Pseudomonas aeruginosa nfeksiyonlar ve Tedavisi

Transkript

1 Pseudomonas aeruginosa nfeksiyonlar ve Tedavisi Prof.Dr.Halis Akal n Uluda Üniversitesi T p Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar AD, Görükle-Bursa Dünya da ve ülkemizde Pseudomonas aerugisa enfeksiyonlar önemli bir problem haline gelmifltir. Pseudomonas aeruginosa ço unlukla nozokomiyal enfeksiyon etkeni olarak karfl m za ç kmaktad r (1,2). En s k neden oldu u enfeksiyonlar; 1. Pnömoni(nötropenik hastalarda, mekanik ventilasyon deste indeki hastalarda, kistik fibrozisli hastalar n alevlenmelerinde), 2. Nötropenik hastalarda ve HIV enfeksiyonunu da içeren (CD4<50 mm 3 ) ba fl kl k r lm fl hastalardaki bakteriyemiler, 3. Yan k sonras geliflen yan k yaras enfeksiyonlar, 4. Malign otitis media (diabetik hastalarda ve yüzücü kula nda), 5. Beyin cerrahisi, kafa travmas, intraventriküler shunt ve BOS s z nt s ile komplike menenjit ve beyin abselerinde, 6. Penetran yaralanma ve intraoküler cerrahi ile komplike kontakt lensler ve endoftalmit ile birlikte olan keratit, 7. Hematojen yay l m veya penetre edici travma veya cerrahi ile iliflkili komflu bir oda n yay l m sonucu oluflan septik artrit ve osteomyelit, 8. Deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar ; primer veya ektima gangrenosum, subkutan nodüller, selülit, abse, veziküller, püstüler veya makülopapüler lezyonlar, büller veya nekrotizan fasiit ve gangren gibi ortaya ç kan metastatik odaklar, 9. ntravenöz ilaç kullananlarda do al kapak endokarditi ve prostetik kapak endokarditi (3,4). Pnömoni Toplum Kökenli Pnömoni P.aeruginosa nadir olarak toplum kökenli pnömoni etkenidir. Bu olgular n ço unda malignite, kistik fibroz, aplastik anemi, kronik obstrüktif akci er hastal ve bronflektazi gibi altta yatan bir hastal k mevcuttur. Yo un bak m ihtiyac gösteren olgulardaki insidans daha yüksektir. Yap lan çal flmalarda yo un bak m ihtiyac gösteren toplum kökenli pnömoni olgular nda etkenler içerisinde ilk 3 s ra içinde yer ald gösterilmifltir. Bu bakteri önceden sa l kl kiflilerde ise oldukça nadir olarak pnömoniye neden olabilir. Pnömonilerinde progresyon çok h zl olabilir. H zla ilerleyen toplum kökenli pnömoni olgular nda da P.aeruginosa mutlaka olas etkenler içerisinde düflünülmelidir. Yap sal akci er hastal olan bir hastada alt solunum yolu örne inde P.aeruginosa üremesinin kolonizasyon-enfeksiyon ay r m n n yap lmas kolay olmayabilir (5). Nozokomiyal Pnömoni (NP) Ventilatörle iliflkili pnömoni tan s için endotrakeal aspirat n kantitatif kültürünün ya da bronkoskopik yöntemlerle al nan alt solunum yolu örneklerinin kantitatif kültürünün yap lmas konusu tart flmal olarak kalmaktad r. Bu Pseudomonas aeruginosa pnömonileri için de geçerlidir (6). P.aeruginosa pnömonisi (V P) tan s ile tedavi edilen bir hastada, tekrarlayan P.aeruginosa pnömonisinde öncelikle relaps düflünülmelidir (7). Bronkoskoplar P.aeruginosa epidemilerine neden olabilmektedir (8). P.aeruginosa n n neden oldu u nozokomiyal pnömonilerde mortalite oranlar oldukça yüksektir. Brewer ve ark. taraf ndan mortalite oran %38 olarak bildirilmifltir (9). P. aeruginosa n n neden oldu u NP de randomize kontrollu bir çal flma olmad için, optimal tedavi ortaya konulamam flt r. Bu konudaki bilgiler NP çal flmalar ndaki Pseudomonas pnömonili hastalardan veya retrospektif çal flmalardan kaynaklanmaktad r (10). %78 i nozokomiyal pnömoni olan Pseudomonas pnömonilerinde yap lan bir çal flmada, imipenem ya da siprofloksasin ile monoterapi için tedavi s ras nda direnç geliflme oranlar s ras yla %53 ve %33 olarak bulunmufltur. Bu çal flmada bakteriyolojik eradikasyonda baflar s zl k oranlar da dikkate de er derecede yüksek bulunmufltur (s ras yla %59 ve %67) (11). Piperasilin/tazobaktam ve imipenemin monoterapi olarak karfl laflt r ld Psödomonas pnömonilerinde; piperasilin / tazobaktam alan 21 hastan n 2 sinde(%10), imipenem/silastatin alan 24 hastan n 12 sinde (%50) klinik baflar s zl k (p=0.004) saptanm flt r. Tedavi s ras nda direnç geliflimi imipenem / silastatin grubunda 6 olguda, piperasilin/tazobaktam grubunda 1 olguda ortaya ç km flt r(12). P.aeruginosa n n neden oldu u NP lerde seftazidim + amikasin ve seftazidim + tobramisin kombinasyonuna klinik cevap s ras yla %33 ve %50 olarak bulunmufltur. Bu çal flmalarda piperasilin / tazobaktam + aminoglikozid kombinasyonu seftazidim +aminoglikozid kombinasyonuna göre daha etkili bulunmufltur (13,14). mipenem ile imipenem+netilmisin kombinasyonunun karfl laflt r ld bir çal flmada ise, klinik cevap aç s ndan

2 farkl l k saptanmam fl ve tedaviye aminoglikozid eklenmesinin tedavi s ras nda direnç geliflimini önlemedi i saptanm flt r (15). Meropenem(3x1 g IV) ile seftazidim (3x2 g IV) + tobramisin in karfl laflt r ld nozokomiyal pnömonili olgularda, meropenem grubunda klinik cevap 63 hastan n 56 s nda (%89), seftazidim grubunda 58 hastan n 42 sinde (%72) al nm flt r. Meropenem alan grupta P.aeruginosa eradikasyonu 15 hastan n 12 sinde (%80) sa lanm flt r (16). Klaritromisin ve eritromisin gibi makrolidler Pseudomonas aeruginosa n n neden oldu u difüz panbronfliyolitde etkilidir. Klaritromisinin biyofilm oluflumu ile birlikte olan P.aeruginosa deneysel fare alt solunum yolu enfeksiyonu modelinde canl bakteri say s nda anlaml azalma sa lad gösterilmifltir (17). Sonuç olarak P.aeruginosa pnömonilerinde monoterapi alan hastalarda tedavi baflar s zl, bakteriyolojik eradikasyondaki baflar s zl k ve ayr ca tedavi s ras nda direnç geliflimi gözard edilemeyecek düzeylerdedir. Bu nedenlerden dolay P.aeruginosa pnömonilerinde genellikle iki antibiyotik kombine edilerek kullan l r (11,12,18-23). Kistik Fibroz Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococus aureus kistik fibrozlu hastalar n alt solunum yolu örneklerinden en s k izole edilen iki bakteridir. Hastalar n ço u balgam ç kart r ve bu balgam alt solunum yollar kolonizasyonunu yans t r. Hafif hastal olanlarda, küçük çocuklarda ve bebeklerde mikrobiyolojik tan için bo az sürüntüsü kullan l r. Bo az sürüntüsünün özellikle P.aeruginosa için duyarl k ve özgüllü ünün düflük oldu u bildirilmifltir. Son zamanlarda polimeraz zincir reaksiyonu ile yap lan çal flmalarda, bo az sürüntüsü veya balgam kültürünün pozitif olmas ndan önce alt solunum yollar nda P.aeruginosa n n varl gösterilmifltir. Bronkoalveolar lavaj n invaziv olmas bu yöntemin kullan lmas n k s tlamakla birlikte, di er yöntemlerin etkeni göstermekte baflar l olmad genel durumu bozulan hastalarda yap lmas önerilmektedir. Kistik fibrozlu hastalarda kültürlerin hangi s kl kla al nmas gereklili i de tart flmal d r. Kistik Fibroz uzlafl raporunda en az y lda bir kez önerilmekle birlikte ço u merkezde kültür s kl ayl k-3 ayl k dönemler aras nda de iflmektedir. Klinik bozulma durumunda ise yeni kültür mutlaka al nmal d r. Hastalar n bafllang çta P.aeruginosa ile kolonizasyonunun mekanizmas tam olarak anlafl lamam fl olmakla birlikte, kolonizasyon mümkün oldu unca erken dönemde tedavi edilerek, geç dönemde eradikasyonun oldukça güç oldu u kronik mukoid P.aeruginosa enfeksiyona gidifl önlenmeye çal fl lmal d r. Bafllang çta, erken kolonizasyon döneminde 2 haftal k IV tedavi önerilmektedir. Bu tedavi döneminin sonunda hastalar n balgam kültürü negatifleflse bile, eradikasyon oldukça az hastada gerçekleflir ve hastalar n ço u P.aeruginosa ile kolonize olarak yaflamaya devam eder. Kronik olarak P.aeruginosa ile enfekte hastalarda, antibiyotik tedavisi hastalar n klinik durumu ve balgam kültüründe üreyen mikroorganizma göz önüne al narak düzenlenir. Orta ve ciddi alevlenmelerde tedavi flekli parenteral anti-psödomonal beta-laktam ve aminoglikozid (s kl kla tobramisin) kombinasyonudur ve tedavi 2-3 hafta devam etmelidir. V tedavi için yeni bir kombinasyon da meropenem ve fosfomisin kombinasyonudur. Hafif alevlenmelerde oral siprofloksasin tek bafl na ya da kolistin veya tobramisin inhalasyonu ile kombine edilebilir. Kombinasyon tedavisi daha etkilidir ve direnç geliflimini geciktirebilir. Kronik P.aeruginosa enfeksiyonunda di er bir tedavi yaklafl m ise antibiyotiklerin(tobramisin veya kolistin) sürekli inhalasyonudur (24,25). Bakteriyemiler P.aeruginosa bakteriyemileri oldukça a r ve özellikle ba fl kl k r lm fl hastalarda mortalitesi yüksek enfeksiyonlard r. P.aeruginosa bakteriyemilerinde hastan n yafl ve enfeksiyonla iliflkili faktörlere ba l olmak üzere mortalite oranlar %20-70 aras nda de iflmektedir (26). Wisplinghoff ve ark. n n yapt klar bir çal flmada nozokomiyal P.aeruginosa bakteriyemilerinde mortalite oran %36 olarak saptanm flt r. Nötropenik olgularda mortalite oran %48, nötropenik olmayan hastalarda ise %31 olarak bulunmufltur (27). Gransden ve arkadafllar n n yapt klar bir çal flmada; P.aeruginosa bakteriyemisi için risk faktörleri: 1. Nötropeni, 2. Daha önce ya da bakteriyemi s ras nda antibiyotik kullanmak, 3. Sitotoksik ya da kortikosteroid tedavi almak, 4. Enfeksiyonun yo un bak m ünitesinde geliflmesi, 5. Bakteriyeminin hastane enfeksiyonu olarak geliflmesi, 6. Erkek cinsiyet, 7. Enfeksiyon oda olarak yüksek riskli (P.aeruginosa için) bir oda n olmas : Üriner sistemde kateter olmas, üriner sistemde enstrüman bulunmas d r. P.aeruginosa bakteriyemisi için düflük riskli enfeksiyon odaklar ise; kemik, eklem, meninksler, kad n genital sistemi ve üst solunum yoludur (28). Tacconelli ve ark. n n y llar nda 358 P.aeruginosa bakteriyemisini içeren çal flmalar nda, bakteriyemi oran ortalama 1000 hastane baflvurusuna 0.94 olarak bildirilmifl ve yo un bak m ünitelerinde belirgin art fl saptanm flt r. HAART tedavisi sonras ise HIV(+) hastalardaki bakteriyemi oranlar nda belirgin azalma saptanm flt r (29). Febril nötropenili hastalarda mikrobiyolojik olarak dökümante edilen enfeksiyonlar n %3-12 sinden P.aeruginosa sorumludur. Febril nötropenik hastalar n ampirik tedavisinde P.aeruginosa n n mutlaka spektrum içine al nmas zorunlulu u, bu bakterinin neden oldu u enfeksiyonlar n kanser hastalar ndaki yüksek mortalite oranlar na dayanmaktad r. Her ne kadar son y llarda febril nötropenik ataklarda gram negatif bakterilerin insidans azalsa da,

3 P.aeruginosa oranlar nda anlaml bir de ifliklik saptanmam flt r. P.aeruginosa enfeksiyonlar n n nötropenik ve nötropenik olmayan kanser hastalar ndaki insidans n n farkl olmad n gösteren çal flmalar olmakla birlikte, hematolojik maligniteli hastalarda daha yüksek oldu unu gösteren çal flmalar da mevcuttur. Febril nötropenik ata n toplum kökenli ya da hastane kökenli olmas P.aeruginosa riskini etkilememektedir (30). Chatzinikolau ve ark. Amerika Birleflik Devletleri nde bulunan M.D. Anderson Kanser Merkezi nde y llar aras nda 245 P.aeruginosa bakteriyemisi saptam fllar ve 1000 hastane baflvurusu için P.aeruginosa bakteriyemi oran n 2.8 olarak bildirmifllerdir. Ayr ca P.aeruginosa bakteriyemisinin akut lösemik hastalarda, solid tümörlü hastalara göre 27 kez daha s k oldu unu saptam fllard r (31). Nötropenik hastalarda yap lan çal flmalarda; P.aeruginosa bakteriyemilerinde kombinasyon tedavisi ile monoterapi aras nda prognoz üzerine genellikle anlaml bir farkl l k saptanmam flt r (30,32). Hilf ve ark. ise %58 i ba fl kl k r lm fl hastalardan (nötropenik, steroid tedavisi alan, sitotoksik ilaç alan) oluflan 200 P.aeruginosa bakteriyemili hastay kapsayan çal flmalar nda kombinasyon tedavisi alan hastalarda mortalite oran n %27, monoterapi alanlarda ise %47 olarak saptam fllard r. Kritik hastal k(mekanik ventilasyon deste inde olmak, hipotansiyon bulunmas veya koma) varl nda mortalite oran kombinasyon tedavisi alanlarda %47 iken, monoterapi alanlarda %92 olarak bulunmufltur. Kombinasyon tedavisinin in vitro sinerjik olup olmamas prognoz üzerine etkili bulunmam flt r(33). P.aeruginosa enfeksiyonunun tedavisi s ras nda direnç geliflmesi yat fl süresini ve mortalite oran n art rmaktad r. Pseudomonas aeruginosa bakteriyemisinde; yak n zamanda antipsödomonal bir antibiyoti e maruz kalanlarda, kalmayanlara göre bu antibiyoti e dirençli bir izolat ile karfl laflma riski yüksek bulunmufltur. Özellikle seftazidim ve imipenem için bu risk anlaml olarak yüksektir. Carmeli ve ark. imipenem, seftazidim, piperasilin ve siprofloksasin karfl laflt r ld bir çal flmada, P.aeruginosa enfeksiyonunda tedavide kullan lmas sonras, P.aeruginosa da kendisine karfl kullan lan antibiyoti e direnç geliflme riski imipenem için en yüksek seftazidim için en düflük bulunmufl ve direnç geliflimi aç s ndan aminoglikozid ile kombinasyon tedavisinin direnç geliflimini önlemedi i saptanm flt r (34-36). Lepper ve ark. yapt klar bir çal flmada imipenem kullan m ndaki art fl n, P.aeruginosa da hem imipeneme hem de seftazidim ve piperasilin/tazobaktama direnci art rd n göstermifllerdir (37). Harris ve ark. ise imipenem dirençli P.aeruginosa ile karfl laflma riski olarak; son 14 gün içinde imipenem, piperasilin/tazobaktam, vankomisin ve aminoglikozid kullan m n saptam fllard r. Bir baflka çal flmada ise önceden imipenem kullan lmas P.aeruginosa da sadece imipeneme, önceden seftazidim al nmas sadece seftazidime, siprofloksasin al nmas ise hem imipeneme hem de siprofloksasine direnci anlaml olarak art rm flt r (38,39). Yan k Yaras Enfeksiyonlar Yan k yaralar ndan en s k izole edilen mikroorganizmalar Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ve di er enterik gram negatif basillerdir. Küçük yaralarda S.aureus gibi gram pozitif bakteriler s k enfeksiyon etkeni olmas na karfl n, daha genifl yaralarda S.aureus ve P.aeruginosa n n her ikisi de etken olarak karfl m za ç kmaktad r. Yan k yaras ndan al nan yüzeyel (sürüntü) kültürler etken mikroorganizmay tan mlamada yard mc olsa da kolonizasyon ya da invaziv yan k yaras enfeksiyonunun ay r m nda çok yard mc olmamaktad r. Kantitatif yüzey kültürleri de bu ayr m yapamazlar. Her ne kadar kantitatif incelemede düflük say yan k yaras enfeksiyonu olmad n n bir göstergesi ise de mikroorganizma/gram doku veya daha fazla bakteri yo unlu unun invaziv yan k yaras enfeksiyonunu do ru tan ma oran %50 den azd r. Bu nedenle invaziv yan k yaras enfeksiyonunun tan s esas olarak histopatolojik inceleme ile konur (40,41). Pseudomonas aeruginosa ve in vitro kombinasyon çal flmalar Dama tahtas ve zaman-ölüm e risi yöntemiyle yap lan çal flmalarda bulunan sonuçlara bak ld nda; beta-laktam + aminoglikozid kombinasyonu genellikle sinerjik etkili bulunmufltur. Kinolon+aminoglikozid kombinasyonu ise daha çok aditif etki göstermifltir. P.aeruginosa, kombinasyondaki beta-laktam ve/veya aminoglikozide dirençli bile olsa, kombinasyon sonucu sinerjik etki göstermifltir. mipenem+amikasin veya imipenem + siprofloksasin kombinasyonunda, imipenem direnci kombinasyonun sinerjik etki edip etmemesini önemli oranda etkilemifltir. Ayr ca imipenem+amikasin kombinasyonunda oluflan post antibiyotik etki, her iki antibiyoti in post antibiyotik etkilerinin toplam na eflit bulunmufltur. Beta-laktam + aminoglikozid kombinasyonuna rifampisin eklenmesi ile adaptif direnç, betalaktam + aminoglikozid kombinasyonuna göre önemli ölçüde bask lanm flt r (42-48). Meropenem+siprofloksasin veya imipenem siprofloksasin kombinasyonu s ras yla %6.2 ve %3.1 oran nda sinerjik bulunmufl, antagonistik etki ise saptanmam flt r. Bir baflka çal flmada ise meropenem+siprofloksasin kombinasyonu büyük oranda sinerjik etkili bulunmufltur (49,50). Ayr ca makrolidler, kinolonlar gibi baz antibiyotiklerin P.aeruginosa üzerine, pililerde azalma yaparak adherensi azaltma, biofilm oluflumunu azaltma veya engelleme ile adherensi azaltma ve nötrofillerin fagositozunun fliddetlenmesine yol açma gibi etkileri vard r (51,52)

4 Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlar n n tedavisinde farmakodinamik analiz P.aeruginosa bakteriyemisi olan olgularda yap lan çal flmalarda; aminoglikozidler ve siprofloksasin için tepe konsantrasyonu(cmax)/minimal inhibitör konsantrasyon (M K) oran n n ba ms z olarak klinik cevap ile yak n iliflkisi oldu u gösterilmifltir. Bir baflka çal flmada; P.aeruginosa n n neden oldu u solunum yolu enfeksiyonlar nda siprofloksasin için inhibitör e rinin alt nda kalan alan (AUIC) 110 ise, siprofloksasine direnç geliflim riski yüksek bulunmufltur. Yap lan çal flmalar tedavi baflar s nda ve direnç gelifliminin önlenmesinde farmakodinamik parametrelerin en az M K kadar etkili oldu unu göstermektedir (26,53,54). Pseudomonas aeruginosa Enfeksiyonlar nda Tedavi P.aeruginosa ya karfl etkili beta-laktam antibiyotikler piperasilin, seftazidim, sefepim, sefpirom, imipenem, meropenem ve aztreonamd r. Aminoglikozidler içinde, gentamisine direnç en yüksek, amikasine ise en düflük orandad r ve tobramisinin daha iyi intrensek aktivitesi vard r. Florokinolonlar içinde ise siprofloksasin en etkili olan d r. P.aeruginosa enfeksiyonlar nda en yayg n kullan lan kombinasyon genellikle sinerjik etki gösteren beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonudur (55). Son y llarda beta-laktam ve florokinolon kombinasyonu (siprofloksasin, levofloksasin) kullan m da dikkate de er biçimde artmaktad r. Deneysel pnömoni modellerinde florokinolonlar ile beta-laktam antibiyotiklerin kombinasyonu sinerjik olarak bulunmufltur. Karbapenem ve florokinolon kombinasyonunun antagonistik etkili de olabilece i böyle bir kombinasyon yap l rken dikkate al nmal d r (56,57). P.aeruginosa enfeksiyonlar nda(olas ya da kan tlanm fl) tedavi seçenekleri tablo 1 de gösterilmifltir (10,18,20,23,55,58,67). Tablo 1. P.aeruginosa enfeksiyonlar nda tedavi* Enfeksiyon Antibiyotik Tedavisi Alternatif Pnömoni Beta-laktam+ Aminoglikozid** Beta-laktam + Florokinolon Bakteriyemi*** Beta-laktam + Aminoglikozid Beta-laktam + Florokinolon Endokardit**** Beta-laktam + Aminoglikozid Beta-laktam + Florokinolon Malign eksternal otit***** Oral Florokinolon, Beta-laktam + Aminoglikozid Osteomyelit****** Beta-laktam, Florokinolon Menenjit******* Seftazidim, Meropenem, Aztreonam Üriner sistem enf.******** Beta-laktam, Florokinolon *Tabloda bulunan antibiyotiklerin tümüne dirençli olgularda kolistin kullan labilir. Kolistin+seftazidim kombinasyonunun in vitro sinerjik oldu u gösterilmifltir. Kolistinin bulunamad durumlarda kombinasyon gereklidir. Antibiyotiklerin M K de erlerine bak larak kombinasyon yap lmas yeterli görünmemektedir. Bu durumda in vitro sinerji testlerinden yararlan labilir. ** Kombinasyondaki aminoglikozidlerin süresi 5-7 günü mümkün oldu unca geçmemelidir. ***Kateterle iliflkili bakteriyemilerde kateter çekilmelidir. ****Cerrahi tedavinin gereklili i mutlaka tart fl lmal d r. *****Tedavi süresi 6-10 haftaya uzat lmal d r. ******Tedavi süresi 10 haftadan az olmamal ve gerekli cerrahi uygulanmal d r. ******* ntratekal aminoglikozid tedavisi gerekebilir. ********Komplike enfeksiyonlarda kombinasyon yap lmal d r. (Beta-laktam: Psödomonaslara etkili beta-laktamlar). Çoklu Direnç ve Tüm Antibiyotiklere Dirençli (Pan Rezistans) P.aeruginosa ve Tedavisi Çoklu dirençli P.aeruginosa daha çok ventilatörle iliflkili pnömoni olgular nda karfl m za ç kmaktad r. Çoklu direnç konusunda literatürde birçok tan mlama mevcuttur. Çoklu direnç antibiyotiklerden en az ndan ikisi, üçü, dördü veya sekizine dirençlilik durumu olarak tan mlanm flt r. Bu tan mlamalar oldukça tart flmal d r ve klinisyene pratik olarak bir yarar sa lamad düflünülmektedir. Yak n zamanda yap lan bir tan mda; Pseudomonaslara etkili sefalosporinler, karbapenemler, beta laktam + beta laktamaz inhibitörleri, florokinolonlar ve aminoglikozidlerden en az ikisine duyarl l k azalmas olarak kabul edilmifltir. Tüm antibiyotiklere dirençlilik durumu (Pan Rezistans) ise seftazidim, sefepim, imipenem, meropenem, piperasilin + tazobaktam, siprofloksasin ve levofloksasine azalm fl duyarl l k olarak tan mlanm flt r (68,69). Tüm antibiyotiklere dirençlilik tan m n n polimiksin (polimiksin B ve polimiksin E) direncini de içine almas gerekti i, aksi takdirde klinisyenlerde kavram kar fl kl na yol açaca düflüncesi mevcuttur (70). Çoklu dirençli sufllar n tedavisi için, in vitro çal flmalarda ve klinik çal flmalarda etkili bulunan kombinasyonlar tablo 2 de gösterilmifltir (71). Kolistin(polimiksin E) çoklu dirençli sufllar n tedavisinde yeni bir alternatif olarak tekrar kullan lmaya bafllanm flt r. ntravenöz olarak kullan lmakla birlikte, pnömonilerde intravenöz tedaviye ek olarak inhalasyon yolu ile de kullan labilir. Ayr ca menenjitlerde intratekal kullan m da mevcuttur (72-75)

5 Tablo 2. Çoklu dirençli P.aeruginosa enfeksiyonlar nda etkili kombinasyonlar Kombinasyon(in vitro) Tikarsilin + Tobramisin + Rifampin Seftazidim veya Sefepim + Kinolon Seftazidim + Kolistin Polimiksin B + Rifampin Polimiksin B + mipenem Azitromisin + Tobramisin + Doksisiklin + Trimetoprim veya Rifampin Kombinasyon(klinik) Sefepim + Amikasin Polimiksin + Afla dakilerden biri veya birden fazlas : Karbapenem, Aminoglikozit, Kinolon, Beta-Laktam Tigesiklin ise in vitro çal flmalarda P.aeruginosa üzerine etkili bulunmam flt r (76). Sonuç olarak, P.aeruginosa enfeksiyonlar n n tedavisinde hasta bir bütün olarak de erlendirilmeli ve mutlaka afla daki faktörler dikkate al nmal d r: 1. Nötropeni ve septik flok gibi çeflitli risk faktörlerinin varl, 2. Enfeksiyonun toplum veya hastane kaynakl olmas, 3. Hastanede yat fl süresi, 4. Hastan n önceden ald antibiyotik, 5. Hastanedeki direnç durumu. 6. Farmakodinamik parametreler, 7. In vitro sinerji testleri(3,4). Nötropenik hastalarda, nozokomiyal pnömonide ve sepsisde monoterapi ile kombinasyonu karfl laflt ran randomize ve prospektif bir çal flma olmay fl, tedavi konusundaki önerilerin en büyük eksikli idir. Kan dolafl m enfeksiyonlar nda yap lan metaanalizlerde monoterapi kombinasyon tedavisi kadar etkili bulunmufl olmakla birlikte, P.aeruginosa için kombinasyonun daha etkili oldu unu gösteren bir metaanaliz de mevcuttur. Unutulmamas gereken enfeksiyon kontrol önlemlerinin eksiksiz uygulanmas yla öncelikle bu bakteri ile olan enfeksiyonlar n önlenmesidir. Uygun olmayan veya yetersiz tedavilerin kullan lmas mortaliteyi önemli ölçüde art rmaktad r (77-80). KAYNAKLAR 1.Leblebicio lu H, Günayd n M, Esen fi, et al. Surveillence of antimicrobial resistance in gram-negative isolates from intensive care units in Turkey: Analysis of data from the last 5 years. J Chemother 2002;14: Karlowsky JA, Draghi DC, Jones ME, Thornsberry C. Surveillance for antimicrobial susceptibility among clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii from hospitalized patients in the United States, 1998 to Antimicrob Agents Chemother 2003;47: Giamarellou H. Therapeutic guidelines for Pseudomonas aeruginosa infections. Int J Antimicrob Agents 2000;16: Giamarellou H. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas infections. J Antimicrob Chemother 2002;49: Garau J, Gomez L. Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2003;16: Akal n H. Ventilatörle iliflkili pnömonilerde tan sorunlar (Nötropenik olmayan hastalarda). X.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Kongre Kitab. 2001; Rello J, Mariscal D, March F, et al. Recurrent Pseudomonas aeruginosa pneumonia in ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Sirinivasan A, Wolfenden LL, Song X, et al. An outbreak of Pseudomonas aeruginosa infections associated with flexible bronchoscopes. N Eng J Med 2003;348: Brewer SC, Wunderink RG, Jones CB, Leeper KV. Ventilatorassociated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Chest 1996;109: Lynch JP. Hospital-acquired pneumonia. Risk factors, microbiology and treatment. Chest 2001;119(suppl): Fink MP, Syndman DR, Niederman MS, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, double blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenemcilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: Brun-Buisson C, Sollet JP, Schweich H, et al. Treatment of ventilator associated pneumoniae with piperacillin-tazobactam/amikacin versus ceftazidim/amikacin: a multicenter randomized controlled trial. Clin Infect Dis 1998;26: Joshi M, Bernstein J, Solomkin J, et al. Piperacillin/tazobactam plus tobramycin versus ceftazidim plus tobramycin for the treatment of patients with nosocomial lower respiratory tract infection. J Antimicrob Chemother 1999;43: Cometta A, Baumgartner JD, Lew D, et al. Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: Sieger B, Berman SJ, Geckler BW, et al. Empiric treatment of hospital-acquired lower respiratory tract infections with meropenem or ceftazidime with tobramycin: a randomized study. Crit Care Med 1997;25: Yanagihara K, Tomono K, Imamura Y, et al. Effect of clarithromycin on chronic respiratory infection caused by Pseudomonas aeruginosa with biofilm formation in experimental murine model. J Antimicrob Chemother 2002;49: Chastre J, Fagon JY, Trouillet JL. Diagnosis and treatment of nosocomial pneumonia in patients in intensive care units. Clin Infect Dis 1995; 21(suppl 3): Verwaest C. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical

6 monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2000;6: Cunha B. Nosocomial pneumonia. Diagnostic and therapeutic considerations. Med Clin North Am 2001;85: Chastre J, Trouillet JL. Problem pathogens(p.aeruginosa and Acinetobacter) Semin Respir Infect 2000;15: Akal n H. Nozokomiyal pnömoni nas l tedavi edilir? Prognozu belirleyen faktörler nelerdir? Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001;5: Cross JT, Campbell GD. Therapy of nosocomial pneumonia. Med Clin North Am 2001;85: Lyczak JB, Cannon CL, Pier GB. Lung infections associated with cystic fibrosis. Clin Microbiol Reviews 2002;15: Ratjen F. Changes in strategies for optimal antibacterial therapy in cystic fibrosis. 2001;17: Zelenitsky SA, Harding GKM, Sun S, Ubbi K, Ariano RE. Treatment and outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteremia: an antibiotic pharmocodynamic analysis. J Antimicrob Chemother 2003 Sep 1(Epub ahead of print). 27.Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis 2003;36: Gransden WR, Leibovici L, Eykyn SJ, et al. Risk factors ans a clinical index for diagnosis of Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Clin Microbiol Infect 1995;1: Tacconelli E, Tumbarello M, Bertagnolio S, et al. Multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: analysis of trends in prevalence and epidemiology. Emerg Infect Dis 2002;8: Maschmeyer G, Braveny I. Review of the incidence and prognosis of Pseudomonas aeruginosa infections in cancer patients in the 1990s. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19: Chatzinikolaou I, Abi-Said D, Bodey GP, Rolston KVI, Tarrand JJ, Samonis G. Recent experience with Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with cancer. Retrospective analysis of 245 episodes. Arch Intern Med 2000;160: Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al. Monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: Hilf M, Yu VL, Sharp J, et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989;87: Carmeli Y, Troillet N, Karchmer AW, Samore MH. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Arch Intern Med 1999;159: El Amari EB, Chamot E, Auckenthaler R, Pechere JC, Van Delden C. Influence of previous exposure to antibiotic therapy on the susceptibility pattern of Pseudomonas aeruginosa bacteremic isolates. Clin Infect Dis 2001;33: Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos GM, Samore MH. Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: Comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999;43: Lepper PM, Grusa E, Reichl H, Högel J, Trautmann M. Consumption of imipenem correlates with beta-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: Harris A, Torres-Viera C, Venkataraman L, DeGirolami P, Samore M, Carmeli Y. Epidemiology and clinical outcomes of patients with multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 1999;28: Trouillet JL, Vuagnat A, Combes A, Kassis N, Chastre J, Gibert C. Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: comparison of episodes due to piperacillin-resistant versus piperacillin-susceptible organisms. Clin Infect Dis 2002;34: Edwards-Jones V, Greenwood JE, et al. What s new in burn microbiology? James Laining Memorial Prize Essay Burns 2003;29: Yorganc K, Oruk, Hamalo lu E. Yan klarda Hastane nfeksiyonlar. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2000;4: Gerçeker AA, Gürler B. In vitro activities of various antibiotics, alone and in combination with amikacin against Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1995;36: Bustamante CI, Drusano GL, Wharton RC, Wade JC. Synergism of the combinations of imipenem plus ciprofloxacin and imipenem plus amikacin against Pseudomonas aeruginosa and other bacterial pathogens. AAC 1987;31: Neu HC. Synergy and antagonism of fluoroquinolones with other classes of antimicrobial agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10: Cappelletty DM, Rybak MJ. Comparison of methodologies for synergism testing of drug combinations against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa. AAC 1996;40: Weiss K, Lapointe JR. Routine susceptibility testing of four antibiotic combinations for improvement of laboratory guide to therapy of cystic fibrosis infections caused by Pseudomonas aeruginosa. AAC 1995;39: Gerçeker AA, Otuk G. Postantibiotic effect of imipenem, alone and in combination with amikacin, on Pseudomonas aeruginosa. Chemotherapy 1995;41: Xiong YQ, Caillon J, Drugeon H, Potel G, Baron D. The effect of rifampicin on adaptive resistance of Pseudomonas aeruginosa to aminoglycosides. J Antimicrob Chemother 1996;37: Erdem, Kaynar-Taflç o lu J, Kaya B, Göktafl P. The comparison of in vitro effect of imipenem or meropenem combined with ciprofloxacin or levofloxacin against multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa strains. Int J Antimicrob Agents 2002;20: Emertcan S, Hoflgör M, Tünger Ö, Coflar G. Investigation of synergism of meropenem and ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter Strains isolated from intensive care unit infections. Scand J Infect Dis 2001;33: Takeoka K, Ichimiya T, Yamasaki T, Nasu M. The in vitro effect of macrolides on the interaction of human polymorphonuclear leukocytes with Pseudomonas aeruginosa in biofilm. Chemotherapy 1998;44: Yassien M, Khardori N, Ahmedy A, Toama M. Modulation of biofilms of Pseudomonas aeruginosa by quinolones. Antimicrob Agents Chemother 1995;39: Hyatt JM, Schentag JJ. Pharmacodynamic modeling of risk factors for ciprofloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21(Suppl):S Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance. Chest 1999;115(Suppl):S Bouza E, Munoz P. Monotherapy versus combination therapy for bacterial infections. Med Clin North Am 2000;84: Kemmerich B, Small GJ, Pennington JE. Comparative evaluation of ciprofloxacin, enoxacin and ofloxacin in experimental Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1986;29: Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001;47: Akal n H. Yo un bak m ünitelerinde P.aeruginosa, Acinetobacter ve di er tedavisi zor gram negatif bakteriler. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999;3: Chow JW, Yu VL. Combination antibiotic therapy versus monotherapy for gram-negative bacteraemia: a commentary. Int J

7 Antimicrob Agents 1999;11: Levin AS, Barone AA, Penço J, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28: Stein A, Raoult D. Colistin: An antimicrobial for the 21st Century? Clin Infect Dis 2002;35: Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant gram-negative bacilli in critically ill patients. Critical Care 2003;7: Gunderson BW, Ibrahim KH, Hovde LB,et al. Synergistic activity of colistin and ceftazidim against multiantibiotic resistant Pseudomonas aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: Rybak MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bacterial infections. Drugs 1996;52: Cunha BA. Urosepsis. In:Infectious Diseases in Critical Care Medicine(Ed:Cunha BA). Marcel Dekker, 1998, New York, p: Kocazeybek B, Arabac U, Erentürk S, Akdur H. Investigation of various antibiotic combinations using the E-Test method in multiresistant Pseudomonas aeruginosa strains. Chemotherapy 2002;48: Rodriquez-Bano J. Selection of empiric therapy in patients with catheter-related infections. Clin Microbiol Infect 2002;8: Paterson DL. The epidemiological profile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis 2006;43:S Falagas ME, Kasiakou SK. Correct use of the term pan-drugresistant (PDR) gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect 2005;11: Falagas ME, Koletsi PK, Bliziotis IA. The diversity of definitions of multidrug-resistant(mdr) and pandrug-resistant(pdr) Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. J Med Microbiol 2006;55: Rahal JJ. Novel antibiotic combinations against infections with almost completely resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis 2006;43:S Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis 2005;40: Michalopoulos A, Kasiakou SK, Mastora Z, Rellos K, Kapaskelis AM, Falagas ME. Aerosolized colistin for the treatment of nosocomial pneumonia due to multidrug-resistant gram-negative bacteria in patients without cystic fibrosis. Critical Care 2005;9:R53-R Falagas ME, Kasiakou SK, Tsiodras S, Michalopoulos A. The use of intravenous and aerosolized polymyxins for the treatment of infections in critically ill patients: a review of the recent literature. Clinical Medicine and Research 2006;4: Kwa ALH, Loh C, Low JGH, Kurup A, Tam VH. Nebulized colistin in the treatment of pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2005;41: Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis 2006;43: Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2006;25(1):CD Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004;328: Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in gram negative bacteremia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2004;4: Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S