13t ÖZET GİRİŞ. başlangıcındaki genel durumu da sürvivde önemlidir (10).

Transkript

1 OVER KAISERLERİNDE KEMOTERAPİ Uz. Dr. İmer ADALI(") Yar. Doç. Dr. Haluk ONAT(") ÖZET Bugün için ileri over kanserlerinde kombine kemoterapi ile kür sağla~ nabilmektedir. Operasyondan sonra batında kalan tümör çapı 2 cm den kü~ çük olan vakalarda primer tedavi seçiminin total abdominal ve pelvik radyo~ terapi mi yoksa kemoterapinin mi daha etkili olduğunu kanıtlayan yaygın randomize bir çalışma olmamasına rağmen kemoterapi ilk seçim olabilir. İleri vakalarda ise ilk seçim kombine kemoterapidir. GİRİŞ Tüm over kanserlerinin %85'ini kapsayan epitelial over kanserlerinde kemoterapi ile alınan sonuç ve elde edilen sürviv, hastanın kemoterapiden önceki durumu ile yakın ilişkilidir. İnoperabl olan ya da radikal ameliyat yapılmamış olanlarda prognoz: 1. Batında kalan tümörlerin çapına, 2. Tümörün histolojik diferansiasyonuna, 3. Operasyondan sonra kemoterapinin primer tedavi olup olmamasına bağlıdır. Ayrıca hastanın yaşı, hastalığın yaygınlığı [evresi) ve de kemoterapi başlangıcındaki genel durumu da sürvivde önemlidir (10). Over kanserleri tedavisinde cerrahi girişim ön plandadır. ~Cerrah, çıkarabildiğince tümörü çıkarıp bize batında ne kadar az ve ufak çapta tümör bırakırsa ve de batının durumu hakkında ne kadar geniş bilgi verirse biz tedavide o kadar başarılı oluruz (1, 9). (*) İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı... 13t

2 Evrelere göre kemoterapi andikasyonları = Evre 1 A ve B'de tümör iyi diferansiye ise kemoterapi endikasyonu yok~ tur. Ama tümör, indiferansiye ise veya evre 1 C, il ve 111 ise batında minimal rezideül tümör kalsa yada kalmasa, kemoterapi yada total abdomino-pelvii< radyoterapi mutlak gereklidir. Hasta tedavisiz bırakılmamalıdır (11, 14). Tedavi seçiminde radyoterapi mi, yoksa kemoterapi mi hangisinin daha etkin olduğunu gösteren yaygın, randomize bir çalışma henüz bildirilmemiş ise de, kombine kemoterapi ile operasyondan sonra batında minimal tümör kalan larda %90 cevap sağlanmaktadır. Bu va.katarda kombine kemoterapi en azın. dan total abdominal radyoterapi kadar etkindir, üstelik radyoterapi gibi acil cerrahi girişimlgerektiren yan etkileri yoktur (% 16 oranında barsak stenozu ve kanama gibi) (10). Bu vakal'arda kemoterapi, duruma göre tek ilaçla yada kombine şekilde olur. Şekil 1 'de evre durumuna göre tek ilaç Alkeran (fenilalanin mustard) ve total abdominal pelvik radyoterapi He alınan sonuçlar gösterilmektedir. 1975'de M.D. Anderson hastanesinde yapılmış bir çalışmadır (14). 80 (1.)... :::ı 60 o 1 ı:::: ô z 40 ~o o- 20 <I Yeors Şekil : 1 - Evre Elurumuna. göre tek Uaç Alkeran ve totaı abdamlnal pelvi k radyoterapi He a~man sorıucrlar. Henüz kombine kemoterapi ile böyle bir karşılaştırma bildirilmemiştir. Maksimal rezidüel hastahğı olanlarda h~e, bhlndiğ:t gtbi over kanseri teş~

3 ' f; hisi. konan vakaların % 75'lnde basta doktora b>aş vuflduğunda hastaıfı{jı yay~ gmdır, ve bunların bir kısmında sitoredüktif cerra'.hi de yapılamayabilir. Bu vakalarda sistemik kombine kemoterapi :uygulamr. :Saş:fangıçta c e rrahi te~ davi olanağı olmayanja.ra önce kısa sür.e kombine 'kemoterapi {2-3 kür) yapılır sonra sitoredüktif cerrahi uygulanır ve ylne kemoterapiye devam edilir (2~. Evre 111 ve IV'de ise, tek ilaç olarak alkuleyici ajanlar la 1000 vakada %35-65 cevap sağfanm1ş ve ortalama sürviv ay olarak hhdirjlmiş U4,, 10). Tek ilaçla kemoterapide 5 yıllık sürviv %9'dur. Kemoterapiden yararlananlarda bu oran %20'ye çıkar. Bir yjj kemoterapiden sonra ikinci bakış operasyonunda, batında tümör kalmamışlarda 5 yıllık sürviv %80'dir (14l. Bu da bize gösteriyor ki, tek ilaçha kemoterapide bjje over kanserinde kür ş ansı olmaktadır. Tablo 1 'de tek ilaçla ke,moterapi 'ile elde edilen 'Cevap oranları mektedir (10). görül TABLO:, 1 TEK İLAÇLA OVER KANSERLERiNDE ALINAN SONUÇLAR Hasta sayısı Cevap oram (%) Chlorambuci'I {,2.Q-60) Cyclophosphamide (25-55) Melphalan (20-54) Thlo-tepa (20-40) 5.Fluorouracil (15-35) Methotrexate BCNU 34 6 CCNU Methy,ı.. ccnu 25 o Uracil mustard ~7 29 Hexamethylmelamine Adriamycin Vincristine 17 o Vinblastine Cis-p1atinum ( Kombine Kemoterapi : önceki yıllarda kombine kemoterapi, over kanserlerinde tek ilaçla yapılan kemoterapiye göre daha etkin değildi ve vıo40 civarında cevap sağ.

4 Jardı. Son yıllarda Adriblastin ve Cisplatinin keşfi ve over kanserlerinde kul lanılması bu kanıyı tamamen değiştirmiştir. Bugün etkin ve agressif kombine kemoterapi ile ileri vakal'arda da kür şansı doğmuştur, %90 civarında cevap sağlanmakta ve bu cevabın %50'si komplet remisyon olmaktadır. Or talama sürviv ise 3 yılı aşmakta ve 5 yıllık sürviv %75 olarak budirilmiştir (4, 10, 14). Kombine kemoterapi batında minimal rezideül hastalığı kalma yanlarda en etkindir. Batında iri kitlesi kalanlarda ise cevap oranı %53'e düşmektedir (1 O). Tablo 2'de batında kalan tümör çapına göre tek ilaç ve kom~ bine kemoterapi ile elde edilen cevap oranlarını göstermektedir (14). TABLO: 2 BATINDA KALAN TÜMÖR ÇAPINA GÖRE TEK ilaç VE KOMBİNE KEMOTERAPi ile ALINAN SONUÇLAR Hasta sayısı Objektif cevap(%) Komplet cevap(%) Hexa CAF < 2 cm > 2 cm Melphalan < 2 cm > 2 cm Çeşitli terilmiştir. kombine kemoterapiler He elde edilen sonuçlar, Tablo 3'de gös TABLO: 3 ÇEŞiTLİ KOMBiNE KEMOTERAPİLERLE ELDE EDİLEN SONUÇLAR Komplet Kombinasyonlar Vaka sayısı Tüm cevap remisyon Yıl CMF (End, MTX, 5 FU) 185 %35 % Hexa-CAF (Hexa, End, Mtx, 5 FU} 40 1 %176 % PA (Cisp, ADR) 18 %80 O/o Hexa-CAP ve Hexa-FAP Hexa, End, ADR, Cisp, Hexa. 5 FU, ADR, Cisp 58 %95 % (dönüşümlü) PAC (Cisp, ADR. End) 115 % AP ve CHF dönüşümlü (ADR, Cisp/End, Hexa, 5 FU) 49 %96?

5 Kemoterapinin seyrinde, tedavinin devamı yada kesilme kararı veya radyoterapinin tedaviye eklenmesi gerekliliğine karar verilebilmesi için ge~ nellikle 1 yıllık kemoterapiden sonra ikinci bakış ameliyatı önerilmektedir (13). M.D. Anderson hastanesinde 103 vakanın ikinci bakış ameliyatı sonuçları 1983'de bildirilmiştir. Bu vakaların 65 tanesi ikinci bakış ame.liyatından sonra 2 yıl daha yaşamış, 34 tanesi 5 yıl yaşamış ve 23 tanesinde batında tümör kalmadığı için tedavi kesilmiş (14). Ayrıca tek ilaç Melphalan (alkeran) ile yapılan kemot~rapi sonucu ikinci bakış ameliyatında hastalık belirtisi olmayanların oranı %20, Adriblastin ve Cisplatin kombinasyonu ile ı'se bu oran %44 bulunmuştur ki bu da bize kombine kemoterapinin üstün~ lüğünün bir kanıtıdır (5). Kemoterapinin yan etklleri : Erken yan etkiler reversibldir, kemoterapi kesilince düzelirler. Bulan~ tı, kusma ve Adriblastin ile Cisplatinli tedavilerde %100 olan alopesi ve %40 civarında kemik iliği toksisitesi görülebilir vaka alkilleyici ajanlarla 2 yıl yada daha uzun süre devamlı tedavı olmuş, bunların 15 tanesinde lösemi gelişmiştir, rölatif risk 0 /o0.3'd0r. Bu vakalarda lösemi olan riski normale göre 170 defa daha fazladır. Kemote raplnin bu geç yan etkisini önlemek için siklik ve intermittant kombine keınoterapiler uygulanmaktadır (14). lntraperitoneal Kemoterapi : Henüz Faz 1 çalışma safhasındadır. Sistemik kemoterapiye refrakter olan 10 vakada uygulanmış. 3 tanesinde objektif remisyon sağlanmıştır. - - Tenkhof katateri lokal anestezi ile batına yerleştirilir ve önce 37 'de ısıtır.. mış : 1.5'1ık serum glikoza 2 it verilir sonra yine 2 it aynı yapıda serurıı içine mg Adriblastin konup 4 saatte infüzyon yapılır ve yine 2 it daha serum verilir. 2 haftada bir total 6 defa uygulanır. Yan etkileri ise steril pe ritonlf ve şiddetli karın ağrısıdır (7, 8). Fluorouracil ve Methotrexate da intraperitoneal olarak denenmektedir. Antlkanser serumda intraperitoneal oı arak denenmektedir. insan over kans~r hücresi ekstreleri tavşana zerk edilerek elde edilen serum intra pe.. ritoneal olarak uygulanmaktadır, tedavide etkinliği hakkında henüz kesin sonuçları açıkl anmamıştır (14). İm münoterapi : tavı Cornybacterium parvum ve BCG aşısı ile yapılmaktadır ve sltostatik te ile birlikte uygulanarak elde edi.len cevap süresinde uzama sağlanabil 135'

6 mektedir. Levamizol'un bu konuda etkinliği henüz kanıtlanmamıştır. Bazı çalışmalarda immünoterapi ile de cevap oranlarında artma olduğu ileri sürülmekte ise de bu çalışmalarda tümörün evresi ve de batında kalan tümör çapları bildirilmemiştir, bu sonuçlar şüphe ile karşılanm_aktadır (7, 14). immünoterapinln dayandığı teorik esaslar (14) : Over kanserlerinde tümör assosiye antijen gösterilmiştir. 2. Dolaşan lenfositler, bu hastanın tümör hücrelerine karşı reaksiyon verir. 3. İleri over kanserlerinde B hücre fonksiyonlarında bozukluk gösterilmiştir ama T hücre fonksiyonl'arı normaldir. Tümör Markerleri : Epitelial over kanserlerinde teşhis ve tedavisinin takibinde önemli değildir ama germ hücreli tümörlerde önemlidir. Alfa fetoprotein : Endodermal sinüs tümörlerinde yükselir. Human koryonikgonadotropin: Germ hücreli ve over koryokarsinomasında yükselir. Karsinoembriyonik antijen : Bir çalışmada iri kitleleri olan evre 111 epite~ lial over kanserinde %58 oranında yüksek bulunmuş ise de teşhiste önemi yoktur, başka nedenlerle de yükselebilir (Kolon kanseri, siroz, sigara içenler. vs.) (3). - Stromal ve germ hücreli tümörlerde kemoterapi Nadir görülen bu tümörlerde agressif ve kombine kemoterapi ile kür sağlanabildiği iblidirilmektedir. 3 ana grupta toplanan bu tümörlerden, 1. Stromal tümörler olan granüloza hücreli ve sertoli leydig hücreli tü mörler uzun yaşar ve ilk tedaviden sonra geç nüks ederler. Operasyon ve radyoterapi ile 5 yıllık sürviv % 75'dir. Nüks olursa Adriblastinli kombin 1 as yontar en etkindir (14). 2. Germ hücreli tümörl~r ise, malign teratom ve embriyonel hücreli karsinom disgerminom ve endodermal sinüs tümörleri kemoterapiden çok etkilenirler. Önceki yıllarda Vinkristin ve Actinomycin-0 ve Siklofosfamld 136

7 (VAC) şeması uygulanırdı. 1983'de Stanford Üniversitesinden yapılan bir yayında Cisplatin, Velbe, Bleomycin (PVB) ile daha yüksek oranda cevap sağlandığı bildirilmektedir. Daha toksik olmasına rağmen daha etkin bir kombinasyondur ve daha kısa sürede uygulanmaktadır. VAC ile 1 yıl hastalıksız sürviv %73, PVB ile bu oran % 1 OO'ü bulmuştur ve ortalama takip süreleri Kemoterapi ile 27 aydır (12). 3. Over koryokarsinoması çok nadirdir. %1 oranında görülür. Trofoblastik tümörler gibi kemoterapo uygulanır ise de prognozu kötüdür. Methotrexate ve Actinomycin-D ile tedavi edilmektedir. Hormona! kemoterapi, yalnız düşük grade olanlarda remisyon sağlıyabilmektedir. de hormona! kemoterapinin etkisi yoktur. endrometrioid tip ileri over kanserinde Diğer over kanserlerin~ Daha önceki yıllardaki çalışmalanmız önceden bildirildiği için tekrar et miyoruz yılından bu yana tedaviye aldığımız 42 over kanserli vakayı özetlemek istiyoruz. Biz bu vakalara PAC (Cisplatin, Adriamycin-Siklofor famid) ile FAC (5 FU, Adriamycin, Siklofosfamid) 20 günde bir dönüşümlü ~ olarak uyguluyor ve zaman zaman da Klorambucil (Leukeran) tek ilaç olarak tedaviye ekliyoruz. Son yılda ise indiferansiye ileri vaka over kanserinda ise CHAD (Cisplatin. Hexamethylmelamine, Adriamycin, Siklofosfamid) uygulamaktayız. Mürac aat eden 42 over kanserlinin 2'si germ hücreli, 40'ı epı telial kanserdi. Bu 40 epitelial vakanın 38'i evre 111 ve iv ileri vaka idi. (Er ken evredeki 2 vakadan birincisi evre 1 A tek ilaç Leukeran ile 14 ay kemoterapi uygulanıp ivinci bakış operasyonunda batında tümör görülmediği için tedavi kesilmiştir. Diğeri ise evre 1 C olup tek ilaç Leukeran ile tedavidedir). 16'sına tek ilaç Leukeran uygulandı. Biz burada kombine tedavi uygula. dığımız 22 vakadan operasyonda batında iri tümör kitleleri kalan evre 111 ve ıv vakaların durumunu bildirmek istiyoruz. Batında iri kitleli evre O vakaad en kısa yaşam süresi 4 ay, en uzun 16 ay ortalama 12 ay bulunmuştur. 2 tanesi 8 ve 16 aydır halen iyi durumda tedavi altında yaşamaktadır. Evre iv olan 8 vakanın 2 tanesinde yaygın kemik metastazı, 1 tanesinde akciğerde parankima! metastaz ve çift taraflı mayi, 5 tanesinde de karaciğer metastazı vardı. Kemik metastazı olan 2 vakadan biri 1 kür tedaviden sonra tedaviyi terk etti, diğeri ise 25 aydır halen yaşamaktadır. Bu ileri yaygın uzak metastazlı vakalarda en kısa sürviv 11 ay, en uzun ise 27 aydır, ortalama yaşam süresi 18.5 ay olarak bulunmuştur. ikisi 13 ay, biri 25 ay 3 vaka halen yaşamaktadır. Bu çok ileri vakalarda kombine kemoterapi ile böyle bir yaşam süresi sağlanması kemoterapinin etkinliğini ortaya koymaktadır. 137

8 KAYNAKLAR 1. Cline, Haskell, Cancer Chemotherapy, Genitourinary neoplasms, W.B. Saunders Comp. 191, Disalla P.J.: Management of Ovarian Carcinoma, (a review), presented asa profession&,i service by Farmitalla Carlo Erba S.P.A. 3. Disaila P.J., Morrow, C.P.: Carcinoembryonic antiçıen in cancer of the female reproductive system. Cancer 39:2365, Parker, LM.: Grifflths, C.T.: Tankee R.A.: Coınbination Chemotherapy with Adriamy. cin-cyclofhosfhamlde for advanced ovarian carcinoma. Cancer: 46:669, Holland, J.F., Bruckner, W.H., Cohen, J.C.: Cispatin therapy of ovarian cancer. Therapeutic progress in ovarlan cancer, testicular cancer and the sarcomas. 41, Bruckner, H.W., Cohen, C.J., Goldberg, J.D.: lmproved chemotherapy for ovarlan cancer with cıs diaminedichloroplatinum and Adriamycin. Cancer 47:2288, Longa, D.I., Young, R.C.: Current treatment and new prospects. Therapeutic progression in ovarlan cancer, testlcular cancer and the sarcomas. tl1, Ozols, R.F., Locker, G., Dorosow, H.J.: Adriamyclıı treatmeııt of ovarian cancer pharmacokinetics, tissue penetration and rationale for intraperitoneal administration. Cancer Res. 39:3209, Ozols, R.F., Garvin, A.J.: Advanced ovarian cancer 45:572, Ozols, R.F., Young, R.C.: Chemotherapy. The management of ovarian cnacer. Medical Oncology. Mlchael B Van Scoy. G.K. Hail Publishers Bostoon. 278, Bush, R.S.: Problems related to the evaluatlon of reported results in cancer of the ovary lnt. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol 5:2157, Carlson, R.W. Sikic, B.I., Turbow, M.M.: Combination cisplatin, cinblastine and Bleomy cin chemotherapy for malignant germ celi tumors of the ovary. Journal of Clinical On cology 1 :645, Smith, J.P., Schwartz, P.E.: Second look laparotomy and prognosis related to extend of resldual dlsease. Therapeutlc progress in ovarian cancer. testicular cancer and sarcomas Young, R.C., Knapp, R.C., Perez, C.A.: Cancer of the ovary. Devita V. Hellman S., für senberg. 8.: Princlples and Practice of Oncology. Uppincott Comp. 884,