YENİ İLAÇLAR, YENİ SORUNLAR. Doç. Dr. Vildan Özkocaman Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa

Transkript

1 YENİ İLAÇLAR, YENİ SORUNLAR Doç. Dr. Vildan Özkocaman Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Fungamental

2 HEMATOLOJIK ONKOLOJIDE YENI ILAÇLAR Spesifik moleküler hedeflere yönelik ilaçlar Potansiyelleri Spesifiteleri Yan etkilerinin az olması Avantajları Bu ilaçların doğal immunite ile etkileşime geçmeleri Enfeksiyonlarda artış (Sıradan ve az görülenlerde) Biyolojik ajanlar----enfeksiyon riski Multifaktöriyel (Sadece biyolojik ajana bağlamak zor)

3 HEMATOLOJIK ONKOLOJIDE YENI ILAÇLAR Ciddi enfeksiyon varsa ilaç kesilmeli (Mo Ab ların yarılanma ömrü uzun, ilaç kesildikten sonra bile immün fonksiyonların düzelmesi zaman alıyor) FDA onayı alan ajanlar Miyelosupresif İmmün supresif Etkileri IFI, enfeksiyon yan etki profilleri incelendi

4 YENI AJANLAR Kritik sinyal yollarını inhibe eden küçük moleküller PI3K/AKT/m TOR sinyal yolları BCR fostamatinib oral SYK inh. NF-kappa B Apopitotik mekanizmalar Tümör mikroçevresini düzenleyenler Yeni hücre yüzey reseptörlerini hedefleyenler DNA hasarını gösteren Tek ajan aktiviteli olmasına rağmen tek başına yeterli değildir

5 YENI AJANLAR Histon Deasetilaz İnhibitörleri (HDAC) Ponabinostat Vorinostat (Zolinza) Lenalidomid (Immünmodulatör): Relaps-refrakter B hücreli lenfoma %35, DBBHL %19, MCL: %53 Bortezomib (Proteazom inhibitörü) Brentiksumab vedotin Radioimmunoterapi İbritumomab tiuxetin (Zevalin, Bexar) IFN-alfa IL-11 (Neumega) (Trombosit yapımını stimüle eder) Ibrutinib (Imbruvica) Bruton Tirozin kinaz inhibitörleri; KLL, DLBCL, Waldenströmde onaylı

6

7 YENİ AJANLAR, ENDİKASYONLARI, NÖTROPENİ DERECESİ, İFİ SIKLIĞI

8 ALEMTUZUMAB (MAB CAMPATH) CD52 ye karşı MoAb B-KLL, T-Prolenfositik lösemi, NHL tedavisinde Lenfositlerde lizis Alemtuzumab tedavisinin ilk haftası malign lenfositlerde hızlı bir düşüş 4hf------düşüş 36 hf sonra yavaşça T hücre fonksiyonlarının normale döndüğü Monosit ve granülosit deplesyonu da yapar Enfeksiyonlar KLL de ilk basamakta kullanıldığında enf oranı klorambusil ile aynı, CMV inf. yüksek(%15,6) Bakyeriyel inf. Lar ilk hafta yüksek CMV reaktivasyonu 3.hf tada başlar, zamanla azalır Fungal inf. lar tedavi sonrası görülmekte

9 ALEMTUZUMAB Bakteriyemi Pnömoni Menenjit CMV, VZV, HSV, PCP Toxoplazmoz, kriptokokoz, aspergilloz, kandidiyazis Fusarium, rhizopus, scedosporium Mikobakteriyel enf. Diğer virüsler(bk virüs, HHV6, Parvovirüs, adenovirüs) PML Kronik HBV taşıyıları ciddi alevlenme

10 ALEMTUZUMAB Ciddi ve uzamış lenfopeni yaptığından; profilaksi önerilmekte PCP için: TMP-SMZ (160 mg TMP-800 mg SMZ, günde 2 kez Tedavi bittikten 2 ay- 4 ay sonrasına kadar / CD4+ hücre sayısı en az 250/mikrolitre olana kadar) Anti-viral profilaksi: Asiklovir, famsiklovir, valasiklovir Tedavi bittikten 2 ay- 4 ay sonrasına kadar veya CD4+ hücre sayısı en az 250/mikrolitre olana kadar) Randomize bir çalışmada Valgansiklovirle profilaksi semptomatik CMV reaktivasyonunu önlemede başarılı Rutin profilakside antibiyotik ve antifungal önerilmez

11 RİTUKSİMAB (MABTHERA) Anti-CD20 Mo Ab u B hücreli NHL B hücre deplesyonu 2-6 ay sürmekte (Genellikle 12 ayda normale döner) T hücre immünitesini de etkileyip fırsatçı enf. lara yatkınlık Nötropeni, hipogammaglobulinemi (uzun süreli kullanımlardan sonra) immünsüpresyona yol açmakta Enfeksiyonlarda artış; Bronkopnömoni, faranjit, bronşit, sinüzit, bakteriyemi, sepsis, üriner sistem enf, gastroenterit, selülit, septik artrit, influenza, VZV, HSV, adenovirüs, kandidiyazis, aspergillöz

12 RITUKSIMAB Çalışmalarda Tbc insidansında artış yok, Rituksimab öncesi tbc taraması önerisi net değil. İzole viral enf. larda artış bildirilmiş (CMV, VZV, HSV, batı nil virüsü, influenza A, BK virüs, parvovirüs, enterovirüs) PML Kemoterapi ve kök hücre nakli ile birlikte kullanıldığında 23 olguda PML saptanmış İlacın T hücre fonksiyonlarına etkisi? Olgu sunumları şeklinde fungal enf. lar Tam rolü? R-CHOP (TMP-SMZ profilaksisi önerilebilir) HBV reaktivasyonu artmakta İlacın kullanımı sırasında ve bitiminden 6 ay sonrasına kadar HBV- DNA ve kc testleri izlenmeli, bitiminden sonra da 6 ay boyunca profilaksi sürmeli HCV için de riskler ve takip aynı Rituksimaba bağlı hipogammaglobulinemi bazı hastalarda geçiciciddi enf. ile birlikte 1 ay-4 yıl

13 TOSİTUMOMAB (BEXXAR) 131 I-tositumomab Radyoimmunokonjugat Radyoimmunoterapi olarak NHL ve B hücreli malignitelerde Relaps refrakter hastalıkta düşük dereceli lenfoma, folliküler lenfoma, transforme lenfomada Radyonüklid kemik iliğine lokalize olur, günler haftalar içinde miyelosupresyon gelişir %22-75 Grade 3-4 kemik iliği süpresyonu %21-55 olguda G 1-4 enf. %2-15 enf. Nedeniyle hospitalizasyon gereği Bakteriyel, viral ÜSYE, pnömoni bildirilmiş

14 İBRITUMOMAB TIUKSETAN (ZEVALIN ) 90 Y-İbritumomab tiuksetan Anti-CD Relaps-refrakter veya transforme CD20+ NHL 345 olgu 12 hf lık uygulama %29 enf., FEN ÜSYE, bakteriyel üriner sistem enf. 23 olguda enf. nedeniyle hospitalizasyon (%7) Tedaviden 12 hf sonraki takipte 21 olgu(%6) nonspesifik enf Rel-ref 56 folliküler lenfomada kullanımı ile 4 hf da G 3-4 nötropeni (2 hf ta da spontan düzelme) Düşük grade 57 NHL, retrospektif değerlendirim ile 38 inde (%67) G 3-4 nötropeni, 7 (%12) olgudafen (2 si hospitalize), nötrofil sayısı 30-55, nötrofil >1000 olması zamanı 35 (12-88) gün Relaps refrakter mantle cell de (34 olgunun incelendiği) faz 2 çalışmada, %32 olguda G 3-4 nötropeni (1 hastada FEN) (%3)

15 BRENTİKSUMAB (ADCETRIS) Klasik Hodgkin lenfoma Anaplastik büyük hücreli lenfoma CD30 Brentiksumab vedotin CD30 a karşı oluşturulmuş antikor-ilaç konjugatı olup 3 kısımdan oluşmakta, insan CD30 u için spesifik olan kimerik IgG1 antikoru (cac10), mikrotübül bozan ajan olan monometilauristatin (MMAE), MMAE yi Cac10 a kovalen olarak bağlayan bağlayıcı. Hücre siklusunda arrest ve hücre apopitoza gider

16 BRENTİKSUMAB 2011 de FDA onayı Otolog kök hücre nakli sonrası nüks eden Hodgkin lenfoma olguları Otolog nakil adayı olmayıp en az 2 kez uygulanan çoklu kemoterapi rejimleri sonrası başarısızlık görülen Hodgkin lenfoma olguları En az bir kez uygulanan çoklu ajanlı kemoterapi sonrası başarısızlık görülen anaplastik büyük hücreli lenfoma olguları FDA onay çalışmalarında OKHN sonrası nüks eden Hodgkin lenfoma hastaları, anaplastik büyük hücreli lenfoma hastaları değerlendirildiğinde Toplam 160 olgunun %20 sinde nötropeni %59 olguda ÜSYE 1 olguda fatal progresif multifokal lökoensefalopati Onay sonrası 2 olguda daha PML, bu yan etki etikete eklenmiş Açık etiketli çok merkezli uluslararası faz 2 çalışmada 1 olguda bronkopulmoner aspergilloza bağlı ölüm (ilaçla ilişkilendirilmemiş)

17 BRENTİKSUMAB Younas ve ark., açık etiketli, faz 2 çalışmada OKİT sonrası relaps-refrakter 102 Hodgkin lenfomalı olgu %19 nötropeni+, fen yok Relaps-refrakter 65 Hodgkin lenfomalı olgu, retrospektif 3 olguda G 3-4 nötropeni gelişmiş (%5) 1 olguda akc,kc aspergillozu (ilaçla ilişkisi?) Refrakter 24 HL, ALCL ve CD30+T hücreli lenfoma olgusunda KİT öncesi ortalama 5.5 siklus BV ile 5 septik epizod, 3 ü mortal seyretmiş (1 EBV aktivasyonu) Agresif hastalıklı ve düşük performanslı olgular Allogeneik nakil sonrası relaps olan 25 Hodgkin lenfomalı olguda BV 1.2 veya 1.8 mg/kg, 3 hf tada 1, ort. 8 siklus(1-16) FEN yok, %24 nötropeni, 2 ex in biri intrakraniyal kanama, CMV reaktivasyonu, streptokok pnomoni sepsisi, çoklu organ yetmezliği, diğer olgunun 6 doz sonrası pseudomonas pnömonisi nedeniyle çalışmadan çekilip, ilaç kesildikten sonra ex? G 3 enfeksiyöz olay %24 olguda saptanmış (2 eks) Diğer 3 olguda G3 respiratuar sistem enf.(h1n1 influenza pnömonisi, olası PCP pnömonisi, akciğer psödomonas ve aspergillus infeksiyonu 1 olguda G3 Clostridium difficile kolitisi, inf lar G 1-2 yoğunlukta olmuştur 20 olgunun 5 inde tedavi başladıktan sonra CMV viremisi oluşmuş

18 CARFILZOMIB Proteazom inhibitörü Selektif, irreversibl Apopitozu indüklemekte Bortezomible karşılaştırıldığında kimotripsin benzeri bölgesi için daha fazla selektiviteye sahiptir Daha az nörotoksite Açık etiketli, tek kollu, faz 2 çalışmada Relaps-refrakter 257 multipl myelomlu hastada %17 olguda lenfopeni, %15 nötropeni, %5.6 olguda ÜSYE, %4.9 olguda pnömoni, %0.8 FEN Çok merkezli, açık etiketli faz 2, 129 bortezomib naive MM lu hasta %30.2 nötropeni, 25.6 lenfopeni, %31 ÜSYE En sık yan etki 12 hastada pnömoni Relaps-ref MM, 526 hasta, 4 faz 2 çalışma analizinde En sık ciddi yan etki pnömoni (%9.9) Lenfopeni %25.9 Nötropeni %22.6

19 OFATUMUMAB Anti-CD20 Ab u B hücreli malignitelerde daha güçlü etkinlikte (rituksimaba göre) Relaps-refrakter KLL de (Fludarabin ve alemtuzumaba refrakter hastalarda) onaylı OKİT e uygun olmayan / OKİT sonrası nükst te 81 DBBH L, %37 enf. gelişmiş (çoğu G1-2, %6 sı G3-4) Rituksimab refrakter folliküler lenfomalı 116 olgu, > %10 ÜSYE %15 G3 nötropeni Fludarabin ve alemtuzumab refrakter olgularda, 138 KLL, %15 nötropeni, %67 infeksiyon 189 enfeksiyöz olayın 139 u G1-2 ciddiyette, 37 si G3-4

20 BENDAMUSTİN Lenfoid maligniteler için Alkilleyici (diğerlerinden farklı) Relaps-refrakter indolen NHL için 2.basamak tedavi olarak onay aldı. Kanıtlar indolen lenfoma, mantle lenfoma, seçilmiş agresif lenfoma olgularında ilk basamakta da etkin olabileceği yönünde Otolog ve Allo-kit sonrası nüks 67 Hodgkin lenfoma olgusunda %18 G3-4 nötropeni %13 FEN, 2 olguda G3-4 sepsis, 3 olguda pnömoni, 5 olguda respiratuar enf Relaps ref. 60 T hücreli lenfomada %56 G3-4 nötropeni %20 enf. 4 olguda enf a bağlı ölüm HB s Ag +, HBV-DNA neg. Entekavir profilaksisine rağmen Hepatit B reaktivasyonu HBV reaktivasyonu yönünden bendamustin yüksek riskli ilaç %72 G 3-4 nötropeni, %65 lökopeni, %39 olguda büyüme faktörü kullanımı gerekmiş İlacın CMV reaktivasyonuna yol açtığı da bildirilmiş

21 PROLATREKSAT (FOLOTYN) Folat analoğu Anti folat etkinliği arttırmak, direnç mekanizmalarını yenmek B ve T hücreli lenfomalarda etkin Prospektif 111 olgu PROPEL çalışması %22 G 3-4 nötropeni %21 enfeksiyonlar (ÜSYE, sinüzit) %5 FEN %5 sepsis Literatürde henüz veri az

22 ROMİDEPSİN (ISTODAX) Selektif histon deasetilaz inhibitörü HIDAC Histon ve diğer proteinlerin asetilasyonunu indükleyerek Tümör supresör genlerin gen transkriptini arttırır, apopitoz sonucu antitümör aktiviteye yol açar Prospektif, tek kollu, faz 2 çalışmada Relaps-refrakter T hücreli lenfomalı 133 olgu En sık yan etki enfeksiyon (ÜSYE, Üriner sistem, pnomoni, sepsis) İlaç ilişkili enfeksiyon oranı %18, G 3-4 %6 G 3 nötropeni %14, G 4 nötropeni %6, FEN % Periferik T hücreli lenfomalı 47 olguda %45 nötropeni, %36 enfeksiyon Tedaviye başlanmadan önce HBsAg, Anti HBcIgG bakılması, CD4/CD8 Thücre sayısının, EBV DNA PCR ile takibi önerilmiştir

23 İDELALİSİB (ZYDELıG) TABLET PI3K izoformuna spesifik kinaz inhibitörüdür KLL hücrelerinde kaspaz yolağıyla apopitoza yol açar Relaps-refrakter KLL %20.4 pnömoni %9.3 olguda FEN PCP, CMV reaktivasyonu Relaps refrakter Mantle lenfomada İdelalisib monoterapi (Zydelig tb. 2x1 /gün) Folliküler lenfoma/sll FL %54 toplam yaşam süresi, SLL %58

24 İBRUTINIB (IMBRUVİCA) KAPSÜL Bruton tirozin kinaz inhibitörü B hücre aktivasyonu azalır, apopitoza yol açar Relaps KLL, Mantle lenfomada belirgin anti tümör etkinlik göstermiş olguda, 3 olgu G 3 enf. 1 olgu G 3 nötropeni 1 olguda G 2 viral enf. nedeniyle ilaç kesilmiş %26 ÜSYE %23 idrar yolu enf. KLL olgularında miyelosupresyon az, infeksiyonlar nadir Relaps refrakter KLL de 85 olgu En sık yan etki ÜSYE %12 Pnömoni %15 nötropeni, G 3 nötropeni daha çok tedavinin erken dönemlerinde 6. ay sonrası G3 enfeksiyonların %50 den fazla azaldığı Cerrahiden 3-7 gün önce kesilmesi(preop kanama riski nedeniyle)

25 POMALIDOMID (POMALYST TABLET) İmmünmodülatör ilaç Lenalidomid ve bortezomib dirençli olgularda etkin Deksametazonla kombine İnfeksiyon riskinde artış, rutin aşılanma önerisi Enfeksiyon riskinin yüksek olduğu ilk 3 ayda profilaksi Daha önce enfeksiyon öyküsü olanlarda, ya da kan değerleri düşük olanlarda tedavi süresi boyunca antibiyotik profilaksi önerilmekte Optimal bir rejim tanımlanmamış TMP-SMZ, kinolon, penisilin, amoksisilin kullanılabilir Siprofloksasin sitokrom P450 yi inhibe ederpomalidomide maruziyeti arttırır (Norfloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin, gemifloksasin bu metabolizma ile etkileşmez, tercih edilebilirler) Tedavi sırasında enfeksiyon gelişirse ilaç kesilmelidir (nötropeniden bağımsız olarak)

26 RUKSOLITINIB (JAKAFI) JAK1 ve JAK2 nin potent ve selektif oral inhibitörü Miyelofibroz tedavisinde onaylı Miyelofibrozda dalak boyutunu ve konstitüsyonel semptomları azaltmaktadır Belirgin immünsupresif etki yapar Tedavi altında cryptococcus neoformans pnömonisi, bilateral toxoplazmoz retiniti, PML, Hepatit B reaktivasyonu, dissemine tbc dikkat çekici Dendritik hücre ve T hücre fonksiyonlarını bozduğu ( bu da bozulmuş sitokin üretimineyol açar) fırsatçı enf. lar reaktive olmakta, sessiz enf lar ise kontrol edilememekte Profilaksi stratejilerinin kullanımı önerilmekte

27 OBINUTUZUMAB (GAZYVA) B hücreleri üzerindeki CD20 molekülünün spesifik bir epitopuna bağlanan insan anti-cd20 mo Ab u Daha fazla antikor bağımlı sitotoksite yapmakta Nötropeni de daha sık Hepatit B reaktivasyonu PML Tedavi öncesi HBV reaktivasyonu incelenmeli Aktif enfeksiyonlu hastalara ilaç verilmemeli Tedavi sırasında veya sonrasında ciddi bakteriyel, fungal, viral enfeksiyonlar olabilmekte Koksaki virüs ensefaliti PCP pnömonisi C. crusei

28 TIROZIN KINAZ INHIBITÖRLERI IMATİNİB, NİLOTİNİB, DASATİNİB GLIVEC, TASIGNA, SPYRCEL ORAL) KML tedavisinde Miyelosupresyon tedavi başlangıcında olmakta, hızla da iyileşmektedir IRIS çalışmasında tüm G nötropeni%61 G 3-4 %14,3 ENEST, Tüm G nötropeni %43, G 3-4 %12 DASISION, tüm G nötropeni %65, G 3-4 % Destek tedavi, miyeloid büyüme faktörleri

29 DİĞERLERİ Refrakter ALL de BLİNATUMOMAB (Blincyto) Bispesifik T cell (Aralık 2014) MDS 5-azasitidin (Vidaza), desitabin (Dacogen) Refrakter myelom Daratumumab,CD38, (DARA), Elotuzumab(IgG1 Ab) Milatuzumab (CD74), NHL,MM

30 -Entecavir, tenofovir -Allo-tx sonrasıpreemptif tedavide geç CMV profilaksisi (Ocak 2015, upto date) -Relaps refrakter Hodgkin OKİT sonrası Brentiksumab idamesi (PSF artışı, 43 ay a karşı 24 ay, üstün)

31 MALİGN LENFOMADA SİNYAL YOLAKLARI

32

33 LENFOMA TEDAVISI: YENI ANTIKOR YAKLAŞıMLARı CD20 MoAb Rituksimab (Tip I Mo Ab) (1997) Obinutuzumab (GA101) Gazyva (Tip II Mo Ab) (Kasım 2013) FDA onayı Yaşlı KLL hastalarında (Clorambusil+Obinutuzumab) (%78 toplam cevap, CR: %21), GI-II infüzyon reaksiyonları Ofatumumab: Hu max-cd20, Arzerra, Rituksimab dan farklı bir epitop a bağlanır, KLL Fludarabine uygun olmayan KLL hastalarının tedavisinde klorambusil ile birlikte kullanımı

34 LENFOMA TEDAVISI: YENI ANTIKOR YAKLAŞıMLARı Veltuzumab Ocrelizumab Epratuzumab (CD 22) Lucatumumab, Dacetuzumab (CD 40) Alemtuzumab (CD52) CCR4 (kemokin reseptör Thelper Mogamulizumab. Thücre Pidilizumab: Bispesifik T hücre (CD3/CD19 komplex Blinatumomab: B lineage ALL, i.v. inf.

35

36 SONUÇ Yeni ajanlarla kemik iliği baskılanması ve nötropeni görülmesine rağmen IFI sıklığı yadsınabilir Çoğu monoklonal ab viral enfeksiyon ve reaktivasyona yol açmakta Yeni ajanlarla hastaya sunulan tedavi yelpazesi genişlemiştir Daha çok relaps refrakter olgularda öncelikle ruhsatlı olduklarından kullanılan olgular yıpranmış, çok sıra tedavi almış olgular olmakta Hekim olguları gereğinde multidisipliner yaklaşımla ve bir profilaksi stratejisi geliştirerek takip etmelidir

37