Yrd. Doç. Dr. Emel ORDU

Transkript

1 NÜKLEİK ASİT VE PROTEİN BİYOKİMYASI Yrd. Doç. Dr. Emel ORDU Yıldız Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü 2015

2 PURİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI BİYOMEDİKAL ÖNEMİ Nükleoproteinlerce zengin bir diyet tüketilse dahi besinlerle alınan purin ve pirimidin bazları doğrudan doku nükleik asitlerine dahil olmazlar. ATP, NAD+, koenzima ve benzeri nükleik asit moleküllerinin purin ve pirimidinleri Amfibolik aramoleküllerden sentez edilir. Purin ve pirimidin oksi ve deoksiribonükleot idler (NTPler ve dntpler ) feedback mekanizmaları Ile düzenlenmektedir. Böylece fizyolojik ihtiyaca uygun zaman ve miktarda gerekli sentezin yapılması mümkün olur. Örneğin hücre bölünmesi sırasında purin ve pirimidin sentezi artar.

3 PURİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI BİYOMEDİKAL ÖNEMİ Purin ve Pirimidin metabolizmasındaki anormallikler insanlarda gut hastalığı, Lesch-Nyhan Sendromu, adenozin deaminaz eksikliği ve purin nükleosid fosforilaz eksikliği gibi hastalıklara neden olmaktadır. Pirimidin biyosentezindeki bir bozukluk sonucu oluşan orotik asiduri daha nadir bir durum olarak ortaya çıkmaktadır.

4 PURİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI Purin ve pirimidinlerin diyetle alınımı insan beslenmesinde hayati değildir. İnsanlar ve diğer birçok omurgalıpurin ve pirimidin nükleotidlerini de novo olarak sentez ederler. (örneğin: amfibolik ara ürünlerden sentez ederler.) De novo sentez basit moleküllerden kompleks moleküller sentez edilmesi durumunda kullanılan bir terimdir. Besinlerle alınan nükleik asitler ve nükleoproteinler Bağırsaklarda ribonükleazlar, Deoksiribonükleazla r Polinükleotidazlar mononükleotidlere

5 PURİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI mononükleotidler Nükleotidazlar ve Fosfotazlar ile hidrolizasyon nükleosidler Ya absorblanırlar ya da intestinal sistemdeki fosforilaz ile purin ve pirimidin bazlarına degrade edilirler Purin bazlarıürik aside okside edilir. Ürik asit absorblanabilir ya da bir sonraki aşama ile ürine çevrilir Diyetle alınan purin ve pirimidin doku nükleik asitlerine ya hiçdahil olmazlar ya da çok az dahil olurlar. Deri altına doğrudan veridiklerinde dahil olabilmektedirler (ilaç amacılyla) Örneğin 3 (T) timidin enjekte olduğunda yeni sentez edilen DNAya dahil olabilmektedir. Bu sayede in vivo ve in vitro sentez edilen DNA miktarının ölçülebilmesi mümkün olur.

6 nükleosid

7 PURİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI Purin Nükleotid Biyosentezi Parasitik protozoolar hariç tüm yaşam formları purin ve pirimidin nükleotidlerini sentez ederler. Amfibolik aramoleküllerden sentez tüm hücrelerin fonksiyonlarına uygun oranlarda gerçekleşmektedir. Örneğin: nükleotidtrifosfat (ATP gibi) ihtiyacıbüyüme ya da hücre rejenerasyonu boyunca değişkendir. Purin ve pirimidin biyosentezi araürünlerin hücre içindeki oranını algılayan ve düzenleyen hücre içi mekanizmalarla kontrol edilir. Nükleotid biyosentezi ve regülasyonu ile ilgili bilgilerimiz ilk olarak kuşlar ve E.coli ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Ürikotelik hayvanlarda (kuşlar amfibiler ve reptiller) nükleotidler ayrıca purin ürik asidin öncül molekülü olma fonksiyonuna da sahiptir. (purin ürik asit protein nitrojen katabolizmasının son ürünüdür Purin biyosentezi sırasında kuşlar tarafından büyük miktarlarda ürik asit üretilmektedir.)

8 Işaretli prekürsörlerle beslenen güvercilerde yapılan çalışmalarla purin bazının herbir atamunun kaynağı tespit edilmiştir. Kuşlarda aynızamanda purin biyosentezi ve regülasyonunda görev alan enzimleri kodlayan genlerin klonlanması da yapılmıştır.

9 Purin Nükleotid Biyosentezi 3 şekilde gerçekleşmektedir. 1.Amfibolik ara moleküllerden sentez edilir 2.Purinlerin fosforilasyonu ile sentez edilir 3.Purin nükleosidlerinin fosforilazsyonu ile sentez edilir. AMP ve GMP İnosin monofsofat (IMP) nükleotidinden yapılanmaktadır. İnosin monofosfatın amifibolik ara molekül alfa-d-riboz-5-fosfat dan sentezi 11 reaksiyon dizisini içermektedir

10 1 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) purin biyosentezininin de novo pathwayinin ilk aramolekülüolmasının yanısra, salvage pathwayinde,, NAD (Nikotinamid adenin dinükleotid) ve NADP biyosentezinde ve pirimidin nükleotid biyosentezinde de araüründür. PRPP nin (II) sentezi ATP den alfa-d-riboz-5-fosfatın (ı) 1 nolu karbonuna pirofosfatın transferini içerir ve bu adım PRPP sentaz ile katalizlenir

11 2 N-glikozidik bağın sentezinde glutaminnitrojen donörüolarak görev alır ve 5-fosfo-beta-D-ribozilamin oluşur (III)

12 3 5-fosfo-beta-ribozilamin (III) glisin ile kondensasyonu sonucu glisinamid ribozil-5-fosfat (IV) oluşur. Bu reaksiyonda glisin IMP ye C4 C5 ve N7 yi sağlamaktadır.

13 4 IMP nin 8 numaralıkarbonu N 5, N 10 -methenil tetrahidrofolatın fromil grubundan sağlanır. Formil glisinamid ribozil -5-fosfat (V) reaksiyonu glisinamid ribozil -5-fosfatformil transferaz ile gerçekleştirilir

14 5 Glutaminin amid nitrojeninin (V) nolu moleküle transferi Ile formilglisinamidin ribozil-5-fosfat (VI) molekülü oluşur. Bu rxn formilglisinamidin ribozil-5-fosfat sentaz (VI sentaz) ile katalizlenir. Reaksiyon sonucunda IMP nin 3 nolu nitrojenini oluşturacak olan atom takılmaktadır.

15 6 Aminoimidazol ribozil -5-fosfat sentaz (VII sentaz) ile katalizlenen reaksiyonda su çıkışıyla birlikte halka kapanır ve aminoimidazol-ribozil-5 fosfat (VII) meydana gelir. Bu reaksiyonun başlatıcıolay ATP den VI nolu moleülün okso fonksiyonuna fosforil transferidir. Daha sonra amino nitrojeni tarafından nükleofilik bir atak gerçekleştirilir ve bunun sonucu olarak halka kapanırken inorganik fosfat salınır

16 7 VII nolu moleküle CO2 eklenmesi IMP nin 6 nolu karbonunu oluşturacak atomu eklemektedir. Reaksiyon aminoimidazol ribozil-5-fosfat karboksilaz tarafından katalizlenir ve sonuçta aminoimidazol karboksilat ribozil-5-fosfat (VIII) oluşur

17 8 Aspartatın 8 nolu molekül ile kondansasyonu, süksinil karboksiamid ribozil -5 fosfat sentaz tarafından katalizlendiğinde aminoimidazol süksinilkarboksiamid-ribozil-5-fosfat (IX) meydana gelir.

18 9 9 nolu molekülün süksinil grubunun fumarat olarak serbest kalışı Adenilosüksinaz ile katalizlenir. Reaksiyon sonucunda aminoimidazol karboksamid ribozil-5-fosfat (X) meydana gelir IMP nin 1 nolu nitrojenini oluştracak atomun eklendiği 8. ve 9. reaksiyonlar ornitinin arginine dönüştüğü üre siklusundaki 2 rxn ile paraleldir

19 10 IMP nin 2 nolu karbonu ikinci bir tetrahidrfolat türevi ve ikinci bir formiltransferaz (4.rxn) reaksiyonu ile eklenmektedir. N 10 formil-tetrahidrofolatın formil grubunun X nolu moleküle transferi sonucu formimidazol karboksamidribozil-5-fasfat (XI) meydana gelir

20 11 IMP siklohidrolaz ile katalizlenen XI nolu molekülün halka kapanma reaksiyonu sonucu ilk Purin nükleotidi, inosin mono fosfat meydana gelir (IMP (XII))

21 IMP AMP ve GMP İnozinmonofosfatın Adenozinmonofosfat ve Guanozinmonofosfata Dönüşümü

22 IMP AMP ve GMP 12. Aspartatın IMP ye eklenmesiyle Adenilosüksinat meydana gelir. Adenilosüksinat sentaz Reaksiyonu 8. Reaksiyona benzer yani GTP gerektirir ve bundan dolayıadenin nükleotid biyosentezinin düzenlenmesinde önemli bir yeri vardır 13. Fumaratın salınımıile oluşan Adenozin 5 -monofosfat (AMP) rxnu Adenilosüksinaz enzimi ile katalizlenir. Bu enzim 9. rxunu katalizleyen enzimle aynıdır.

23 IMP AMP ve GMP 14. İnosin monofosfatın (IMP nin) NAD + ile oksidasyonu IMP dehidrogenaz ile katalizlendiğinde ksantosin monofosfat (XMP) meydana gelir. 15. XMP nin 6-okso grubunun transamidasyonu sonucu Guanozin monofosfat (GMP) meydana gelir. Bu işlem glutaminin amid nitrojeni tarafından 5 nolu rxnda olduğu gibi transamidaz enzimi ile katalizlenir

24 AMP ve GMP mononükleotidleri nükleosid difosfatlarına (ADP ve GDP) ATP den fosforil Transferi ile dönüşür. Reaksiyon nükleosid monofosfat kinaz enzimi ile katalizlenir Daha sonra nükleosidtrifosfata diğer bir ATP harcanarak çevrilir. ŞEKİL 36-4) ADP nin ATP ye çevrimi öncelikle oksidatif fosforilasyon ve daha sonra glikolizis ve sitrikasit döngüsüile sağlanır

25 Prokaryotlarda ATP ve Riboz-5-fosfat tan De novo Purin Biyosentezi yolundaki her reaksiyon farklı bir polipeptid ile katalizlenir. Ökaryotlarda is tek bir polipeptidin birden fazla katalitik fonksiyonu olabilmektedir Gen füzyonu) Çok fonksiyonluluk: Purin biyosentezi için 3 çok fonksiyonlu enzim Rxn 3,4 ve 6 Rxn 7 ve 8 Rxn 10 ve 11 i katalizlemektedir. 1)Yakın olarak konumlanmışkatalitik bölgeler aramoleküllerin daha hızlıve tamamiyle dönüşümünü kolaylaştormaktadır. 2)Gen füzyonu ile farklıkatalitik aktivitelerin eşit miktarda üretilmesi garanti altına alınmış olmaktadır. Insanlarda Purin eksikliği sıklıkla folit asit ve daha az olarak B12 eksikliğinden meydana Gelmektedir. Bu iki eksilik folat türevlerinin eksikliğine neden olarak purin biyosentezini engellemektedir.

26 SALVAGE Reaksiyonları Purinleri ve Pirimidinleri ve bunların nükleosidlerini mononükleotidlere çevirir Salvage pathway nedir? Purinlerin, purinribonükleosidlerinin ve purindeoksiribonükleosidlerinin mononükleotidlere çevrimi Salvage pathway ile gerçekleşir. Salvage reaksiyonları de novo reaksiyonlarına göre daha az enerji gerektirmektedir. Salvage Reaksiyonları-I Kantitatif olarak önemli mekanizmlar serbest purin (Pu) nin PRPP (5-fosforibozil-1-pirofosfat ) ile fosforilasyonunu içermektedir. Bunun sonucu purin 5-mononükleotid meydana gelir Pu + PP-RP Pu-RP + Ppi

27 Purinin PRPP-bağımlıfosforilasyonu Adenin fosforil transferaz ve Hipoksantin- guanin-fosforibozil transferaz ile katalizlenir Şekil 36-5 Adenin AMP ye Hipoksantin IMP ye dönüşür Guanin GMP ye ye dönüşür

28 Salvage Reaksiyonları-II Purin ribonükleosidinin doğrudan ATP ile fosforilasyonunu içermektedir. PuR + ATP PuR-P + ADP Adenozin kinaz Adenozinin AMP ye ya da deoksiadenozinin damp ye fosforilasyonunu katalizler Deoksicitidin kinaz, deoksicitidin, deoksiadenozin ve 2 deoksiguanozinin dcmp, damp ve dgmp ye fosforile eder. Memeli karaciğeri purin nükleotid biyosentezinin major bölgesidir. Salvage ve dokular için purin ve purin nükleosidleri sağlar. Örneğin insan beyninde düşük seviyede PRPP amidotransferaz mevcuttur bundan dolayı beyin dış kaynaklı purinlere ihtiyaç duyar. Eritrositler ve polimorfik nukleus yapısındaki lökositler 5-fosforibozilamin sentez edemezler yine bundan dolayı nükleotid meydana getirebilmek için dış kaynaklı purinleri kullanırlar.

29 PURİN NÜKLEOTİD BİYOSENTEZİNİN DÜZENLENMESİ PRPP Havuzunun Konsantrasyonu Purin Nükleotid Biyosentezini Düzenlemektedir IMP nin amfibolik ara moleküllerden biyosentezi, Glutamin Glisin Tetrahidrolat türevleri Aspartat ATP gerektirdiğinden hücrenin purin nükleotid biyosentezini düzenlemesi oldukça önemlidir. De novo purin biyosentezinde major belirleyici PRPP konsantrasyonudur. PrPP konsantrasyon değeri PRPP sentezini, kullanımınıve degredasyonunu gösteren bir parametredir. PRPP sentez oranıriboz -5-fosfat ve PRPP sentaz aktivitesine bağlıdır. PRPP sentaz enzimi fosfat konsantrasyonuna ve allosterik regülator olarak görev yapan purin nükleotidlerine hassastır

30 De novo Purin Biyosentezi

31 AMP ve GMP, PRPP Glutamil Amidotransferazı Feedback olarak düzenler PRPP glutamil amidotransferaz purin de novo sentezindeki 2. rxnda yer alan enzimdir Özellikle AMP ve GMP nükleotidleri olmak üzere purin nükleotidleri ile feedback olarak düzenlenir. Purin nükleotid biyosentezinin amidotransferaz yoluyla dzüenlenmesi fizyolojik olarak PRPP sentaz ile düzenlenmesinden daha az önem taşımaktadır.

32 AMP ve GMP IMP den yapılanmalarını feedback olarak düzenler AMP Adenilosuksinat sentazı GMP IMP dehidrogenazı feedback olarak inhibe eder. IMP nin AMP yolunda Adenilosüksinata dönüşümü GTP gerektirmektedir. Ksantilatın (XMP) GMP ye dönüşümü ATP gerektirmektedir. Bundan dolayı IMP metabolizma yollarının arasındaki çapraz regulasyon diğer nükleotidin eksikliği durumunda purin nükleotid sentezini indirgemektedir.

33 AMP ve GMP varlığıaynızamanda hipoksantin-guanin fosforibozil trasferaz enzimini inhibe eder. Salvage Pathwayde Hipoksantin ve guanini IMP ve GMP ye çeviren enzim

34 NDP lerin indirgenmesiyle dndp ler oluşur Purin ve pirimidin ribonükleotidlerinin 2. pozisyonundaki karbonun indirgenmesi Rribonükleotid redüktaz kompleksi ile katalizlenir ve deoksiribonükleotid difosfatlar oluşur. Enzim kompleksi sadece hücreler aktif olarak DNA sentezlediğinde aktiftir. İndirgenme rxnu bir protein kofaktörü olan tiyoredoksin, tiyoredoksin redüktaz ve NADPH gerektirir. Tiyoredoksin indirgenirken olurken NADPH okside olur ribonükleotid redüktaz indirgenme rxnunun gerçekleştirir.

35 NDPlerin dndplere indirgenmesi DNA sentezi için dengeli dntp üretiminde önemli bir regülasyon aşamasıdır. Düz çizgiler kimyasal rekaisyon akışını Kesikli çizgiler negatif ve pozitif regülasyonu göstermektedir.

36 Pirimidin Nükleotid Biyosentezi Pirimidin ve Purin biyosentezi bazı ortak prekürsör moleküller içerir: PRPP Glutamin CO 2 Aspartat Tetrahidrofolat (Timin nükleotidleri için ) Riboz Fosfat ise Purin nükleotid sentezinde erken bir aşamada yer alırken, Riboz-5-Fosrafın pirimidinin 3 nolu N (N3) pozisyonuna bağlanması daha geç gerçekleşmektedir

37 1-Pirimidin biyosentezi glutamin, ATP ve CO2 ile karbamoil fosfat(cap) oluşumu ile başlar. Rxn sitosolik karbaomil fosfat sentaz II ile katalizlenir. Bu enzim mitokondrial karbamoil sentaz I den farklıdır. Buradaki kompertmentalizasyon sayesinde her işlem için bağımsız karbamoil sentez havuzu sağlanmış olur.

38 2-Karbamoil Fosfat ın Aspartat ile kondensasyonu sonucu karbamoil aspartat (CAA) meydana gelir. Rxn Aspartat trans karbamoilaz ile katalizlenir.

39 3-su çıkışıile haka kapanmasıdihidro orotaz ile katalizlenir ve dihidro orotik asit meydana gelir (DHOA). 4-C5 ve C6 ünitelerinden NAD ile hidrojen çıkarılmasısonucu buraya bir çift bağsokulur ve orotik asit (OA) meydana gelir. Bu rxn mitokondrial Dihidro orotat dehdrogenaz ile katalizlenir.

40 5-PRPP den bir ribofosfat grubunun transferi ile Orotidin mono fosfat oluşur. Rxn Orotat fosforibozil transferaz ile katalizlenir. 6-OMP nin dekarboksilasyonu sonucu Uridin mono fosfat meydana gelir. UMP ile reksiyon zincirindeki ilk gerçek pirimidin ribonükleotidi meydana gelmiş olur.

41 7 ve 8 7 ve 8. adımlarda ATP den fosfat transferi sonucu UDP ve UTP meydana gelir. Bu rxn purin sentezindeki purin nukleosidmonofosfatların fosforlanması ile analogtur 9-Uridin trifosfatın sitidintrifosfata aminasyon rxnu glutamin ve ATP varlığında gerçekleşir. 10-Ribonükleosid difosfatların deoksiribonükleosid difosfatlara indirgenmesi ribonükleotid redüktaz ile katalizlenir.

42 11- dump, dudpden fosfat hidrolizi ile meydan agelir. dump ATP den fosfat alarak dutp ye dönüşebilir Ya da burada gösterildiği gibi N5, N10 metilentatra hidrofolat varlığında timidin sentaz enzimi ile metilasyon sonucu TMP (timidin mono fosfat ) meydana gelir

43 Pirimidin Biyosentezinin Erken İndirgenme ReaksiyonlarıMultifonksiyonel Enzimler Tarafından Katalizlenir İnsanlarda ve diğer hayvanlarda de novo primidin biyosentezindeki ilk 6 enzimin 5tanesi Multifonksiyonel polipeptidler olarak organize edilmiştir. Her adımdaki enzim ayrıbir enzim değildir. Bu rxn dizisindeki tek istisna enzim rxn4 deki dihidro orotat dehidrogenazdır. Multifonksiyonel olan enzimde tek bir CAD geni 220 kda büyüklüğünde bir polipeptidi kodlar. Bu polipeptid 3 enzim aktivitesi içermektedir. I)Karbamoil fosfat sentaz (CPS) II)Aspartat trans karbamoilaz (ATC) III)Dihidro orotaz (DHO)

44 CPS, ATC ve DHO aktivitesi içeren CAD enzimi 3 farklı katalitik domain içermektedir. NH2- DHO-CPS-ATC-COOH Carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase Dihidroorotaz domain Bu aktivitenin birarada olması ATC tarafından üretilen tüm Karbamoil fosfatların pirimidin biyosentezi yoluna yönlendirilmesinin garanti altına alır. (Üre sentezinde fonksiyonel olan ATC I in ATC II den ayırt edilmesi sağlanır)

45 Multifonksiyonel diğer enzim UMP Sentaz, rxn5 deki orotat fosforibozil transferaz ve rxn6 daki orotidin- 5- monofosfat dekarboksilaz enzim aktivitelerinin ikisine sahiptir.

46 Urasil ve Sitozin Ribo ve Deoksiribonükleosidler Salvage Pathway e de girer Salvage reaksiyonları; 2 Pirimidin ribonükleosidi (uridin ve sitidin) 2 Pirimidin deoksiribonükleosidi (timin ve deoksitidin) nükleotid sentezi için kullanır. 2- deoksisitidin Deoksisitidin kinaz ile fosforlanır (deoksiguanozin ve deoksiadenozini fosforlayan enzim) Orotat fosforibozil transferaz (rxn5), de novo sentezde yer alan enzim aynızamanda orotik asidi salvage pathwaye dahile ederek orotidin monofosfata (OMP) ye dönüştür

47 Bölünen hücreler rekaisyon 12 ile meydana gelen TMP nin oluşmsıiçin dihidrofolata ihtiyaçduyarlar. Dihidro folat meydana gelmesi için dihidrofolat redüktaz enzimi gereklidir. Dihidrofolat redüktaz enzimi inhinitörüolan metotreksatbir kanser ilacıolarak kullanılmaktadır Bazı pirimidin analogları pirimidin biyosentezindeki enzimler için substrat görevi görebilir Orotat fosforibozil transferaz enzimi normal pirimidin bazlarınısubstrat olarak kullanmazken bir ilaç olan allopurinol ün (4-hidroksipirazalopirimidin) nükleotide dönüşümünü katalizler Bir antikanser ilacıolan 5-florourasilorotat fosforibozil transferaz ile fosforile edilir.

48 PIRIMIDIN NÜKLEOTID BIYOSENTEZININ DÜZENLENMESI Gen ekspresyonu ve Enzim Aktivitesi Birlikte Düzenlenir Pirimidin biyosentezinin ilk 2 enzimi allosterik düzenlenmeye hassastır. Ilk 3 enzim ve son 2 enzim ise baskılanma ve baskılanmanın kaldırılması şeklinde koordineli olarak genetik düzeyde düzenlenir. Karbamoil Fosfat sentaz-ii (rxn1) UTP ve purin nükleotid ile inhibe olurken PRPP ile aktive olur Aspartat transkarbamoilaz (rxn2) CTP ile inhibe edilirken, ATP ile aktive edilir Klasik allosterik regülasyon

49 Purin ve Pirimidin Biyosentezi Koordineli Olarak Düzenlenir Purin ve pirimidin sentezi mol mol birbirine paralel koordineli olarak gerçekleşmektedir. Rxn1 deki PRPP sentez reaksiyonu her iki işlem için de öncül molekül meydana getirir. Bu rxn purin ve pirimidin nükleotidlerinin her ikisi ile de feedback olarak inhibe edilmektedir. PRPP varlığında ise aktive olur

50 İnsanlar Purinleri Urik Aside Katabolize Ederler İnsanlar temel purin nükleosidleri olan Adenosin ve Guanosini ara moleküller ve şekildeki resksiyon dizileri ile ürik aside çevirirler. Adenozin ilk olarak adenozin deaminaz enzimi ile inosine çevrilir. Inosin ve guanozinin N-glikozidik bağının fosforolizizi purin nükleosid fosforilaz ile gerçekleştirilirken riboz 1 fosfat ve purin bazı sanılır. Daha sonra Hipoksantin ve Guanin ksantin oluşturur. Rxn Ksantin oksidaz ve guanaz ile katalizlenir. 3. Adımda ksantin, ksantin oksidaz tarafından katalizlenen 2. bir reaksiyon ile ürik aside okside edilir. Ksantin oksidaz hiperürisemi ve gut hastalarının tedavisinde önemli bi rnoktadır.

51 Normal insanlarda Ürik asit sekresyonu mg/ 24hdır. Farmakolojik ya da doğal olarak meydana gelen birçok bileşik sodyum üratın renal absorbsiyonunu ve sekresyonunu etkilemektedir. Örneğin yüksek dozda aspirin ürat sekresyonunu ve absorbsiyonunu nerdeyse tamamen inhibe etmektedir. Memelilerde ürik asit ÜRİKAZ enizmi ile kesilerek suda çözünürlüğüyüksek bir son ürün olan ALLANTOİN e çevrilir. Ürikaz eksikliği olan insanlarda purin katabolizmasının son ürünü ürik asittir. Amfibiler, kuşlar ve reptillerde de ürikaz enzimi eksik olduğundan purin katabolizmasının son ürünüguanin ve ürik asittir.

52 Purin Metabolizamsı Hastalıkları GUT Hastalığı Hiperürisemi de serum urat seviyesi çözünebilme limitini aşmaktadır. Bundan dolayı sodyum urat yumuşak dokularda kristalize olarak birikir. Bu durum akut artrite ve devamında kronik gut artrite sebep olur. Polarize ışık mikroskobunda iğne şekilli kristaller ile gut tanımlanabilir. Kristaller polarize ışığa paralel ise sarı, dikey ise mavi görülür. Ürik asit havuzu normal erkeklerde 1200 mg kadınlarda 600 mg gut hastalarında (birikim olmadan) mg tofi oluşumlarıolduğunda mg a çıkmaktadır.

53 Nadir olmakla beraber Purin katabolizmasının bazı hastalıkları tanımlanmıştır Bazıdurumlarda hiperürisemi spesifik enzim hasralarınıyansıtırken, kanser ve sedef gibi artan doku durumlarında sekonder olaraek ortaya çıkmaktadır

54 Lesch-Nyhan Sendromu Salvage yolunda görevli HRPT enziminde hasar sonucu meydana gelir. HRPT geni X kromozomu üzerinde yer almaktadır. delesyonlar çerçeve kaymaları tek baz yer değiştirme mutasyonları tespit edilmiştir. Hastalık tüm vücut sıvılarında ürik asit oluşumu ile tanımlanabilmektedir. Hiperürisemi Gut Böbrek problemleri Zayıflamış kas kontrolü Orta düzey metal probblemler Kendine zarar verme

55 Von-Gierke s Hastalığı Glikoz -6-Fosfat eksikliği sonucu PRPP öncül molekülüolan riboz 5-fosfatın artmasıyla meydana gelir. Karaciğer ve böbreklerde glikojen depolanmasıartmıştır. Hiperürisemi Hipoksantin ve ksantinin artan sekresyonu ile tanımlanır Ksantin oksidaz aktivitesindeki hasarlar sonucu meydana gelmektedir Genetik hasarlar ve karaciğer hasarları sonucu oluşabilmektedir.

56 Pirimidin katabolizmasısuda Çözünebilirliği Yüksek metabolitler meydana getirir: CO2 NH3 beta-alanin Beta-aminoizobütirat Beta-aminoizobütirat sekresyonu lösemi ve radyasyona maruz kalma sonucu artan DNA hasarları neticesinde artış göstermektedir Suda çözünürlükleri yüsek olduğundan Primidin Katabolizmasının aşıırımıüretimi nadiren klinik anormalilere sebep olmaktadır.

57 Orotik Asidüri Kalıtsaldır, orotat fosforibozil transferaz ve orotat monofosfat dekarboksilaz enzimlerinin her ikisinin eksikliğinde (tip I) sadece orotat monofosfat dekarboksilazın eksikliğinde (tip II) ortaya çıkmaktadır. İdrar ile aşırı orotik asit atılmaktadır. Gelişmenin gerilemesi ve megaloblastik anemi ile karakterizedir.

58 nükleosid