Sütçocu unda Methemoglobinemi: Üç Vaka Sunumu

Transkript

1 Sütçocu unda Methemoglobinemi: Üç Vaka Sunumu Sertaç HANEDAN ONAN *, Osman HACIHASANO LU *, Hüseyin ALDEM R **, Erdal ADAL ** Sütçocu unda Methemoglobinemi: Üç Vaka Sunumu Methemoglobinemi, oksijen tafl ma yetene i olmayan methemoglobin düzeyinin kanda artt nadir görülen bir hastal kt r. Hafif siyanozdan a r solunum yetmezli i ve ölüme kadar de iflen klinik tablo oluflturabilen bu hastal k, genetik ya da edinsel nedenli olabilir. Sütçocuklar, methemoglobin oluflumundan koruyan enzim sistemleri yetersiz oldu- undan methemoglobinemiye e ilimlidirler. Anahtar kelimeler: Siyanoz, sütçocu u, methemoglobin Methemoglobinemia in Infants; Three Case Reports Methemoglobinemia is a rare disorder which presents with increased levels of methemoglobin that is not capable of carrying oxygen. It has a wide clinical spectrum, changing from mild cyanosis to severe respiratory distress and death. Infants are prone to methemoglobinemia due to the deficiency of enzymes preventing the formation of methemoglobin. Three cases presenting with cyanosis are discussed together with the pathogenesis, types, clinical findings, diagnosis and treatment of methemoglobinemia. Key words: Cyanosis, infant, methemoglobin G R fi Methemoglobinemi; demiri ferrik (Fe+3) forma okside olmufl hemoglobin miktar n n artmas yla karakterize bir durumdur. Fe+3 içeren hemoglobin methemoglobin olarak adland r l r, oksijen tafl yamaz ve vücutta artmas yla de iflen derecelerde siyanoza neden olur (1,2). Siyanoz; kanda indirgenmifl hemoglobin konsantrasyonunun 5 g/dl den fazla olmas sonucu cilt ve mukozal membranlar n mavi-mor renkte gözükmesidir. Siyanoz etyolojisinde çok farkl nedenler olabilir (3,4). Literatürde siyanotik konjenital kalp hastal ön tan s ile tetkik edilirken, herediter MetHbemi tan s konulan vakalar bildirilmifltir (5). VAKALAR Vaka 1: Otuz befl günlük erkek hasta sünnet giriflimi öncesi lokal anestetik amac yla uygulanan % 0.5 lik.ü..t.f. Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal,.Ü. Çocuk Sa l Enstitüsü, Türkiye Milli Pediatri Derne i stanbul fiubesi 25. Pediatri Günleri ve nfeksiyon Kongresi'nde poster bildiri olarak sunulmufltur. * stanbul Bak rköy Kad n Do um ve Çocuk Hastal klar E itim ve Araflt rma Hastanesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Klini i, Uzm. Dr. ** stanbul Bak rköy Kad n Do um ve Çocuk Hastal klar E itim ve Araflt rma Hastanesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Klini i, Klinik fiefi prilokainden sonra geliflen ani siyanoz ile hastanemize getirildi. Öz ve soygeçmiflinde özellik yoktu. Fizik muayenesi santral siyanoz d fl nda normaldi. Hb (hemoglobin) 14 g/dl, (PaO 2 ) arteryel O 2 bas nc 96 mmhg, (SaO 2 ) hemoglobinin O 2 saturasyonu % 70 (pulse oksimetre ile), kan gaz aletinde okunan DisHb % 5 in üzerinde, gö üs grafisi normal, kan kahverengi görünümdeydi. Kan methemoglobin (MetHb) düzeyi bak lamad. Prilokainin oksidan etkisine ba l geliflen edinsel methemoglobinemi (MetHbemi) ön tan s ile uygulanan metilen mavisi ile h zla siyanozu geriledi, izlemi sorunsuzdu. Bu makalede, siyanoz ile baflvurup, methemoglobinemi tan s alan üç sütçocu u sunularak methemoglobineminin patogenezi, tipleri, klini i, tan ve tedavisi özetlenmifltir. Vaka 2: Sekiz ayl k k z hasta öksürük, atefl, morarma yak nmas ile getirildi. Do umdan itibaren dudak ve t rnaklar nda zaman zaman geliflen, kendili inden geçen morarma öyküsü mevcuttu. Soygeçmiflinde teyzesinin o lu ve day s nda zaman zaman morarma tan mlan yordu. Muayenesi; santral siyanoz ve akci- erde krepitan raller d fl nda do ald. Hb 10.7 g/dl, SaO 2 % 60 (pulse oksimetre ile), PaO 2 94 mmhg, gö üs radyografisinde bilateral pnömonik infiltrasyonlar mevcuttu ve elektrokardiyografi (EKG) 64

2 S. Hanedan Onan ve ark., Sütçocu unda Methemoglobinemi: Üç Vaka Sunumu Tablo 1. Methemoglobinemi nedeni olan ilaç ve toksinler. Asetanilid Alloxan Anilin Arsin Benzer türevleri Benzokain ABivalan bak r Bizmut subnitrat Bupivakain Klorat tuzlar Klorokin Kromatlar Klofazimin Dapson Dimetil sülfoksit Dinitrofenol Egzos duman Ferrisiyanid Flutamid Hidroksilamin Lidokain Metoklopramid Metilen mavisi Naftalin Nitratlar Nitrik oksit Nitritler Nitrofuran Nitrogliserin Sodyum nitroprussid Parakuat Fenasetin Fenazopridin Fenol Fenitoin Prilokain Primakin fosfat Rifampin Gümüfl nitrat Sodyum valproat Sigara duman Sulfasalazin Sulfonamidler Trinitrotoluen normal, ekokardiyografi normal, kan kahverengi görünümdeydi. Pnömoni nedeniyle bafllanan antibiyotik tedavisinin ikinci gününde bak lan MetHb düzeyi % 26 bulunan hastaya MetHbemi ön tan s ile metilen mavisi ve C vitamini verildi. Siyanozu dakikalar içinde geriledi, ertesi gün siyanozun tekrarlamas üzerine metilen mavisi ikinci kez uyguland. Pnömoni tedavisi ile sekizinci günde taburcu edildi. Öz ve soy geçmiflindeki öykü ve metilen mavisine al nan yan t nedeniyle herediter MetHbemi olabilece i düflünülen hastada MetHb redüktaz enzim düzeyi ve Hb elektroforezi çal fl lamad. Oksidan maddeler konusunda uyar c bir epikriz ve acil tedavi önerileri ile gönderildikten sonra tekrar baflvurmad. Vaka 3: Alt ayl k erkek hasta, son üç ayd r giderek artan el ve ayaklarda morarma yak nmas ile getirildi. Özgeçmiflinde prematüre do um, hafif perinatal asfiksi, yenido an sar l nedeniyle kan de iflimi öyküsü mevcuttu. Soy geçmiflinde özellik yoktu. Fizik muayenesinde dudak, el, ayaklarda siyanoz varl -, bafl kontrolü olmamas ve destekli oturamamas d fl nda do ald. Hb 9.5 g/dl, PaO 2 92 mmhg, SaO 2 normal (kan gaz aletiyle), gö üs grafisi, EKG, ekokardiyografi normaldi. MetHb düzeyi % 15 bulundu. MetHbemi düflünülerek metilen mavisi uyguland ktan sonra siyanoz geriledi ve MetHb düzeyi % 5 e indi. Nörolojik geliflimi izleme al nd. Alt ay sonra siyanozda belirginleflme ile baflvuran hastada, MetHb düzeyi % 17 saptand ve tekrar tedavi edildi. Zaman zaman hafif siyanoz ataklar ile halen izlemde olan hastan n tekrarlayan klini i ve metilen mavisine al - nan yan t nedeniyle herediter MetHbemi düflünüldü, ancak ileri inceleme yap lamad. TARTIfiMA Hemoglobindeki demir normalde ferroz (Fe +2) durumdad r. Eritrositlerde oksidatif streslere karfl bulunan koruyucu mekanizmalar n do ufltan eksikli i ya da edinsel olarak bozulmas yla; Hb deki demir, ferrozdan ferrik duruma okside olur. Bu flekilde MetHb e dönüflen Hb, oksijen ba lama yetene ini kaybeder (1). MetHb oluflumuna karfl çal flan koruyucu eritrosit enzim sistemleri; nikotinamid adenin dinukleotid (NADH)-Sitokrom b5 redüktaz (Diaforaz 1) (major yol) ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) MetHb redüktazd r (minör yol). Bu yollarla sa l kl insanlarda MetHb düzeyi total Hb in % 1 inin alt nda tutulur. MetHb düzeyi 1.5 g/dl veya fazla oldu unda siyanoz görünür hale gelir. Hb- Oksijen dissosiasyon e risi sola kayar; akut, a r, fonksiyonel anemi, hipoksemi, laktik asidoz oluflur (4,6-8). Herediter MetHbemide genetik defekt, yirmi ikinci kromozomdaki Diaforaz 1 geninin mutasyonlar d r. Otozomal resesif kal t lan bu hastal kta Diaforaz I aktivitesi azalm flt r (2,9). Son y llarda araflt rmac lar herediter MetHbemili hastalarda yeni mutasyonlar aç klamaktad r (5,9-11). Methemoglobineminin Tipleri Konjenital ve toksik maddelere ba l MetHbemi olmak üzere iki klinik tipi mevcuttur. Konjenital MetHbeminin insidans ve prevalans bilinmemektedir. Ancak, toksik maddelere ba l MetHbemi konjenital nedenli olanlardan daha yayg nd r (4,12). Toksik maddelere ba l MetHbemide; eksojen oksidan ilaçlara ve onlar n metabolitlerine maruz kalmak, koruyucu enzim sistemlerini bozarak MetHb oluflum h z n 1000 kat artt r r ve MetHb seviyesini akut olarak yükseltir. MetHb i indirgeyen yollar n kapasitesinin üzerinde Hb in oksidasyonu söz konusu olup, enzim aktiviteleri normaldir. Bu durum edinsel MetHbemi olarak tan mlan r (13). En s k sorumlu tutulan toksik maddeler; injeksiyon fleklinde ya da haricen uygulanan lidokain, benzokain gibi lo- 65

3 kal anestetikler olarak bildirilmifltir (14,15). Birinci vakam z prilokaine ba l edinsel MetHbemi olarak tan alm flt r. Literatürde, çeflitli endikasyonlarla verilen dapson ile, g da ve sudaki nitratlarla geliflen vakalar bildirilmifltir (16,17). Edinsel MetHbemi nedeni olabilecek toksik maddeler Tablo 1 de gösterilmifltir (2). Herediter Methemoglobinemi, ya kal tsal mutant hemoglobin (Hb-M) nedeniyle ya da fizyolojik olarak aktif olan NADH ba ml MetHb redüktaz enziminin eksikli i nedeniyle yaflam boyu siyanozla seyreden nadir bir durumdur (18). Hemoglobin M otozomal dominant kal t lan nadir bir hastal kt r. Hb-M in ço unda; Hb in alfa ya da beta zincirindeki tirozin, ya proksimal ya da distaldeki histidinin yerini alm flt r. Bu de iflime ba l olarak eritrositlerde Fe+3 ü Fe+2 ye indirgeyen enzimatik kapasite azalm fl, MetHb düzeyi artm flt r. Homozigot durumlar yaflamla ba daflmaz, oysa heterozigotlarda MetHb düzeyi tipik olarak % aras ndad r. Tedavisi olmayan Hemoglobin M hastal nda metilen mavisi ve askorbik aside cevap al nmaz (2,18). NADH-Sitokrom b5 redüktaz eksikli i otozomal resesif geçiflli olup, iki tipi tan mlanm flt r. Tip I de siyanoz tek semptomdur ve enzim defekti sadece eritrositlerdedir. Daha ender görülen Tip II de ise klinik; siyanozla birlikte a r mental retardasyon ve ilerleyici nörolojik tutulum olup enzim defekti sistemiktir. Endoplazmik retikulum, mitokondri ve somatik hücrelerin di er membranlar nda enzim aktivitesi azalm flt r. Tip II defektli hastalar n % 10 u ilk y llarda kaybedilir. Heterozigot NADH-Sitokrom b5 redüktaz eksikli i olanlar n ço u yaflam boyu asemptomatiktir, oksidan ilaç ve toksinlerle temas oldu unda siyanoz görülür (4,10,11,19). Klinik MetHbemide klinik semptom ve bulgular MetHb düzeyine ba l d r. MetHb düzeyleri % 15 lerin üzerine ç kt nda belirgin klinik görülür. MetHb düzeyi % lerdeyken siyanoz, bafl dönmesi, bafl a r s, letarji, taflikardi ve halsizlik artar. MetHb düzeyi % 45 in üzerinde oldu unda dispne, asidoz, kardiyak disritmi, kalp yetmezli i, konvülsiyon ve koma görülürken, % in üzerinde MetHb düzeyi yaflamla ba daflmaz (12,20-22). Hastalar m z orta klinik tabloda ve ciddi komplikasyon geliflmemifl hastalard. Enzim düzeyi ve genetik de erlendirmeleri yap lamad, ancak ikinci ve üçüncü hastalarda klini in tekrarlay c olmas, ikinci hastan n soygeçmiflindeki siyanoz öyküsü ve metilen mavisine al nan yan t nedeniyle Tip I enzim eksikli- i olabilece i düflünüldü. Sütçocuklar gerek Sitokrom B5 redüktaz düzeylerinin normalin % 60 kadar düflük oluflu, gerekse enzim aktivitelerinin yetersizli i nedeniyle Hb in oksidasyonuna daha e ilimlidirler. Ayr ca, küçük sütçocuklar n n mide asit üretiminin az olmas, intestinal ph lar n n yüksek olmas ; besin ve sularla al nan nitratlar nitrite dönüfltürecek Gram (-) bakterilerin say s n artt rarak MetHbemiye e ilim oluflturur (2,23). Üç hastam z da sütçocuklu u döneminde tan alm fl MetHbemi hastalar d r. Altta yatan kardiyopulmoner sorunu ve anemisi olan hastalarda klinik daha a r olabilir(1,8). ki hastam - z n da anemik oluflu klinik tablolar nda kolaylaflt r c rol oynam fl olabilir. Tan Siyanoz nedeniyle bize baflvuran hastalarda MetHbemi akla gelmelidir. Tan, MetHb düzeyindeki art fl n saptanmas ile konur. Koyu kahverengi, çikolata rengi görünümünde arteryel kan tipiktir (4,8). Siyanozlu çocuklar n, özellikle de yenido anlar n, öncelikle pulmoner nedenler ve sa dan sola flantl do umsal kalp hastal klar yönünden ay r c tan s esast r. Do umsal siyanotik kalp hastalar nda oksijen tedavisine ra men, PaO 2 ve SaO 2 düflüktür. MetHbemide ise, kan gaz incelemesinde PaO 2 ve SaO 2 normaldir, pulse oksimetre ile SaO 2 düflük olarak saptan r (2,3,24). Herediter MetHbemi düflünülen hastalarda kesin tan için; Hb elektroforezi ile Hb-M varl n n d fllanmas ve NADH sitokrom b5 redüktaz düzeyi bak lmas gereklidir. Söz konusu enzim aktivitesinin hastalar n fibroblast kültüründe spektrofotometrik yöntemle ölçülmesi mümkündür (18,25). 66

4 S. Hanedan Onan ve ark., Sütçocu unda Methemoglobinemi: Üç Vaka Sunumu MetHbemide, pulse oksimetre ile ölçülen SaO 2, kan gaz aletiyle ölçülen oksijen saturasyonu sonucundan düflük bulunur. Oksijen saturasyon aç ad verilen bu durum tan sal önem tafl r (23). Öte yandan daha karmafl k ve invazif bir yöntem olan ko-oksimetri (co-oxymetry) ile saturasyon ölçümü özellikle MetHb % 10 un üzerinde oldu unda pulse oksimetreden daha do ru sonuç verir. Bu nedenle MetHbeminin do ru tan s ve tedaviyle SaO 2 de iflikli inin izleminde ko-oksimetri kullan m önerilmektedir (23,26-28). Üçüncü hastam zda kan gaz aletinin ölçtü- ü SaO 2 normaldi. Büyük çocuklarda MetHbemiden daha seyrek görülen ve daha hafif bir tablo olan sulfhemoglobinemi ile ay r c tan yap lmal d r. Sulfonamid, fenasetin gibi ilaçlar sulfhemoglobin düzeyini artt rarak sulfhemoglobinemiye neden olabilir. Bu hastal kta, metilen mavisine cevaps z olan siyanoz, spontan çözülme özelli ine sahiptir (29). Tedavi MetHb düzeyi % 30 un alt nda oldu unda saati aflan sürede ciddi sorun oluflmaks z n siyanoz geriler. MetHb düzeyi % 30 un üzerinde oldu unda ve altta yatan ciddi hastal k varl ndaysa daha düflük düzeylerde de metilen mavisi ile tedavi gereklidir. Oksidan bir madde olan metilen mavisi vücutta NADPH den bir elektron alarak lökometilen mavisine dönüflür. Redüktan bir madde olan lökometilen mavisi, normalde MetHb in Hb e dönüflümünde minör rol oynayan NADPH MetHb redüktaz aktivitesini artt r r. Metilen mavisi için önerilen doz intravenöz dekstroz infüzyonuyla birlikte 1 mg/kg d r. Otuz dakika içinde semptomatik düzelme sa lan r. Yeterli yan t al namazsa tekrarlanabilir (20,21). Üç hastam z da intravenöz uygulanan metilen mavisine dakikalar içinde siyanozda düzelme ile yan t vermifltir. C vitamini antioksidan etkiyle daha yavafl olarak MetHb düzeyini azalt r. Akut durumlarda yarars zd r ve siyanozu azaltmak için kozmetik amaçl kullan - l r. Hiperbarik oksijen tedavisi ve kan de iflimi de alternatif tedavilerdir, ancak bu tedavilerin etkinli ini de erlendiren çal flmalar yoktur (4,20,21). Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikli i olan MetHbemili hastalarda yeterli NADPH üretilemedi i için tedavi amaçl verilen metilen mavisinin ço u lökometilen mavisine dönüflemez ve vücuttaki MetHb miktar artar. Tedavi etkili olmaz, tersine MetHbemiyi artt r r ve gecikmifl hemoliz nedeni olabilir. Bu gibi hemolizin efllik etti i yaflam tehdit eden MetHbemi durumunda kan de iflimi uygulanabilir (2,21). Sonuç Siyanoz ile baflvuran hastalarda; solunum ve kardiyak sistem de erlendirmeleri normal ise, Hb i okside eden ajanlara maruz kalma sorgulanmal, MetHb düzeyi bak lmal d r. Özgeçmifli ve aile öyküsünde benzer semptomlar olan hastalarda, konjenital MetHbemi düflünülerek koflullar uygunsa Hb elektroforezi, MetHb redüktaz enzim düzeyi ve genetik incelemeler yap lmal d r. MetHb düzeyi % 30 larda oldu unda intravenöz metilen mavisi ile tedavi edilmeli, konjenital vakalar n oksidan ajanlarla temas önlenmelidir. KAYNAKLAR 1. Ash-Bernal R, Wise R, Wright S. Acquired Methemoglobinemia: A retrospective series of 138 cases at 2 teaching hospitals. Medicine 2004; Habib Ur Rehman. Methemoglobinemia. West J Med 2001; 175: Niflli K, Ertu rul T, Ömero lu RE, Dindar A. Kardiyolojik Aciller. Karaböcüo lu M, Uzel N, Y lmaz L, (editörler). Çocuk Acil T p Kitab. 1. bask. stanbul: Çapa T p Kitabevi; p Da-Silva SS, Sajan IS, Underwood JP. Congenital Methemoglobinemia: A rare cause of cyanosis in the newborn-a case report. Pediatrics 2003; 112: Percy MJ, Oren H, Savage G, Irken G. Congenital methaemoglobinemia Type I in a Turkish infant due to a novel mutation, Pro144Ser, in NADH-cytochrome b5 reductase. Hematol J 2004; 5: Jaffe E. Methemoglobin pathophysiology. Prog Clin Biol Res 1981; 51: Mansuouri A, Lurie A. Concise review: methemoglobinemia. Am J Hematol 1993; 42: Hsieh H-S, Jaffe ER. Electrophoretic and functional variants of NADH-methemoglobin reductase in hereditary methemoglobinemia. J Clin Invest 1971; 50: Aalfs CM, Salieb-Beugelaar GB, Wanders RJ, Manners MM, Wijburg FA. A case of methemoglobinemia type II due to NADH-cytochrome b5 reductase deficiency: determination of the moleculer basis. Hum Mutat 2000; 16: Vieira LM, Kaplan JC, Kahn A, Leroux A. Four new mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase gene from patients with recessive congenital methemoglobinemia type II. Blood 1995; 85: Wang Y, Wu YS, Zheng PZ, et al. A novel mutation in the NADH-cytocrome b5 reductase gene of a Chinese patient with recessive congenital methemoglobinemia. Blood 2000; 95: Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Ann Emerg Med 2004; 43: Khan, Nasim A, Kruse James A. Methemoglobinemia induced by topical anesthesia: a case report and review. Am J Med Sci 1999; 318: Anderson CM, Woodside KJ, Spencer TA, Hunter GC. 67

5 Methemoglobinemia: an unusual cause of postoperative cyanosis. J Vasc Surg 2004; 39: Couper RT. Methaemoglobinemia secondary to topical lignocaine/prilocaine in a circumcised neonate. J Paediatr Child Health 2000; 36: Craig D, Cadden IS, Gormley WP, Riley MS, Jones FG, McMullin MF. Dapsone-induced methaemoglobinemia: a source of diagnostic confusion. Int J Clin Pract 2000; 54: Committee on Nutrition (American Academy of Pediatrics). Infant Methemoglobinemia: The Role of Dietary Nitrate. Pediatrics 1970; 46: Kedar PS, Colah RB, Ghosh K, Mohanty D. Congenital methemoglobinemia due to NADH-methemoglobin reductase deficiency in three Indian families. Haematologia 2002; 32: Worster-Drought C, White JC, Sargent F. Familial, idiopathic methaemoglobinaemia associated with mental deficiency and neurological abnormalities. Br Med J 1953; 2: Curry S. Methemoglobinemia. Ann Emerg Med 1982; 11: Bradberry SM. Occupational methaemoglobinemia. Mechanism of production, features, diagnosis and management including the use of methylene blue. Toxicol Rev 2003; 22: Toelle SP, Boltshauser E, Mossner E, Zurbriggen K, Eber S. Severe neurological impairment in hereditary methemoglobinemia type 2. Eur J Pediatr 2004; 163: Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Ann Emerg Med 1999; 34: Moretti S, Jouvet P, Schliermacher G, et al. Pulse oximetry and methemoglobinemia. Arch Pediatr 1996; 3: Beutler E. Methemoglobinemia and other causes of cyanosis. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, editors. Williams Hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1994: Barker S, Tremper K, Hyatt J. Effects of methemoglobinemia on pulse oximetry nad mixed venous oximetry. Anesthesiology 1989; 70: Rausch-Madison S, Mohsenifar Z. Methodologic problems encountered with cooximetry in methemoglobinemia. Am J Med Sci 1997; 314: Haymond S, Carippa R, Eby CS, Scott MG. Laboratory assessment of oxygenation in methemoglobinemia. Clin Chem 2005; 51: Noor M, Beutler E. Acquired sulfemoglobinemia-an underreported diagnosis? West J Med 1998; 169: $ 2007 ÇOCUK Dergisi Abonelik Formu sim: Soyad : Ünvan : Adres*: o (ev)... Tel: o (ifl)... Tel: * Derginin gönderilmesini istedi iniz adresi iflaretleyiniz. o Ödemeyi detaylar belirtti im kredi kart m ile yapmaktay m. Bitifl Tarihi:... mza:... o Ödemeyi Logos Yay nc l k Tic. A.fi no lu hesaba posta çeki ile yapmaktay m. Havale makbuzunuzu veya fotokopisini abone formu ile birlikte adresinize postal yorum. Kredi Kart Güvenlik Numaras :... (Kart n z n arkas ndaki son üç rakam) Bu formu; LOGOS YAYINCILIK T C. A.fi. Y ld z Posta Cad. Sinan Apt. No: 36 D:66-67 Gayrettepe, stanbul adresine postalay n z veya (0212) no lu faksa yollay n z. Abonelik iflleminiz süratle yap lacakt r senesinde yay nlanacak olan dergiler için y ll k abonelik ücreti 50.- YTL dir. 68