Travma Sonrası Stres Bozukluğunda Biyolojik Araştırmalar

Transkript

1 Travma Sonrası Stres Bozukluğunda Biyolojik Araştırmalar Yard. Doç. Dr. Cem Cerit Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD. 49. Ulusal Psikiyatri Kongresi

2 AÇIKLAMA ( ) Danışman: Araştırmacı: Otsuka Konuşmacı:

3 TSSB de biyolojik araştırmaların hedefi biyolojik risk faktörlerinin belirlenmesi TSSB nin gelişim mekanizmalarının aydınlatılması hastalık için olası biyomarkerların bulunması koruyucu ve iyileştirici yaklaşımların oluşturulması Hastalığın tanı, tedavi ve takip süreçlerinde nesnel yöntemlerin oluşturulması

4 Korku koşullanması ve sönme süreçleri Beyin görüntüleme çalışmaları Nöroendokrinolojik araştırmalar Genetik araştırmalar (epigenetik, proteomiks)

5 Korku koşullanması ve duyarlılaşma TSSB gelişiminde korkulu uyaranla; koşullanma sönme duyarlılaşma süreçleri önemlidir.

6 Koşullanma-sönme-sönme belleği

7 Çalışmalar TSSB de ortaya çıkmış bir korku cevabının zamanla sönme sürecinde aksaklıklar olduğunu göstermekte (Blechert, 2007)

8 1. TSSB tanısı alan savaş gazileri 2. Onların ikizleri (savaş görmemiş) 3. TSSB tanısı almayan savaş gazileri 4. Onların ikizleri (savaş görmemiş) TSSB tanısı alanlarda, diğer 3 gruba göre, korku koşullanması ve sönmenin öğrenme fazında fark bulunmazken, sönme belleğinin bozulmuş olduğu gösterilmiş. İkiz çalışması olduğu için bu durumun TSSB sonrası kazanılmış bir süreç olduğu vurgulanmış. (Yatkınlık? Kazanılmış?) ( Milad, 2008)

9 Sönme (extinction learning) aşamasında ; Koşullanmanın biyolojisi- fmri çalışmalarında TSSB grubunda Beyin görüntüleme yüksek amigdala aktivitesi, düşük vmpfc aktivitesi izlenmiş. (Milad, 2009)

10 2. Gündeki sönme belleğinin geri çağırılması (extinction recall) aşamasında; hipokampüs ve vmpfc te düşük aktivite, dacc de yüksek aktivite izlenmiş. Tüm grupların toplamında sönme hafızasının gücü hipokampüs ve vmpfc aktivitesiyle orantılı bulunmuş. (Milad, 2009)

11 Yorumlar; sönmenin öğrenilmesi aşamasındaki bulgular (yüksek amigdala aktivitesi, düşük vmpfc aktivitesi) sönme hafızasının pekişmesini önlemekte. Hipokampüs ve vmpfc in yeterli aktive olamayışı ise sönme bilgisinin geri çağırılmasını bozmakta dacc nin ise korku cevabını güçlendirdiği bulunmuş. Sonuç olarak: TSSB deki uzamış korku koşullanmasıdan hipokampüs ve vmpfc teki aktivite yetersizliğinin ve amigdala ile dacc deki hiperaktivasyonun sorumlu olabileceği bildirilmiş.

12 Destekleyen benzer bulgular; Süregen stresin hipokampüs ve vmpfc hasarına yol açtığının ve yapısal MR çalışmalarında bu bölgelerde volum kaybının gözlenmesi, Hipokampusun güvenlikle ilgili bağlamsal ipuçlarını kullanamaması, vmpfc nin koşullanmış korkulu uyaranın sönmesini sürdürememesi...tssb patolojisinde önemli.

13 vmpfc X dacc vmpfc, amigdaladaki GABAerjik ara nöronlara glutamaterjik uyarıcı ileti göndermekte ve sonuçta amigdala merkez çekirdekteki korku cevabı azalmakta. dacc ten ise amigdalanın Bazolateral çekirdeğine doğrudan giden glutamaterjik uyarı, merkez çekirdek aracılığıyla korku cevabında artmaya yol açmakta. (Pitman, 2012)

14 (Pitman, 2012)

15 TSSB de önemli beyin alanları Korkunun sönmesi TSSB de akt Korku koşullanması (öğrenilmesi) TSSB de akt Tehlikeli uyaranın tanınması, korku cevabının düzenlenmesi TSSB de akt. Epizodik belleğin ve çevresel ipuçlarının tanınması

16 Risk faktörü/biyolojik marker? Savaş gazisi olup TSSB tanısı alanlar ile ikizleri; Savaş gazisi olup TSSB tanısı almayanlar ile ikizlerine göre dacc akt fazla. dacc deki aktivasyon TSSB belirti şiddetiyle orantılıyken depresyon şiddetiyle değil. dacc deki aşırı duyarlılık TSSB gelişimi için ailesel bir risk faktörü olabilir. (Shin, 2011)

17 TSSB de 79 fmri çalışmasının metaanalizi sonucunda, midacc,dacc ve bilateral amigdala en yüksek aktiviteyi gösteren bölgeler olurken, vmpfc ve inf frontal korteks en az aktivite gösteren bölgeler olmuş. Sonuçta vmpfc nin amigdala üzerindeki inhibisyonunun yetersizliğinin tehdit algısında artma, korku cevabında artma, travmatik anının sönmesinde yetersizlik ve duygusal düzenlemede yetersizliğe yol açtığı düşünülmüş. Hipokampusteki yetersizlik ise nötral değişkenle ilgili bellek yetersizliğine ve güvenli ortamın/bağlamın tanınmasında yetersizliğe yol açmakta. (Hayes, 2012)

18 Nöroendokrin sistem Katekolaminler ve NPY Noradrenerjik aşırı uyarım TSSB deki artmı uyarılmışlık ve yeniden yaşantılama belirtileriyle ilişkilendirilmiş. Artmış sempatik aktivasyon travma anılarının kaydedilmesini düzenlemesi bakımından önemli. Sempatik aktivasyonla aşırı NA salınımı genetik faktörlerle yada NPY yetersizliğiyle açıklanmakta. (Rasmusson, 2000) NPY, NA salınımını azaltmakta, α2 reseptör sayı veya afinitesini azaltmak suretiyle stres anında koruyucu etkinlik göstermekte. Düşük BOS ve plazma NPY seviyesi ve sempatik aktivasyona azalmış NPY cevabı TSSB belirti şiddetiyle orantılı bulunmuş (Rasmusson, 2000; Sah, 2009)

19 Serotonin 5-HT taşıyıcısından yoksun bırakılmış sıçanlarda travmatik strese duyarlılığın arttığı bildirilmiş (Adamec, 2008) 5-HT1a antagonizması hayvan modellerinde travmaya bağlı hipokampusteki GR ve CRH ekspresyonundaki artışı engellemiş (Wang, 2009)

20 Glutamat vmpfc ve Hipokampusten glutamaterjik ileti, korku sönmesinde önemli. Buradaki glutamaterjik uyarının yetersizliği sönme belleğinin (extinction recall) bozulmasına ya da bağlamsal korkunun (contextual fear) artmasına yol açabilir. Hayvanlarda travma modellerinde vmpfc de azalmış glutamat seviyeleri (Knox, 2010) ve NMDA reseptör seviyeleri (Harvey, 2004) bulunmuş. NMDA reseptörünün glisin bağlanma bölgesinin parsiyel agonisti D- sikloserinin travmatik stres modelinde korku sönmesini güçlendirdiği bulunmuştur (Sarıdoğan, 2012)

21 HHA sistemi Dolaşımdaki kortizolün ters geribildirimiyle HHA sisteminin aktivitesi azalmakta Ekseni oluşturan bütün yapılarda glukokortikoid reseptörleri var

22 CRH Anksiyojenik etkileri mevcut. TSSB hastalarında BOS ve kanda seviyesi artmış bulunmuş. (de kloet, 2008)

23 Kortizol Kortizol seviyesini araştıran çalışmalar beklendiği gibi tonik kortizol salınımında bir artışı gösterememiştir. TSSB de kortizol eksiklğinin olduğunu savunan ve travma sonrası verilen yüksek doz kortizol tedavisinin olumlu sonuçlar verdiğini gösteren çalışmalar olmakla birlikte (Zohar, 2011) tersine kortizolün adrenalin gibi travmatik anının pekişmesine yol açacağını düşünen araştırmacılar da mevcut (McIntyre, 2007).

24 Saç telinde kortizol yoğunluğunun araştırıldığı bir çalışmada Travmaya maruz kalıp TSSB gelişen grup ile gelişmeyen grupta, travmaya maruz kalmamış kontrollere göre daha düşük yoğunlukta kortizol bulunmuş. Doku kortizolünün uzun dönem tonik kortizol salınımının bir göstergesi olabileceği, TSSB den bağımsız olarak travmahipokortizol ilişkisi vurgulanmış. (Steudte, 2013)

25 Kortizol Dexametazon verilmesiyle TSSB hastalarında kortizol seviyelerinde «supersupresyon» izlenmekte (Yehuda, 1995) Bu durum da HPA ekseninin negatif geribildirimle aşırı baskılandığını göstermekte glukortikoid reseptör sayısı/duyarlılığı GR ko-şaperonu olan FKBP5 polimorfizmi GR aşırı duyarlılığı ile ilişkili FKBP5 polimorfizmi genetik risk faktörü?

26 GR aşırı duyarlılığı Hayvan modellerinde; Glukortikoid reseptör antagonistleriyle travma öncesi profilaksinin (Kohda, 2007), Yüksek doz kortikosteronla travma öncesi tedavinin (Cohen, 2008), TSSB benzeri fenotiplerin gelişimini engellemesi GR aşırı duyarlılığı hipotezini doğrulamakta ve GR leri önemli profilaksi/tedavi hedefi olarak görünmekte.

27 Askere alınma öncesi kandaki mononükleer hücrelerde GR sayısına bakılan bir çalışmada, GR sayısı yüksek olanlarda TSSB gelişiminin fazla olduğu bulunmuş. Her 1000 GR karşılık TSSB tanısı alma riskini 7.5 kat artırmış. Depresyon olup olmaması sonucu değiştirmemiş. GR sayısı TSSB gelişimi için yatkınlaştırıcı bir risk faktörü mü? (van Zuiden, 2011)

28 DHEA (dihidroepiandrosteron) Androjen öncülü, kortizolle birlikte salınıyor. MSS de GABA-A resep antagonize ederek NMDA resep işlevlerine katkıda bulunuyor bu yolla amigdala da korku koşullanması ve sönmesinde etkili. Hipokampüste kortizolün oluşturduğu LTP yetersizliğini düzeltmekte. Antiglukortikoid etkileri vasıtasıyla nöroprotektif etki gösterdiği düşünülmekte. (Chalbot, 2006) Askeri personellerde yapılan bir çalışmada DHEA/kortizol oranının strese dayanıklılık açısından belirleyici olduğu bildirilmiş. (Morgan, 2004)

29 Allopregnanolon/pregnanolon GABA sisteminin en güçlü ve seçici endojen modülatörü. GABA-A reseptörünün tonik uyarımıyla stres verici durumlardaki aşırı uyarılmanın frenlenmesinde etkili. (Semyanov, 2004) HPA ekseni üzerinde geniş bir negatif geri bildirim yaparak anksiyolitik, sedatif, nöroprotektif etki göstermekte.

30 Epigenetik Çevresel değişkenler DNA metilasyonu gibi değişiklikler yaparak genetik etkileri değiştirebilirler. TSSB de immun sistem ile ilgili genlerde upregulasyon, nörogenez ile ilgili genlerde downregulasyon görülür.

31 5-HTT (SERT) sinaptik aralıktan serotoninin geri alınımında görevli bir taşıyıcıdır. 5-HTT geninin polimorfizmi önemli. 5-HTT geninin kısa alleli (s), uzun allele (l) göre daha düşük düzeyde serotonin geri alınımı ile ilişkili.

32 S alleline sahip olmak (ss,sl) olumsuz yaşam koşulları varlığında TSSB riskini artırırken, olumlu yaşam koşullarında tersi olduğu görülmüş. Çevresel faktörlerin 5-HTT geninin TSSB gelişimindeki etkisini düzenlediği düşünülmüş. (Koenen, 2009)

33 Proteomiks Proteinler hücre içi iletide ve hücrelerarası iletişimde önemli rollere sahipler. Travmatik durumlara verilen biyolojik yanıtlar açısından proteinlerin rollerinin belirlenmesi önemli. Son yıllarda araştırma tekniklerindeki gelişimle birlikte genetik çalışmalarda olduğu gibi protein çalışmalarında da oldukça geniş ölçüde proteinlerin tarandığı kapsamlı teknikler kullanılmakta.

34 Örneğin kronik strese maruz bırakılmış sıçanlarda yapılan bir çalışmada strese aşırı duyarlı ve duyarlı olmayan hayvanların hipokampüs dokusunun kitle spektrometrik incelemesinde (protein haritalama), incelenen 2000 protein içinde 73 proteinin gruplar arasında farklılık gösterdiği bulunmuş. Strese duyarlı grupta sodyum kanal proteini (SCN9A) ekspresyonunun artmış bulunduğu ifade edilmiş (potansiyel antidepresan hedefi olarak çalışılmakta) Ayrıca hipokampal CA bölgesindeki artmış oksidatif fosforilasyonun (COX5A, NDUFB7 gibi proteinlerle belirlenen) strese dayanıklılık sağlayabileceği bildirilmiş. (Henningsen, 2012)

35

36 Teşekkürler