ANTİMETABOLİTELERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ. Dr Gökhan Demir CTF Medikal Onkoloji Bilim dalı

Transkript

1 ANTİMETABOLİTELERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Dr Gökhan Demir CTF Medikal Onkoloji Bilim dalı

2 ANTİMETABOLİTLER Hücre büyümesi ve replikasyonu için gerekli moleküllerin ya yapısal analoglarıdır ya da bu moleküllerin sentezi için gerekli enzimler üzerine etki gösteririler. Etkilerini en fazla DNA sentezi sırasında (S-Fazı) gösteririler bu nedenle faz spesifik ajanlar olarak adlandırılırlar

3 ANTİMETABOLİTLER Azasitidin: Sitidin analoğu bir antimetabolittir. Hızla fosforillenerek DNA ve RNA yapısına girer. Kladribin (Klorodeoksiadenozin): Adenozin deaminaz enzimin inhibe ederek RNA sentezini durdurur. Sitarabin (Sitozinarabinozid): Hem fosforillenerek (kinaz enzimiyle) DNA yapısına girer hem de DNA polimerazı inhibe eder. Fludarabin: DNA primaz, DNA polimeraz alfa ve ribonukleotid reduktazı inhibe eder. 5-Fluorouracil (5-FU): Aktiflenmek için hücre içinde fosforillenmesi gerekir. Timidilat sentetaz enzimini bleoke ederek DNA yapımını bozar. Doğrudan yalancı nukleotid olarak RNA yapısına girebilir. Lökovorin: Tetrahidrofolik asit derivesidir. Sitotoksik etkisi yoktur. Fluoropirimidinlerin (5-FU, Floxiuridine) sitioksik etkilerini potansiyalize eder. Aynı zamanda metotreksat uygulaması sonrasında normal dokuları kurtarmak amacıyla rescue amacıyla da kullanılır. Kapesitabin: Oral olarak kullanılan prodrog tur. Üç basaklı enzimatik aktivasyon sonucunda kanser hücresinde 5-FU e döner.

4 ANTİMETABOLİTLER Gemsitabin: Difluorodeoksisitidin yapısındadır. Yalancı metabolit oarak DNA yapısına girerek sentezi bozar aynı zamanda ribonukleotid reduktaz ve timidin kinaz enzimlerini inhibe ederek etkisini gösteriri, DNA tamirini de engeller. Hidroksiüre: Ribonukleotid redukazı inhibe ederek DNA yapımını ve tamirini engeller. S-fazı spesifiktir. Kan beyin bariyerini geçer. Radyoterapi ile birlikte radyoduyarlılaştırıcı olarak kullanılabilir. Merkaptopürin: Purin antimetabolitidir. Ksantin oksidaz enzim ile yıkılır bu nedenle bu enzimin inhibitörü allopurinol ile verilirse toksistesi belirgi olarak artar. Metotreksat: Dihidrofolat enzimini bloke eder. Antifolattır; redüklenmiş folat oluşmasını engeller. Tetrahidrofolik asit ortamda olmadığı zaman DNA,RNA ve protein yapımı engellenmiş olur. Deoksiuridilattan deoksitimidilat yapımında bloke ederek 5-FU ile sinerjistik etki gösterir. Pentostatin: deoksikoformisin yapısındadır. Purin nukleozidlerini metabolize eden temel enzim olan adenin deaminazı inhibe eder. Tioguanin: Purin antimetabolitidir. Yalancı nukleotid olarak DNA yapısına girerek sentezi bozar.

5 Antimetabolitlerin Sinerjistik Etkileşimleri HO Klein, G. Demir. Modulation of 5-FU cytotoxicity by other cytostatic drugs and immunomodulators. European School of Oncology Advanced Course From the molecular biology tothe bedside oncology, 1999

6 Metotreksat ve 5-FU Ardışık sequential Uygulama Metotreksat hücrede purin de novo sentezini durdurarak N5, N10 metilen tetrahidrofolat düzeyini azalttır. dttp, dctp, ATP ve GTP düzeyleri belirgin şekilde düşer. hücrede fosforibozil pirofosfat (PRPP) düzeyini arttırır. Bu molekül biolojik reaksiyonlarda riboz ve fosfor atomu vericisi olarak rol oynamaktadır. Bu moleküler değişimler sonucunda 5-FU in tümör hücresi tarafından alınması artmakta, hücre içinde FdUMP ve FUTP ye dönüşümü de hızlanmaktadır. Metotreksatın bu biomodulatuar etkisinin ortaya çıkabilmesi için 5-FU den 6-24 saat önce uygulanması önerilmektedir.

7 PALA ( phosphonacetyl L aspartate ) ve 5-FU PALA aspartat transkarbamilaz enzimini durdurarak de novo pürimidin sentezini inhibe eder. Hücre içi UTP ve CTP düzeyi azalır. Tek başına uygulandığında önemli bir sitotoksik etkisi yoktur. Ancak PALA uygulaması sonrasında 5-FU verildiğinde, 5-FU daha kolay FUTP ye çevrilir Böylece RNA toksistesi artmaktadır

8 Azidotimidin (AZT) ve 5-FU Bir timidin analoğu olan AZT AIDS tedavisinde kullanılmaktadır. Timidin kinaz ve timidin sentetaz pürimidin nukleotid sentezinde hem de novo hem de salvage yollarda aktiviteleri olan enzimlerdir. Mide ve kolon adeno-kanser hücre dizilerinde bu enzimlerin düzeylerinin % arasında arttığı gösterilmektedir. AZT timidin kinaz enzimine afinite gösterir bu enzim tarafından AZTTP formuna fosforillenerek DNA yapısına girer ve zincir sentezini sonlandırır. AZT tek başına kanser tedavisinde etkin olmamakla birlikte 5-FU ile birlikte sinerjistik davranarak 5-FU nun etkisini arttırmaktadır.

9 Cisplatin ve 5-FU Cisplatin hücre içinde folat düzeyini arttırır. DNA hasarına yol açar ve DNA tamir enzimlerinin aktivitelerini engeller. Kombinasyon tedavisinde 5-FU in önce cisplatin nin ardından uygulanması sinerjistik etkileşimi sağlar

10 Timidin ve 5-FU Timidin farmakolojik dozlarda verildiğinde timidin kinaz ve ribonukleotid reduktaz enzimlerinin feedback inhibisyonu ile 5-FU in RNA yapısına girmesini arttırmaktadır. Timidin aynı zamanda dehidropirimidin dehidrogenaz enzimini inhibe ederek 5-FU etkinliğini arttırır ancak birlikte toksisitenin de artmasına yol açabilir.

11 Urasil ve 5-FU Farmakolojik dozda Urasil ve 5-FU birlikte uygulandıklarında urasil nukleotid düzeyinde yarışarak 5- FU nun RNA üzerindeki toksistesini azaltır. Urasil 5-FU ardından oral olarak uygulandığında ise 5- FU in miyelosuresif etkisi azalmakta kemik iliğinin toparlanması hızlanmaktdır.

12 Hidroksiüre ve 5-FU Hidroksiüre ribonukleotid reduktazı inhibe eder. Böylece nukleotidlerin deoksiriboz formlarına indirgenerek DNA sentezine katılmaları engellenir. Özellikle 5-FU ile birlikte uygulandığında DNA tamir mekanizmlarını baskılayarak 5-FU in etkisi arttırdığı gösterilmiştir

13 Fenitoin ve Floropirimidinler Fenitoin kullanırken kanser tedavisi nedeniyle floropirimidin başlanan hastalarda akut fenitoin toksisitesi bildirilmiştir. Vaka sunumu olarak hem 5-FU, hem UFT, hem de kapesitabin alan hastalarda benzer toksik tablolar bildirilmiştir. Hayvan çalışmaları ile araştırılan toksisite mekanizması olarak 5-FU ya bağlı karaciğerde total p450 düzeyinin azalması ve NADPH sitokrom C reduktaz enziminin baskılanması gösterilmektedir. Hayvan deneylerinde 5-FU fenitoin klirensini % oranında azaltmaktadır.

14 Dipridamol ve Antimetabolitler Dipridamol bir nukleozid transport inhibitörüdür bu nedenle tüm antimetabolitlerle çeşitli şekillerde etkileşimi bildirilmiştir. Dipridamol 5-FU in plazma konsentrasyonunu yükseltir. Hücre kültür ve hayvan deneylerinde dipridamol 5-FU in etkisini sinerjistik olarak arttırmaktadır. Temel etki mekanizması olarak FdUMP ın hücreden dışarı kaçışının engellenmesi ileri sürülmektedir Dipridamol altında 5-FU in DNA ve ya RNA ya daha fazla integre olduğu gösterilememiştir.

15 Soruvudin ve Floropirimidinler Japonya da 1998 yılında ruhsat alan bir antiviral olan soruvidin (SRV) ruhsat alımı sonrası 40 gün içinde birlikte 5-FU ve ya UFT kullanılan 18 hastada ani ölüme yol açmıştır. Soruvidinin floropirimidinleri yıkan temel enzim olan dihidropirimidin dehidrogenaz enzimini (DPD) bloke ederek toksisiteye ve ölümlere yol açtığı tespit edilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanılması ölümcül sonuçlara yol açabildiğinden yasaklanmıştır

16 Yağlar ve 5-FU Omega 3 yağ asitlerinin kolon kanseri hücre dizisi Caco-2 üzerinde apoptozu uyarır Omega 3 yağ asidinin kanserli hücrelerde 5-FU in etkisini belirgin şekilde arttırdığı gösterilmiştir. Bitkisel kaynaklı lipid geraniol Kolon kanseri dizisi olan Caco-2 hücre kültüründe yapılan çalışmalarda geraniol un 5-FU etkisini arttırdığı ve 5-FU in hücre içinde akumulasyonunu sağladığı gösterilmiştir. Balık yağlarının 5-FU ile kombine edildiği deney hayvanları ile yapılan preklinik çalışmada sazan ve tuna kaynaklı balık yağları kullanılmıştır. Sarkom 180 taşıyan farelerde yapılan çalışmada her iki yağ da yan etkiyi arttırmadan 5-FU etkinliğini arttırmışlardır.

17 Antioksidanlar ve 5-FU C- vitaminin özellikle yüksek dozlarda 5-FU in antiproliferatif ve apoptoz uyarıcı etkisini arttırır. Benzer etki diğer antioksidanlarca da elde edilmiştir. Moleküler mekanizma olarak antioksidanların p53 e bağlı p21waf1/cipi yolunu uyarması gösterilmektedir.

18 Warfarin ve 5-FU Hayvan çalışmalarında 5-FU uygulamasının warfarin klirensini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Beş hasta üzerinde yapılan bir klinik araştırmada da 5-FU tedavisi sırasında %18-74 arasında değişen warfarin doz azatlımı gereksinimi belirlenmiştir. Kemoterapi altındayken warfarin başlanan ya da warfarin almaktayken kemoterapi başlanan hastalarda tedavinin ilk birkaç haftası çok dikkatli olunması ve sık INR takipleri ile warfarin dozunun ayarlanması önerilmektedir.