H POGL SEM. Prof. Dr. Üstün Korugan

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Diabetes Mellitus Sempozyumu Aral k 1997, stanbul, s H POGL SEM Prof. Dr. Üstün Korugan Hipoglisemi farkl etyolojilere ba l ortaya ç kan bir tablodur. Yani bir sendromudur. Hipogliseminin oluflumunu aç klayabilmek için açl k, postprandiyal, postabsorbtiv dönemlerde hormonal ve metabolik durumu bilmek gerekir. Glisemi yaklafl k 90 mg/dl düzeyinde tutulmaya çal fl l r. Ya lar, aminoasidler gibi di er nutritientler de belirli bir aral k içinde tutulurlar. Gliseminin 54 mg/dl nin alt nda 198 mg/dl nin üzerinde olmas n n vücut için zararl oldu u gösterilmifltir. 24 saatlik bir zaman diliminde günlük bir beslenme program içerisinde glisemi ve insülinemi düzeyleri fiekil 1 de görüldü ü gibi de iflirler. Glukoz kana üç kaynaktan gelir: Sindirim sisteminden emilim, karaci erden glikojenin çözülmesi (karaci er glukoz verimi) ve karaci erdeki glukoneojenez. fiekil 1 Gün içerisinde sa l kl bir kiflide glisemi ve insülineminin de iflimi 101

2 KORUGAN, Ü Barsaktan glukoz emilimi, glukojenoliz, glukoneojenez insülin ve kontrinsüler sistem taraf ndan kontrol alt nda tutulurlar. Öte yandan glukoz ve di er nutritientler insülin salg s n ve kontrinsüler sisteminin aktivitesini düzenlerler. Glukagon, kortizol, epinefrin, büyüme hormonu kontrinsüler sistemi oluflturular. ntravenöz insülin verilmesinden sonra glisemi düfler ve sonra tekrar yükselir. Gliseminin yükselifli kontrinsüler sistem taraf ndan sa lan r. Kontrinsüler sistem hormonlar özellikle glukojenoliz üzerine etkilidirler. Hipoglisemiye karfl verilen yan tta kontrinsüliner hormonlar farkl özellikler gösterirler. Akut hipoglisemiye yan tla kotekolaminlerin ön planda etkin oldu u görülür. Glukagon hipogliseminin temel hormonudur. Akut hiperglisemide katekolaminlerden hemen sonra devreye girer. Glukojenolizi en çok uyaran hormon glukagondur. Kortizol glukojenoliz yan nda, esas olarak glukoneojenezi uyar r. Büyüme hormonu ise kronik hipoglisemide daha geç devreye girer. Bu hormonlar n hepsi ayn zamanda lipoliz ve proteolizi de uyar rlar. Kortizolün farkl özelli i, permissiv etkisidir. Yani kortizol yoklu unda kontrinsüliner sistem çal flmaz. Örne in Addison hastal nda insülin enjeksiyonu ile yap lan eksojen hipoglisemiye yan t olmaz, glisemi yükselmez; oysa kontrinsüliner sistemin di er bölümü sa lamd r. fiekil 2 deki deney sonuçlar bize bu sistemin çal flmas hakk nda daha ayr nt l bilgi verecektir. önce sonra fiekil 2 ntravenöz insülin verildi inde s ras ile glukagon büyüme hormonu, katekolaminlerin etkisi somatostatin ve adrenerjik blokerler ile engellenmifltir. Bu ilk üç deneyde sadece glukagonun bask lanmas rebound u bir ölçüde geciktirmifltir. Dördüncü grafikte ise glukagon+katekolaminler bask lanm flt r. Ancak bu durumda rebound bask lanabilmifltir. Bu flekillere bak ld nda glukojenolizin temel hormonunun glukagon oldu u görülmektedir. Glisemi düzeylerinin korunabilmesi için sindirim sisteminden emilimin, glukojenolizin, glukoneojenezin, insülin sekresyonunun, kontrinsüliner sistem aktivitesinin 102

3 H POGL SEM yeterli olmas gerekmektedir. Bu sistemden ba ms z olarak hipoglisemi ve hiperglisemide ekstrahepatik dokular n glukoz uptake i do rudan do ruya glisemi düzeyinden etkilenir. Hipoglisemi glukoz uptake ini azalt r. Hiperglisemi yükseltir. Hepatik glukoz verimi ise hipoglisemi taraf ndan uyar l r. Hiperglisemi taraf ndan bask lan r. Kontrregülasyon bir önceki glisemi düzeyinden etkilenir. Non-diabetik kiflilerde glukagon sekresyonu ve hipoglisemiden toparlanma h z, hipoglisemiden önce bir hiperglisemi var ise yavafllam fl olarak saptan r. Bu durum diabetikler için daha da önem kazan r. Bu bilgilerden sonra flimdi k saca postabsorbtiv ve postprandiyal dönemleri gözden geçirelim: Postabsorbtiv dönem Besinlerin tümünün sindirim sisteminden emildi i dönemdir. Bir kar fl k yemekten (mixed meal) 6 saat sonra postabsortiv dönem olarak kontrol edilir. Günlük yaflam ve beslenme düzeni içer sinde bir gece boyu açl ktan kahvalt dan önceki zamand r (fiekil 1). Bu dönemde glisemi 90 mg/dl den daha düflüktür. Postabsorbtiv dönemde glukoz karaci erden glikojenoliz yolu ile sa lan r. Bunun %25 i glukoneojenez kaynakl d r. Hormonal aktiviteye bakarsak; nsülin Glukagon Kortizol büyüme hormonu olarak görülür. nsulin/glukagon oran düflüktür. Postprandiyal dönem Yemekten sonraki iki saatlik dönemi kapsar. Bir önceki durumun tersidir. nsulin yükselmifl kontrinsüler sistem hormonlar bask lanm fllard r. Karaci- er glukoz output u durmufltur. E er yeni bir besin al nmaz ise 6. saate do ru kontrinsüliner sistem aktivitesi artar. nsülin bask lan r. Oluflumu belirleyen faktörlere bak ld nda hipogliseminin bu dönemlerin her ikisinde de meydana gelebilece i kolayca anlafl l r. Yukar da sözü edilen iki dönem gözönüne al nd nda postobsorbtiv dönem hipoglisemisi (açl k hipoglisemi) ve postprandiyal dönem hipoglisemisi fleklinde bir ayr m yap labilir. Bu temel s n flama üzerinde hipoglisemileri incelemeden önce hipoglisemiyi belirleyen kan flekeri düzeyi ve hipogliseminin semptomlar üzerinde durmak istiyoruz. Venöz plazma glukozu olarka de erlendirildi inde 60 yafl n alt ndaki kiflilerde 40 mg/dl, üzerindekilerde ise 50 mg/dl olarak kabul edilir. Kontrinsüliner sistem hormonlar n n uyar lma efli i gözönüne al nd nda kapiller tam kanda tayin edilen glukoz düzeyi olarak 55 mg/dl kabul edilebilir. 103

4 KORUGAN, Ü Tan için hipoglisemi semptomlar düflük kan flekeri (<55 mg/dl) ve semptomlar n karbonhidrat verilmekle düzelmesi en geçerli ölçüdür. Buna Whipple Triad ad verilir. Bununla beraber semptomlar olmasa da gliseminin 55 mg/dl nin alt nda olmas tan koydurucu niteliktedir. Hipogliseminin semptomlar n iki grupta toplayabiliriz: Adrenerjik ve nöroglikopenik. Beyin karaci erin üretti i glukozun %75 ini ald ve uzun bir açl k (48 saat) olmad kça glukoz d fl hiçbir nutritienti besin maddesi olarak kullanmad için hipoglisemiden büyük ölçüde etkilenir. Hipoglisemi ventromedial nucleus u inhibe eder. Lateral hipotalamusu ise uyar r. Bunun anlam hipoglisemide hem aderenerjik hem de kolinerjik sistemin birlikte uyar lmas d r. Adrenerjik belirtiler Anksiyete, sinirlilik, titreme, terleme, açl k hissi, çarp nt, irritabilite, solukluk, bulant, atefl basmas, anjina. Nöroglikopenik belirtiler Bafla r s, bulan k görme, paresteziler, güçsüzlük, yorgunluk, konfüzyon, kulak ç nlamas, unutkanl k, koordinasyon bozuklu u, mental bozukluklar, davran fl de ifliklikleri, üflüme duyumu, sabah uyanma güçlü ü, senil demans, organik personalite sendromu, geçici hemipleji, geçici afazi, kas kontraksiyonlar ve koma. Bu belirtiler anksiyete ataklar ve hiperaktivitasyon taraf ndan taklid edilirler. Epilepsi, kiflilik bozuklu u, kronik ruhsal çöküntü, psikoz, histeri ve menopozdan ay r c tan yapmak gerekebilir. Sempatik denervasyonun varl - nda bile hipoglisemide taflikardi görülür. Terleme kolinerjik sistemin aktive oldu unu gösterir. Hipersalivasyon ve myozis kolinerjik aktivasyonun di er belirtileridir. Koroner arterler normal olmas na ra men angina görülür. Bafla r s, görme bozukluklar, davran fl ve yüksek entellektüel fonksiyon de ifliklikleri nöroglikopeninin tipik belirtileridir. Hipoglisemiye duyarl l k s ras flöyledir. Korteks, serebellum, bazal ganglionlar, talamus, hipotalamus, orta beyin, beyin sap, omurilik ve periferik sinirler. Hipoglisemi s ras nda, beyninde O2 ve glukoz kullan m düfler. Serebral kan ak m nda bir de ifliklik olmaz. ndividuel farklar vard r. Ortalama 36 mg/dl, EEG de de iflikliklerin görülmesi için efliktir. Gliseminin düzeltilmesi ile ortadan kalkan hemiparezi, patolojik refleksler, konuflma bozukluklar görülür. Ekstra ya da intrakranyal dolafl m yetersizlikleri ve patolojinin ortaya ç kmas n kolaylaflt r rlar. Gliseminin düzeltilmesine ra men nörolojik bozukluklar 1 ile 48 saat kalabilirler. 104

5 H POGL SEM Senil demans, organik personalite sendromu hipoglisemide araflt r lmas gereken hastal klard r. Visual evoked patentialler hiperglisemi s ras nda uzam fl olarak saptan rlar. F Z K BULGULAR Hipertermi: Beta adrenerjik uyar ya ba l olarak geliflir. Hipotermi: Periferik vazodilatasyon ve s kayb sonucu ortaya ç kar. Hipoglisemide hiperterminin 20 saat kadar sürdü ü olgular vard r. Subfebrinin üzerinde bir atefl saptanabilir. Sistolik bas nç artar. Diastolik bas nç düfler. Taflikardi, erken atrial ve ventriküler at m görülebilir. Bu durum plazma potasyum düzeyi azalmas ile birlikte görülür. Tekrarlayan hipoglisemi epizodlar distal simetrik bir nöropatinin yerleflmesine yol açar. Bu durum hiperinsülinemiden çok hipoglisemiye ba l olarak geliflir. Kan t da insülinomada de il reaktif hipoglisemide görülmesidir. Çok nadir olarak nöropatinin hipogliseminin di er semptomlar ndan önce ortaya ç kt görülmüfltür. Sensori-motor, motor ya da sensoryel olabilir. Genellikle distaldir. Ön boynuzda hücre kayb, poliradikülopati, myelin k l f nda dejenerasyon ve vakuolizasyon görülür. Denervasyona ba l olarak kas atrofisi ortaya ç kar. Hipoglisemi tedavisi ile sensoryel semptomlar ortadan kalkar. Kas güçsüzlü- ü ve kas lifi kayb kal c d r. Lenfositoz nötrofili, retrosternal bask hissi, angina, EKG de Q-T uzamas ve T düzleflmesi, EEG de alfa dalgalar azalmas saptan r. Özetle hipoglisemik atak s ras nda ve sonras nda hipertermi-hipotermi, sistolik bas nç art fl, diastolik bas nçta düflme, distal simetrik nöropati, kas lifleri kayb, EKG ve EEG de ifliklikleri görülür. Semptomlar ve hormonal yan tlar ile glisemi düflüflü aras ndaki iliflki Derideki terleme galvonic deri refleksi ve ölçüldü ünde diabetiklerde absolu kan fleker düzeyinin ve insülin infüzyonu ile düflünüldü ü düzeyin hipoglisemik reaksiyonla bir ilgisinin olmad görülür. Hipoglisemik tepkiyi belirleyen etkenler zaman ve h zd r. Ne kadar k sa zamanda ne kadar büyük bir düflüfl olmufl ise, o denli güçlü bir hipoglisemik reaksiyon ortaya ç kar. Örne in gliseminin 350 mg/dl den gerçek bir hipoglisemi olmayan 210 mg/dl ye 20 dakika içinde düflmesi anlaml bir epinefrin yükselifline yol açar. Buradan ç kar lacak sonuç fludur: Diabetiklerde hipoglisemik bir reaksiyon s ras nda yüksek glisemik de erler bulabilirsiniz. 105

6 KORUGAN, Ü Diabetik olmayan kiflilerde, epinefrin için sekresyon art fl 63+3 mg/dl (74-48 mg/dl aral k) glukagon, kortizon, büyüme hormonu için biraz daha düflüktür. SINIFLAMA Buraya kadar anlat lanlara dayanarak etyolojik bir s n flama yapabiliriz. 1- Açl kta görülen hipoglisemiler Hiperinsülinemik Adac k adenomu, karsinomu, hiperplazisi, nesidioblastozis, pankreas d fl insülin salg layan neoplaziler. Normoinsülinemik Karaci er hastal klar. Alkol hipoglisemisi, sepsis, kontrinsüliner sistem yetersizli i ile olan endokrin hastal klar, pankreas d fl neoplaziler, glukojen depo yetersizli i, a r egzersiz, insülin antikorlar, insülin reseptör antikorlar. laca ba l hipoglisemiler. 2- Reaktif ya da stimulatif hipoglisemi dyopatik fonksiyonel Alimanter Prediabetik fonksiyonel Endokrin yetersizlik 3- Factitiouns ya da artifactural nsülin uygulamalar Oral antidiabetik uygulamas Lösemi, polisitemi 4- Çocuklukta hipoglisemi Hormon sekresyonu anomalisi Metabolik substratlar n üretim ve kullan m hatalar Substrat kullan m bozuklu u 106

7 H POGL SEM KL N K ÖZELL KLER Hipoglisemilerin klinik özellikleri üzerinde k saca durmak istiyorum. Bir hipogliseminin açl kta ya da bir yemekten 2-5 saat sonra olmas belirleyici semptomdur. Açl k hipoglisemileri genellikle spontan hipoglisemilerdir. nsülinin absolu art fl ile olan açl k hipoglisemisinde, örne in adac k adenomlar nda sabah açl kta hipoglisemi semptomlar vard r. Besin almakla hafifler, k sa bir süre sonra tekrarlarlar. Hipoglisemik ataklar n aralar gittikçe s klafl r ve hipoglisemiler daha derin hale gelir. Hasta oral ya da intravenöz fleker verilmeden düzelemez. Glikojen depolar n n zay flamas ya da glikojenden glukoz üretimini sa layan sistemin bozulmas nda, yani hepatitlerde glikojen depo hastal durumunda ve kontrinsüliner sistem yetersizliklerinde açl kta hipoglisemi vard r, ama bu hipoglisemi hiperinsülinemi ile birlikte seyretmez. Sorun, gerekti inde karaci erdeki glikojenden yeteri kadar glukoz elde edilmemesidir. Hipoglisemik ataklar insülinomadaki gibi s k ve derin de ildir. Hipogliseminin uzun açl kta ortaya ç kt ve beslenme ile ortadan kayboldu u görülür. Örne in alkol hipoglisemisinde, karaci erde dehidrojenaz enziminin alkol taraf ndan tüketilmesi sonucu glikoneojenez bozulur ve açl kta karaci er yeteri kadar glukoz veremez; hipoglisemi görülür. Bunun yan nda alkol glukozun insülin salg lat c etkisini potansiyalize eder, bu ise bir reaktif hipoglisemi nedenidir. Reaktif hipoglisemi üzerinde daha sonra durulacakt r. nsülin Like Growth Factor salg layan tümörler de bir paraneoplazik sendrom olarak spontan hipoglisemiye yol açarlar. Hemanjioperisitomlar, fibrosarkomlar, sindirim sistemi karsinomlar, meme kanserleri, prostat kanserlerinin seyri s ras nda çok seyrek olmakla birlikte insülinonamadan ayr lmayan bir hipoglisemi görülür. IGF2 suçlanm flt r. Antiinsülin reseptör antikorlar, otoimmun hastal klarda ve lenfomalarda görülür. TSH reseptör antikorunda görülen duruma benzer bir tablo ortaya ç - kar. nsülin etkisini taklid eden bir antikor spontan (açl k) hipoglisemine yol açar. Endojen insüline karfl oluflan antikorlar özellikle metimazol ile tedavi edilmekte olan hipertiroidi hastalar nda görülür. Otoinsülin antikorlar, ba land klar insülini herhangi bir zamanda kontrolsüz olarak b rak rlar ve spontan hipoglisemi ortaya ç kar. 107

8 KORUGAN, Ü Reaktif hipoglisemi Özellikle karbonhidrattan zengin bir yemekten 3-5 saat sonra ortaya ç kan hipoglisemidir. fiekil 3 te 100 gr glukoz verilerek yap lan oral glukoz tolerans testinde glisemi ve insülinemi davran fl görülmektedir. fiekil 3 Oral glukoz tolerans testinde glisemi ve insülinemi davran fl fiekil 4 te ise reaktif hipoglisemide glukoz ve insülin davran fl görülmektedir. fiekil 4 Reaktif hipoglisemide glukoz ve insülin davran fl 108

9 H POGL SEM dyopatik reaktif hipoglisemiye örnek olan bu flekilde glukoz uyar s na afl r bir insülin yan t verilmektedir. Beta hücresinde glukoza afl r duyarl k olarak bu durumda geç dönemde bir hipoglisemik atak ortaya ç kar, adrenerjik semptomlar n ön planda oldu u bu hipoglisemik atak ek bir besin al nmas nda kendili inden ortadan kalkar. Reaktif hipoglisemi prediabetik dönemde, gastrik boflalma zaman n n k - sald durumlarda, duodenal ulcusta, gastrojejunostomi operasyonlar ndan sonra da ortaya ç kar. Hipertiroidi gibi gastrointestinal motiliteyi h zland ran hastal klar da ayn tabloyu ortaya ç kar rlar. dyopatik reaktif hipoglisemi oldukça s k rastlanan bir tablodur. Rafine karbonhidrattan zengin bir yemekten 3-5 saat sonra ortaya ç kan bu tabloda semptomlar gözden geçirdi imizde, hipogliseminin kardiolojik ve psikiyatrik hastal klara benzeyebilece ini ve bu gibi durumlarda hipogliseminin araflt r lmas gerekti ini kolayca anlayabiliriz. TANI Tan da kullan lan iki önemli test vard r: Uzam fl açl k testi Oral glukoz tolerans testi Uzam fl açl kta normalde glisemi düfler. nsülin de bu düflüflü izler. Açl - n 72. saatinde glisemi 45 mg/dl çevresindedir ve burada stabil kal r. Glisemi 30 mg-40 mg/dl iken pratik olarak insülin undetectable (ölçülemez) olmal d r. nsülin/glukoz = 0.30 ya da 0.40 t r. Bir uzam fl açl k testinde nsülin/glukoz herhangi bir ölçümde 0.40 tan büyük ise insülinomadan kuflkulanmak gerekir. Oral glukoz tolerans testi reaktif hipoglisemiyi ortaya ç karmakta kullan l r. Fizyolojik olmad ileri sürülmektedir. Bununla beraber henüz yerine koyabilece imiz bir test yoktur. Reaktif hipoglisemi tan s nda 24 saatlik zaman dilimi içinde semptomlar görüldü ünde gliseminin tayin edilmesinin daha uygun bir metod olabilece i ileri sürülmektedir. Bununla beraber 6 saat süren oral glukoz tolerans testinde, test s ras nda yak nmalar n n olmas ve gliseminin 55 mg/dl nin alt na düflmesi tan da önemlidir. nsülin salg s n afl r uyarmayan besinlerden oluflan bir beslenme formülünün semptomlar düzeltmesi de tan da önemli bir ölçüdür. 109

10 KORUGAN, Ü Sonuç olarak; Hipoglisemi de iflik kaynaklardan gelen bozukluklarla ortaya ç kan bir sendromdur. Karaci erde glikojen deposu yetersizli i Karaci erdeki glikojeni çözerek glukoz üreten sistemin yetersizli i (Glikojeni parçalayan enzim yetersizli i) Kontrinsüliner sistem hormonlar n n yetersizli i nsülinin kontrolsüz ve afl r salg lanmas nsülinin sal n m n n afl r uyar lmas (pankreatik, gastrointestinal ve hormonal nedenler) Substrat yetersizli i, yani karaci ere gelen nutritientlerin yetersizli i (Glikoneojenetik aminoasidlerin ve glikoneojenezin yetersizli i) hipoglisemiye yol açarlar. Hipoglisemiler spontan hipoglisemi (açl k hipoglisemisi) ve reaktif hipoglisemi fleklinde görülür. Reaktif hipoglisemideki semptomatoloji psikiyatrik ve kardiyak hastal klarla kar flmas bak m ndan önemlidir. 110