Tümör hipoksisinin klinik önemi ve Hipoksiyi aşma stratejileri

Transkript

1 Tümör hipoksisinin klinik önemi ve Hipoksiyi aşma stratejileri Şubat 2010 Klinik Radyobiyoloji Kursu Dr Mine Genç

2 Hücrelerin iyonize radyasyona cevabı kuvvetle O 2 nin varlığına bağlıdır. Gray et al 1953 Wright and Howard-Flanders 1957

3 Hücre kültürü Flowing Nitrogen gas

4 OH. OH. İndirekt DNA da kimyasal bağ kopar

5 Oksijen fiksasyon hipotezi R.+ O2 RO 2 RO2 ROOH FIXED DAMAGE

6 10 0 OER = 1.5 X-Rays Surviving Fraction oxic OER = 2.5 hypoxic Radiation Dose

7 Oxygen enhancement ratio (OER) OER= Hipoksik ortamda gereken radyasyon dozu Havada gereken radyasyon dozu X ışını için OER = 3 TEDAVİ SIRASINDA VEYA TEDAVİDEN SONRA BİRKAÇ SN İÇİNDE O 2 ORTAMDA OLMALI! Howards Flanders and Moore, 1958 Michael et al 1973

8 Oxygen Enhancement Ratio (OER) Oksijen basıncı artarken OER <0.15 mmhg (% 0.02) radyasyona maksimum direnç mmhg OER da hızlı artış Koch et al 1984 Whillans and Hunt 1982 Denekamp 1989 Wouters and Brown 1997

9 3.0 Relative Radiosensitivity mm Hg or about 1/2% venous blood Range for tumor Air arterial blood 100% oxygen 0.5 Range for well vascularized tissue Oxygen Tension (mm 37 o C)

10 Tümör hipoksisi Tümörde nasıl ve neden hipoksi oluşur? Tümör oksijenasyonunda heterojenite. Hipoksinin hücresel sonuçları

11 Dokularda oksijen difüzyonu kapiller Normal oksijen Hipoksik canlı Anoksik - nekrotik

12 Tümör Hipoksisi Tümör içindeki anormal damarlaşma hipoksinin nedenidir ANGIOGENESIS Primitif ve yetersiz damarlanma

13 HİPOKSİK HÜCRE ORANI: 10 0 Surviving Fraction % anoxic cells % oxygenated cells Radiation Dose

14 Gray ve Thomlinson 1955, Bronş ca histolojik kesitleri incelemişler. tumör nekroz nekroz tumör tumör

15 Oksijenlenen hücreler Reoksijenasyon RT sonrası sağkalan Hipoksik hücreler reoksijenasyon reoksijenasyon reoksijenasyon

16 Tümör Reoksijenasyonunun Kinetiği percent anoxic cells Gy time in hours

17 Reoksijenasyon Mekanizma Obstrukte damarın açılması Hasarlı hücrelerde solunum hızının İskemik ölüm Mitotik ölüm Ölü h.lerin rezorbsiyonu zaman Dakikalar Dk-saatler Saatler Saatler Günler

18 Kronik ve akut hipoksi Akut hipoksi: trombus kollaps basınç Kronik hipoksi: difüzyon

19 Hypoksi (EF5, Kırmızı) ve proliferasyon (Ki67, yeşil) Evans and Koch, 2001

20 Hipoksinin varlığını göstermek reoksijenasyon kapasitesi optimizasyonu için gerekli.

21 Hipoksi seviyesinin ölçülmesi (insan tümörleri) Tümör vaskülarizasyonu İnterkapiller uzaklık Vasküler densite Tm h.lerinden en yakın damara uzaklık Hb-O 2 saturasyonu Cryospectroscopy Near-infrared spectroscopy Tümör metabolik aktivitesi Biyokimyasal Bioluminescence NMR/PET DNA hasar Comet assay Alkaline elution Hipoksik marker İmmunhistokimya 18 F-Fluoromisonidasole 123 I-Iodoazomycin arabinoside O 2 parsiyel basıncı Polarografik o 2 elektrotları 19 F-NMR-spektroskopi Diğer

22 Parsiyel O 2 basıncı PROGNOSTİK Baş&boyun (6 çalışma) ve serviks tümörlerinde (4 çalışma) tedavi öncesi PO 2 basıncı ölçümü ile RT cevabı arasında KORELASYON var.

23 Hipoksik bölge Tümör hipoksisinin biyolojisi Gene/Protein Regulasyonu Kan damarı Apoptozise direnç Artmış genomik instabilite Kemoradyoterapi direnci O 2 / ilaç konsantrasyonu Artmış Glikolizis Artmış anjiogenezis

24 HIF aktivasyonu

25 Angiogenesis Tumorigenesis Metastasis Anaerobic Metabolism Mitoch. O 2 consumption DNA Repair HIF FIH HIF1,2 O 2 PHD 1,2,3 OH Proteasome Differentiation-Development Development Muscle tissue survival Erythropoesis Stem Cell Differentiation Embryo gastrulation Lung Morphogenesis ROS mt po 2 OH VHL Elong. Cul2 degradation Maxwell & Coumenis, 2006

26 Tümör hipoksisi Hipoksik hücreler radyasyona daha az hassastır. Hipoksik hücreler RT sonrası tedavi başarısızlığının önemli bir nedenidir (öz. az sayıda yüksek fraksiyon doz uygulanan) Hipoksi kronik veya akut olabilir. Reoksijenasyonun varlığı gösterilmiştir. Hipoksik hücreler KT ajanlarına da dirençlidir.

27 Bu dersten neler öğrendik? İki mekanizma var: Akut ve kronik hipoksi Hipoksi heterojen dağılım gösterir Hipoksi Malignensiye teşvik eder Tümör hipoksiye toleranslı hale gelir Hücresel fonksiyonları değiştirir. HIF anjiogenesis ve enerji üretimi için önemlidir.

28

29 Hipoksiyle başa çıkma: Ortamdaki oksijeni arttırmak Hipoksik hücre radyosensitizasyonu Hipoksik hücrelere toksik ajanlar Tümör vasküler sistemi hedef almak

30 Oksijeni arttırmak Hiperbarik oksijen 3 atm Tek başına radyoterapiye üstünlüğü gösterilmiş Özellikle fraksiyon dozuyla birlikte Churchill and Davidson 1968 Overgaard 1989

31 British Medical Research Council HBO çalışması İleri evre baş boyun ve serviks ca hastaları Watson et al 1978

32 Kimyasal radyoduyarlaştırıcıların bulunması HBO kullanımı rahat değil HBO bırakıldı

33 Yüksek oksijenli gaz solunması (Horsman 2007) Opt. soluma zamanı Akut hipoksi Karbojen (%95 oksijen+ %5 CO2 %100 Oksijen

34 Hipoksik hücre duyarlaştırıcıları Bazı ajanlar oksijene çok benzer Daha uzak bölgelere difüze olabilir Normal doku yan etkisini arttırmaz NİTROBENZEN NİTROFURAN NİTROİMİDAZOL

35 Sensitizer Enhancement Ratio (SER) Radyasyon dozu duyarlaştırıcılı Radyasyon dozu duyarlaştırıcısız Tek doz DAO>2 Fraksiyone DAO (reoksijenizasyon)

36 Meme ca TCD50 54Gy vs 26 Gy SER: 2.1

37 DAHANCA 5 Nimorazole

38 Hemoglobin seviyesi Belli tümör tiplerinde (özellikle SCC) önemli bir prognostik faktördür. Overgaard 1989 Grau and Overgaard 1997 Horsman 2007

39 Transfüzyon 2 randomize çalışmada düşük Hb seviyeli hastalarda transfüzyonun + etkisi izlenmedi Overgaard 1998 Flyes 2000 RT sırasında tümör küçülürken Hb seviyesinin arttırılması tümöre daha fazla oksijen gitmesini ve RT cevabını arttırır

40 ERİTROPOETİN Hb seviyelerinde yavaş yükselme Ancak sonuçlar kötü Henke 2003 Machtay 2007 Non-hematopoetik etki?

41 Sigara içilmesi kanın oksijen bırakma kapasitesini %30un üzerindeki oranlarda azaltır. Bu durum tümör oksijenasyonunu ve tümör kontrolünü azaltır

42 Akut hipoksiye çözüm Nikotinamid radyasyon hasarını artırır (Horsman 1995) Kan akımındaki geçici fluktuasyonları önler Kronik hipoksiye etkili ajanlarla kombine etmek lazım (hipertermi, pentoksifilin, oksijen)

43 Hayvan deneyi nikotinamid-b3 analoğu

44 Akselere RT Karbojen Nikotinamid BAŞ-BOYUN TM ARCON

45 ARCON

46 Hipoksik hücre sitotoksinleri Seçici olarak radyoresistan hipoksik hücrelerin öldürülmesi Kuninonlar(mitomisin c) Nitroimidazol (RSU-1069) N-oksidler (tirapazamin)

47 Metaanaliz-hipoksi hasta 91 randomize çalışma Hipoksiyi modifiye etmeyi amaçlayan HBO-31 Hipoksik h. duyarlaştırıcıları-53 HBO& HHD-1 O2&karbojen-5 Kan tx-1

48 Metaanaliz Mesane-18 Uterin serviks-20 SSS-13 H&N-29 AC-10 Ösefagus-2 Karışık-1 Lokal kontrolde artma Uterin servix ve baş-boyun Başboyunda OS da Uzak m ve komplik fark yok Adeno Ca için hipoksik R marginal

49 Hedeflenmiş Vasküler Tedaviler Anjiogenesis inhibitörleri Direkt vasküler hasar yapan ajanlar Direkt anti-tümör etki Radyasyonun etkisini arttırıcı etki Tümör hipoksisini azaltır Anjiogenesis inhibitörleri tümör oksijenizasyonunu preklinik??? İki tedavinin zamanlaması ve sırası

50 Tümör vasküler yapısını hedefleyen stratejiler

51 Vasküler hasar yapan ajanlar

52 Bu dersten öğrendiklerimiz Hipoksik hücre direnci özellikle baş boyun ve serviks SCC tumörlerinde başarısızlığın önemli bir nedenidir. Hipoksiye karşı geliştirilen klinik çalışmaların sonucu uyumlu değildir. HBO, radyoduyarlaştırıcı ve kan transfüzyonu ile hipoksiyi yenmeyi amaçlayan çalışmaların toplandığı metaanalizde anlamlı yarar olduğu gösterilmiştir..

53 Bu dersten öğrendiklerimiz Kronik hipoksiye ek olarak akut hipoksinin giderilmesi yararı artırabilir. Hipoksik hücre sitotoksinleri radyoresistansın ortadan kaldırılmasında önemli olabilir. Tümör kan damarlarını hedefleyen ajanlarla ilgili çalışmalar devam etmektedir.

54