortaya çıkmıştır (144). Eritropoezde GDF-15 ve etkilerine dair tüm senaryolar tam olarak anlaşılmamış olsa da, eritroid progenitor hücrelerce sentez edildiği yaygın olarak kabul edildiği görünmektedir (145). GDF-15 in eritroid hücrelerce üretimi ve salgılanması eritropoetin ve tip 2 transferrin reseptörüne bağımlıdır. Obezite, insülin direnci, anoreksi ve kilo kaybı gibi metabolik!xx

26 hastalıklarda pek çok yönden etkisi vardır. GDF-15 farklı türden kanser hücreleri tarafından sentezlenir ve dolaşıma salınır. Örneğin, ileri prostat kanseri olan hastalarda serumda GDF-15 düzeyleri ve kilo kaybı doğrudan korelasyon gösterir (146). Son dönemde GDF-15 in bir çok sistem üzerinde yapılmış çalışmaları mevcut olup bu sitokinin erişkin karaciğerinde çok miktarda olduğunu gösterilmiştir (147). GDF-15, akciğer bronş ve bronşiol epitelinde eksprese olur (148). Sigara dumanına maruziyetin havayolu epitelinde, en belirgin olarak sinyali hücrelerde, GDF-15 protein ekspresyonunu upregüle ettiği bildirilmiştir (148). Kronik böbrek hastalığında mortalite için bağımsız bir serum belirtecidir (149). Kronik böbrek hastalığında GDF-15 in protein enerji tüketimine aracılık edebileceği ve böylece özgün bir terapatik hedef olabileceği tahmininde bulunulmuştur. GDF-15 in prostat epitel hücreleri tarafından eksprese edildiği (150) ve androjenler tarafından pozitif yönde regüle edildiği (151) uzun süredir bilinmektedir. Prostat kanseriyle ilişkili belirteçlerle ilgili genetik testlerde tutarlı biçimde saptanmıştır ( ) ve inflamasyon ve prostat kanseri arasında bağ kurduğu varsayılmaktadır (155). GDF-15 in insan endometriyumu tarafından ağırlıklı olarak eksprese edildiği gösterilmiştir (156). GDF-15 düzeylerinde menstrüel siklus boyunca siklik değişimler göstererek geç sekretuar dönemde ve menstruasyonda artar. GDF-15 mrna düzeylerinin endometriozis olanlarda anlamlı düzeyde düşük olduğu bildirilmiştir (156).! xxi

27 Hastaların Tanımlanması GEREÇ VE YÖNTEM! xxii

28 Çalışmamıza Namık Kemal Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Deri ve Zührevi Hastalıkları Polikliniğine, Aralık 2015-Aralık 2016 tarihleri arasında klinik ve/veya histopatolojik olarak plak tip psoriyazis tanısı ile başvuran ardışık 50 hasta alındı. Kontrol grubu herhangi bir hastalığı olmayan 30 gönüllü kişiden oluşturuldu. Çalışmadan dışlanma kriterleri olarak hastaların yaş arasında olmaması, diabetes mellitus, herhangi bir kanser, kronik böbrek yetmezliği, aktif enfeksiyon, kronik karaciğer hastalığı, kardiyovasküler hastalıklar ve inflamasyon artışına sebep olabilecek kronik romatolojik hastalıklar alındı. Ayrıca son 3 ayda psoriyazis vulgaris nedeniyle herhangi bir sistemik tedavi alan hastalar da çalışmadan dışlandı. Çalışmamız Namık Kemal Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Tıbbi Etik Kurulu izni ile gerçekleştirildi ve finansal olarak Namık Kemal Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyon Başkanlığınca desteklendi. Her hasta, çalışma içeriği hakkında bilgilendirildi ve yazılı onamları alındı. Hastaların yaş, cinsiyet, hastalık süresi, son 3 ay içinde aldıkları sistemik ve topikal tedaviler sorgulandı. Hastaların dermatolojik muayeneleri yapılarak PAŞİ skorları kaydedildi. PAŞİ Skorlarının Hesaplanması Hastaların çalışma öncesinde PAŞİ skorları hesaplandı. Bu değerlendirmede baş ve boyun bölgesi (b), gövde (g), alt ekstremite (a) ve üst ekstremite (ü) olmak üzere vücut 4 ayrı bölgeye bölündü. Her bir bölge için eritem (E), indürasyon (İ) ve deskuamasyon (D) 0 ile 4 puan arasında skorlandı (0=yok, 1=hafif, 2=orta derecede belirgin, 3=belirgin, 4=çok belirgin). Her bir bölge için tutulan alan (A) yüzde olarak belirlendi ve 0 ile 6 arasında bir skor verildi (0=yok, 1= <% 10, 2= % 10-30, 3=% 30-50, 4= % 50-70, 5= % 70-90, 6= % ). Toplam PAŞİ=0,1Ab(Eb+İb+Db) + 0,2Aü(Eü+İü+Dü) + 0,3Ag(Eg+İg+Dg) + 0,4Aa(Ea+ İa+Da) şeklinde hesaplandı. PAŞİ 10 un altında olanlar hafif (Grup 1), arasında olanlar orta (Grup 2), 20 nin üstünde olanlar şiddetli (Grup 3) olarak değerlendirildi. Laboratuvar parametrelerinin ölçümü! xxiii

29 Çalışma popülasyonunun kan örnekleri toplandıktan sonra çalışma gününe kadar 80 C de korundu. Toplanan Serum örneklerinde ELİSA yöntemi kullanılarak GDF-15 (BioVendor, LOT: E16-063S14, Modrice, Çek cumhuriyeti), hscrp (BioVendor, LOT: X16-087, Modrice, Çek cumhuriyeti), TNF-α (ebioscience, LOT no: , Platinum, Austria), IL-12 (ebioscience, LOT no: , Platinum, Austria), IL-17 (ebioscience, LOT no: , Platinum, Austria), IL-22 (ebioscience, LOT no: , Platinum, Austria) ve IL-23 (ebioscience, LOT no: , Platinum, Austria),düzeyleri ilgili firmaların talimatlarına uyularak ölçüldü. Ölçümlerde ROBONİK mikro ELİSA ve DYNEX otomatik mikro ELİSA cihazları kulanıldı. İstatistiksel Analizler İstatistiksel analizler SPSS (versiyon 18, Chicago, ABD) ve Medcalc (versiyon , Mariakerke, Belçika) paket programları kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma, kategorik değişkenler ise yüzde olarak verildi. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uyup uymadığını belirlemek için Kolmogorov Smirnov testi yapıldı. Grupları birbirleriyle ve kendi aralarında karşılaştırmak için t testi, tek faktörlü varyans analizi (one-way ANOVA) testi veya Kruskal Wallis testi kullanıldı. Korelasyon analizi için Pearson s ya da Spearman s korelasyon testi kullanıldı. PAŞİ skoruna etki eden bağımsız değişkenleri belirlemek amacıyla yapılan çoklu doğrusal regresyon analizi yapıldı. Regresyon analizine tek değişkenli analiz sonucunda p < 0,25 olan değerler alındı. PAŞİ skorunun ciddiyetini öngörmede kullanılabilecek GDF-15 değerini belirleyebilmek için ROC eğrisi analizi yapıldı. P < 0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.! xxiv

30 !xxv

31 BULGULAR Çalışma popülasyonunun demografik ve laboratuvar özellikleri Tablo 3 te gösterildi. Hastaların ortalama hastalık süresi 9,5±6,7 yıl ve ortalama PAŞİ skoru 10,9±7,8 idi. Hasta ile kontrol grubu arasında yaş, cinsiyet, IL-17a ve IL-22 açısından herhangi bir fark izlenmedi (p > 0,05). IL-12 (p = 0,054) ve IL-23 (p = 0,086) açısından ise istatistiksel olarak anlamlı olmayan farklılık izlendi. Fakat hscrp (p < 0,001), TNF- α (p = 0,007) ve GDF-15 (p = 0,003) açısından ise iki grup arasında anlamlı farklılık mevcuttu. Tablo 3. Çalışma popülasyonunun demografik ve laboratuvar özellikleri. CRP= C-reaktif protein, IL = İnterlökin, GDF= Büyüme diferansiyasyon faktörü, PAŞİ = Psoriyazis alan ve şiddet indeksi, TNF= Tümör nekrozis faktör. Kontrol grubu (n=32) Hasta grubu (n=50) P değeri Yaş, yıl 40,0±12,7 41,0±13,1 0,707 Cinsiyet (erkek,%) 19 (%38) 31 (%62) 0,294! xxvi

32 hscrp, µg/ml 3,0±2,5 6,8±5,4 <0,001 IL-12, pg/ml 10,7±4,1 12,9±5,3 0,054 IL-17a, pg/ml 0,5±0,5 0,7±0,8 0,225 IL-22, pg/ml 35,4±28,1 40,1±21,5 0,393 IL-23, pg/ml 32,2±8,1 38,9±20,8 0,086 TNF-α, pg/ml 0,9±0,8 1,8±1,9 0,007 GDF-15, pg/ml 987,8±401,9 1495,0±861,4 0,003 PAŞİ skoru 10,9±7,8 - - Hastalık süresi, yıl 9,5±6,7 - - Tablo 4. Hasta gruplarının laboratuvar özellikleri. Grup 1 Grup 2 Grup 3 P değeri (n=24) (n=17) (n=9) (ANOVA) PAŞİ skoru 4,1±1,8 13,6±1,9 23,9±3,0 <0,001,,* hscrp, µg/ml 4,7±4,1 7,7±5,5 10,7±6,4 0,011 IL-12, pg/ml 12,0±4,1 12,8±4,9 15,3±8,4 0,298 IL-17a, pg/ml 0,6±0,7 0,8±1,1 0,9±0,6 0,595 IL-22, pg/ml 34,7±15,8 45,0±27,5 45,2±20,8 0,234 IL-23, pg/ml 39,0±21,0 41,8±22,5 33,6±17,7 0,639 TNF-α, pg/ml 1,1±1,5 2,2±1,9 3,2±2,1 0,009 GDF-15, pg/ml 1046,0±490,6 1658,1±715,4 2384,3±1130,6 <0,001,,* CRP= C-reaktif protein, IL = İnterlökin, GDF= Büyüme diferansiyasyon faktörü, PAŞİ = Psoriyazis alan ve şiddet indeksi, TNF= Tümör nekrozis faktör. = Grup 1 vs. Grup 2 arasında P < 0,05, = Grup 1 vs. Grup 3 arasında P < 0,05, *= Grup 2 vs. Grup 3 arasında P < 0,05 Hasta grubunun kendi içinde karşılaştırılması Tablo 4 te gösterildi. Gruplar arasında IL-12, IL-17a, IL-22 ve IL-23 açısından anlamlı fark izlenmedi (p > 0,05). hscrp ve TNF- α! xxvii

33 ! açısından sadece Grup 1 ile Grup 3 arasında anlamlı farklılık izlenirken (p < 0,05), GDF-15 ise her üç Grup arasında anlamlı farklı bulundu (p < 0,001) (Şekil 1). Şekil 1. Hasta grupları arasındaki GDF-15 değerlerinin karşılaştırılması. PAŞİ skoru ve hastalık süresi ile çalışma parametreleri arasındaki korelasyon değerleri Tablo 5 de gösterildi. PAŞİ skoru ile hastalık süresi (r = 0,389, p = 0,005) (Şekil 2), hscrp (r = 0,415, p = 0,003), TNF-α (r = 0,426, p = 0,002) (Şekil 3) ve GDF-15 (r = 0,579, p < 0,001) (Şekil 4) arasında anlamlı korelasyon izlenirken, hastalık süresi ile hscrp (r = 0,284, p = 0,046) ve GDF-15 (r = 0,314, p = 0,026) arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon bulundu. Tablo 5. PAŞİ skoru ve hastalık süresi ile çalışma parametreleri arasındaki korelasyon değerleri PAŞİ skoru Hastalık süresi! xxviii

34 ! r değeri P değeri r değeri P değeri PAŞİ skoru 0,389 0,005 Hastalık süresi 0,389 0,005 Yaş 0,195 0,174 0,203 0,157 Cinsiyet 0,078 0,588 0,261 0,067 hscrp 0,415 0,003 0,284 0,046 IL-12 0,129 0,373 0,043 0,766 IL-17a 0,103 0,479 0,164 0,255 IL-22 0,200 0,164 0,144 0,320 IL-23 0,019 0,894 0,104 0,474 TNF-α 0,426 0,002 0,090 0,534 GDF-15 0,579 <0,001 0,314 0,026 CRP= C-reaktif protein, IL = İnterlökin, GDF= Büyüme diferansiyasyon faktörü, PAŞİ = Psoriyazis alan ve şiddet indeksi, TNF= Tümör nekrozis faktör. Şekil 2. Hastalık süresi ile PAŞİ skoru arasındaki korelasyon grafiği! xxix

35 !! Şekil 3. PAŞİ skoru ile TNF- α arasındaki korelasyon grafiği!xxx

36 Şekil 4. PAŞİ skoru ile GDF-15 arasındaki korelasyon grafiği PAŞİ skoruna etki eden bağımsız değişkenleri belirlemek amacıyla yapılan çoklu doğrusal regresyon analizi yapıldı. Yapılan analize göre TNF-α (p = 0,002) ve GDF-15 (p = 0,002) düzeylerinin PAŞİ ciddiyetini belirleyen bağımsız prediktörler olduğu tespit edildi (Tablo 6). Tablo 6. PAŞİ skorunu öngördürebilecek laboratuvar parametrelerini gösteren çok değişkenli lineer regresyon analizi B %95 CI P value IL-22 0,009 0,834 hscrp 0,189 0,343 TNF-α 1,576 0,633 2,519 0,002 GDF-15 0,004 0,002 0,007 0,002 CRP= C-reaktif protesin, IL = İnterlökin, GDF= Büyüme diferansiyasyon faktörü, TNF= Tümör nekrozis faktör. PAŞİ skorunun ciddiyetini öngörmede kullanılabilecek GDF-15 değerini belirleyebilmek için iki ayrı modelde ROC eğrisi analizi yapıldı. Model 1 de orta şiddetli PAŞİ skorunu öngördürebilecek GDF-15 değeri, %84,6 sensitivite ve %70,8 spesifite ile >1120,5 pg/ml olarak bulundu (AUC = 0,821, %95 CI 0,686 0,915, p < 0,001) (Şekil 5). Model 2 de ise şiddetli PAŞİ skorunu öngörebilecek GDF- 15 değeri, %77,8 sensitivite ve %73,2 spesifite ile >1498,5 pg/ml olarak bulundu (AUC = 0,813, %95 CI 0,678 0,909, p < 0,001) (Şekil 6).! xxxi

37 ) ) Şekil 5. Orta şiddetli PAŞİ skorunu öngördördüren GDF-15 değeri için ROC eğrisi grafiği. Şekil 6. Şiddetli PAŞİ skorunu öngördördüren GDF-15 değeri için ROC eğrisi grafiği.! xxxii

38 TARTIŞMA Psoriazis genetik geçişli, kronik, inflamatuar ve hiperproliferatif bir deri hastalığıdır. Özellikle saçlı deriye ve gövde derisine yerleşen, keskin sınırlı beyaz skuamlı plaklarla karakterizedir. Etyopatogenezi henüz tam olarak açıklanamamasına rağmen, hem dermiste hem de epidermiste belirgin inflamatuar değişikliklere sebep olduğu bilinmektedir (157,158). Her ne kadar psoriazisin T-lenfosit aracılı bir hastalık olduğu görüşü ağırlık kazansa da, hastalığın tek bir hücre grubu tarafından yönetilmediği, ek olarak dentritik hücreler, makrofajlar, mast hücreleri, nötrofiller ve keratinositler arasındaki karmaşık ilişkiler sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Günümüzde yapılan son çalışmalarla, hastalığın özellikle genetik altyapısı olanlarda, emosyonel stres, travma ve enfeksiyon gibi tetikleyici çevresel faktörlerin etkisi sonucu meydana geldiği gösterilmiştir. Ayrıca keratinosit çoğalmasının esas patoloji olmadığı, bunun esasen antijenik uyarana karşı deriye infiltre olan T hücrelerinden salınan IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL17a, IL22 ve IL23 gibi çok sayıda proinflamatuvar sitokine ikincil olarak meydana geldiği kabul edilmektedir ( ). Hastalığın klinik gidişatını izlemek, şiddetini değerlendirmek ve tedavi stratejileri oluşturmak için inflamatuvar sürecin aktivasyonunu gösteren bu belirteçler önem taşımaktadır. Günümüzde hastalığın aktivitesini belirleyecek standartize edilmiş bir laboratuvar belirteci bulunmamakla birlikte bu konuda pek çok teori öne sürülmüştür.! xxxiii

39 Son dekatlarda psoriyazis patogenezinde proinflamatuar sitokinlerin rolü anlaşıldığından beri, hastalık şiddetini ölçmek, tedaviye yanıtı değerlendirmek ve takipte kullanılabilecek bir araç geliştirmek amacıyla birçok inflamatuar belirteç üzerinde çalışılmıştır (161). Psoriayis patogenezinde anahtar rol oynayan TNF-α, çeşitli büyüme faktörlerinin ve adhezyon moleküllerinin salınımını arttırarak inflamatuvar cevabın başlamasında ve keratinosit proliferasyonunun indüklenmesinde anahtar rol oynamaktadır (162). TNF-α düzeyleri ile psoriazisin şiddeti ve aktivasyonu ilişkisini araştıran birçok çalışmada çelişkili sonuçlar elde edilmiştir (9, ). Xuan ve ark. (163) 62 psoriazis hastasıyla yaptıkları çalışmalarında, hasta grubunda serum TNF-α seviyelerini normal kişilere göre yüksek bulmuşlar ve bu sonucun psoriaziste spesifik inflamatuvar sitokinlerin potansiyel varlığına bağlı olduğunu düşünmüşler. Plak tipi psoriazisi olan 37 hasta ile yapılan bir çalışmada serum TNF-α düzeyleri ile hastalık şiddeti arasında korelasyon saptanmış ve bu değerlerin özellikle tedavi etkinliğini belirlemede yararlı olabileceği öne sürülmüştür (9). Şereflican ve ark. yaptığı bir diğer çalışmada serum TNF-α düzeyleri ile PAŞİ skoru arasında ciddi korelasyon saptanmış (164). Ragab ve ark. ise serum TNF-α düzeylerini şiddetli psoriyazisli olgularda hafif-orta psoriazislilere göre daha yüksek bulmuşlardır (165). Diğer bir çalışmada ise, orta şiddetli psoriazisli hastalarda serum TNF-α düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuş ancak PASI skoruyla herhangi bir korelasyon saptanmamıştır (166). Bir başka çalışmada ise TNF-α düzeyleri psoriyazis ve kontrol grubunda farklı bulunmamış ve hastalık aktivitesi ile de herhangi bir ilişkisiz saptanmamıştır (167). Biz de çalışmamızda psoriyazisli hasta grubunda serum TNF-α düzeylerini kontrol grubuna kıyasla anlamlı şekilde yüksek bulduk ve serum TNF-α düzeyleri ile PAŞİ arasında anlamlı korelasyon saptadık. Psoriyazisde inflamasyonun ve anormal keratinosit proliferasyonun sürmesinde hem IL-12 hem de IL-23 onemli rol oynar. IL-23 Th17 hücrelerini uyararak IL-17 salınımını, IL-17 de psoriyazisdeki epidermal keratinosit proliferasyonu sağlar ( ). IL-22 de immün sistem ile epitelial hücreler arasındaki iletişimi düzenler, epidermal hiperplazi ve hipogranulozise neden olur, hücrelerden sitokin, kemokin ve akut faz proteinlerinin salınımına sebep olarak proinflamatuvar yanıt oluşturur (89). Psoryazisli hastalarda, literatürde serum IL-12, IL17a, IL22 ve IL23 seviyeleri ile yapılmış birçok çalışma mevcuttur.! xxxiv