Kemik ili i transplantasyonu (K T) uygulanan. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 5-21

Transkript

1 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 5-21 Hastane İnfeksiyonları Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Dr. Ömrüm UZUN* * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, nfeksiyon Hastal klar Ünitesi, Ankara. Kemik ili i transplantasyonu (K T) uygulanan hastalar ciddi infeksiyonlar aç s ndan yüksek risk tafl r. Konakç savunmas ndaki en erken de- ifliklik, gastrointestinal mukozan n bütünlü ünün bozulmas yla ayn anda geliflen nötropenidir. Dolafl mdaki nötrofil say s genellikle 3-4 hafta içinde normale dönmekle birlikte nötrofil fonksiyonlar n n düzelmesi daha uzun zaman al r (1). Serum immünglobülin düzeyleri engraftment sonras ilk 3 ay düflüktür. Hücresel ba fl kl k da uzun süre bask lanm fl kal r; CD4+ hücreler K T sonras birkaç y l düflük seyredebilir (2). Ancak immünsüpresyonun tipi ve derecesi bir transplanttan di erine büyük de ifliklik gösterir, böylece her hastada infeksiyöz komplikasyon riski de farkl d r. Otolog kemik ili i transplant al c lar n n immünfonksiyonu, allojeneik al c lardan çok daha h zl düzelir. Pratik bir görüfl aç s ndan hareket edilirse, post-transplant seyir immün sistemin düzelmesine göre kabaca üç döneme ayr labilir (2): I. Dönem: Bu dönem transplant sonras nötropeni ve mukozit ile karakterize ilk 2-4 haftay kapsar. Lösemi için standart indüksiyon tedavisi uygulanan hastalarda gözlemlenen nötropenik döneme benzemekle birlikte kemik ili i transplant al c s nda mukozit daha s k ve daha a rd r. Gastrointestinal kanal, bakteri ve Candida türleri için önemli bir rezervuard r. Mukozal bariyerin düzelmesi genellikle nötropeninin düzelmesine paralel seyreder, ancak haz rlama rejimine, graft-versus-host hastal na (GVHH), herpesvirüslerle geliflen infeksiyonlara ba l olarak gecikebilir. Bu dönemde santral venöz kateterlerin kullan m da infeksiyon için potansiyel bir risk oluflturur. Bu nedenle, aplazi döneminde, gram negatif enterik basiller, gram pozitif koklar ve di- er deri flora elemanlar n n neden oldu u bakteriyel infeksiyonlara rastlan r. Nötropeni süresi uzad kça dirençli bakteriler, Candida ve Aspergillus türleri gibi mantarlarla süperinfeksiyonlar geliflebilir. II. Dönem: Bu erken dönem genellikle K T sonras 4. veya 5. ay n sonuna dek sürer. Bakteriyel infeksiyonlara GVHH olan hastalar d fl nda seyrek rastlan r. Derin nötropeni döneminde geliflen fungal infeksiyonlar, kronik dissemine kandidiyazis gibi daha farkl klinik tablolarda olmakla birlikte devam eder. Bu dönemin karakteristik özelli i hem GVHH hem de GVHH ye karfl kullan lan immünsüpresif ilaçlara ba l olarak hücresel ba fl kl n bozulmas d r. Bu nedenle, fungal infeksiyonlara ek olarak Cytomegalovirus (CMV) reaktivasyonu s k görülür (3). " dyopatik interstisyel pnömoni" ad verilen ve noninfeksiyöz oldu una inan lan nedeni bilinmeyen diffüz pnömoni de bu dönemde meydana gelir. Pneumocys- 5

2 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar tis carinii pnömonisi komplikasyon olarak geliflebilir, ancak rutin profilaksi alt nda son derece nadirdir. III. Dönem: Bu geç dönem K T sonras ayda bafllar ve immün sistem tamamen düzelene dek sürer. Düzelme yavafl bir süreçtir ve transplant n türüne (allojeneik veya otolog), T hücre deplesyonunun yap l p yap lmad na ve altta yatan hastal a ba l olarak hastadan hastaya de ifliklik gösterir. Akraba olmayan ve verici uyumsuzlu u olan al c larda infeksiyon riski, kardeflten uyumlu transplantasyon yap lan al c lara göre daha yüksektir (4,5). Kronik GVHH geliflmeyen allojeneik kemik ili i transplant al c s n n immün sisteminin K T sonras 1. veya 2. y lda tamamen düzelece i söylenebilir. Bu geç dönemde kronik GVHH geliflmesi, orofaringeal kandidiyazis ve Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Klebsiella pneumoniae gibi kapsüllü bakterilerle infeksiyon riskini artt r r (2). Varicella zoster virus infeksiyonu GVHH den ba ms z olarak hastalar n %40-50 sinde görülebilir. CMV infeksiyonu azalmakla birlikte hala ortaya ç kabilir. BAKTER YEL NFEKS YONLAR K T sonras hemen bütün hastalar n atefli yükselir. Atefl, infeksiyonun tek belirtisi olabilir. Nötropenik bir kemik ili i transplant al c s nda ortaya ç kan ilk ateflin nedeni s kl kla bakterilerdir, ancak etken bakterilerin sadece küçük bir k sm izole edilebilir. Nötropenik bir hastada bakteremi, önemli organ tutulumu olmas na karfl n sadece ateflle seyredebilir. Bakteremi etkenleri son y llarda baz de ifliklikler göstermifltir ler ve 1980 lerde gram negatif enterik basiller ve Pseudomonas türleri hakim iken günümüzde aerobik gram pozitif organizmalara (özellikle koagülaz negatif stafilokoklar) daha s k rastlanmaktad r. Bu de iflikli in nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte kal c kateterlerin yayg n kullan - m ve florokinolonlarla antimikrobiyal profilaksinin rol oynad na inan lmaktad r. Son zamanlarda, florokinolon profilaksisi uygulanan transplant al c lar nda viridans streptokoklar yaflam tehdit eden bakteremi etkenleri olarak karfl m - za ç km flt r. Bu izolatlar n ço u, orofaringeal floran n do al bir eleman olan Streptococcus mitis dir. Nitekim, ciddi boyutta stomatite neden olan haz rlay c rejim uygulanan hastalarda bu patojen ile bakteremi geliflme riski yüksektir (6,7). Viridans streptokoklara ba l bakteremi toksik flok sendromu benzeri bir tabloya yol açabilir ve uygun antibiyotik tedavisine karfl n ölümle sonuçlanabilir. Nötropenik dönemde bakteriyel pnömoni, empirik antibakteriyel tedavinin erken bafllanmas na ba l olarak seyrek görülen bir infeksiyöz komplikasyondur. Ancak özellikle allojeneik kemik ili i transplant al c lar nda daha geç dönemde geliflebilir. Katetere ba l infeksiyonlar bu hastalarda görülebilir. Hickman kateterinin infekte vücut bölgelerinden hematojen yolla kolonize olmas uzak bir olas l kt r; genellikle kateterin ekstralüminal yüzeyi hastan n kendi deri floras yla kolonize olur. Bu nedenle en s k rastlanan mikroorganizma koagülaz negatif stafilokoklar ve ikinci s rada Staphylococcus aureus dur. Tan da alt n standart kateter kültürüdür, bu da kateterin ç kar lmas n gerektirdi inden kesin tan güçtür. Periferik bir venden ve kateterden al nan kan örneklerinin kantitatif kültürü tan da yard mc olmakla birlikte bu tekni in uygulanmas zordur. Sürekli pozitif kan kültürleri, katetere ba l infeksiyon konusunda doktoru uyarmal d r. Stafilokok ile geliflen kateter infeksiyonlar nda birçok hastada kateter ç kar lmadan tedaviye yan t al nabilmektedir. Nötropenik kolit, bu hastalarda geliflebilecek bir baflka önemli infeksiyondur (8). S kl kla çekumu tuttu undan dolay tifilitis veya ileokolik sendrom da denir. Etken Clostridium septicum dur. Kemoterapiye ba l intestinal mukoza harabiyeti sonucunda bu organizmalar n barsak duvar n invaze etti ine inan lmaktad r. Kar n a r s, hassasiyet ve diyarenin olmas, bu tan y düflündürmelidir. Birçok hasta barsak istirahati ve antibiyotiklere iyi yan t verir, ama az say da hastada cerrahi giriflim gerekebilir. Ateflli Nötropenik Transplant Al c s nda Bafllang ç Antibiyotik Tedavisi Nötropenik konakç da vücut s s n n tek bir kez bile yüksek ölçülmesi hastan n hemen de- erlendirilmesini ve antibakteriyel tedavinin bafllanmas n gerektirir (fiekil 1). Tam bir fizik inceleme yap lmal, akci erler ve kardiyovasküler sistemin yan s ra perirektal, orofaringeal ve kateter girifl yerleri de dikkatle muayene edilmelidir. Kan kültürleri ve idrar kültürü al nmal, akci- er grafileri çekilmelidir. Antibiyotik flemalar bir merkezden di erine de ifliklik gösterebilir, 6 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

3 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. önemli olan hastanenin lokal floras ve duyarl l k paternine göre belirlenmifl olmas d r. Do ru bir antibiyotik tedavisi, monoterapi ya da iki veya daha fazla ilac n kombinasyonu fleklinde uygulanabilir (9). Standart antibakteriyel flema, P. aeruginosa ya etkili bir beta-laktam antibiyotik ile aminoglikozid kombinasyonundan oluflmaktad r. Bu kombinasyon, daha genifl bir spektrum sa lamas ve sinerji nedeniyle birçok merkezde tercih edilmifltir. Ancak siklosporin, vankomisin veya amfoterisin B gibi potansiyel nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda aminoglikozid nefrotoksisitesi bir sorun olarak karfl m za ç kmaktad r. Bir EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) çal flmas nda seftazidim art uzun süreli amikasin kombinasyonu ile elde edilen yan t, seftazidim art k sa süreli (3 gün) amikasin kombinasyonundan daha iyi bulunmufltur (10), ancak aminoglikozidin bir avantaj olmad n gösteren iyi tasarlanm fl çal flmalar da vard r (11). Bu durum, 12 randomize çal flman n meta-analizinde de saptanm flt r (12). mipenem/silastatin ve meropenem gibi karbapenemler beta-laktam antibiyotik + aminoglikozid kombinasyonu kadar etkin bulunmufltur (13-15). Benzer flekilde, klinik çal flmalarda monoterapi olarak sefepim, imipenem veya seftadizim ile eflde er bir etkinlik göstermifltir (16). Florokinolonlar k s tl say da araflt rmada monoterapi olarak de erlendirilmifl, çeliflkili sonuçlar al nm flt r (17,18). Empirik antibiyotik tedavisi lokal mikrofloraya göre belirlenmelidir, yani monoterapi uygulan p uygulanmayaca na o merkezin verilerine göre karar verilmelidir. Hastane floras n "extended-spectrum" beta-laktamaz yapan çoklu dirençli gram negatif mikroorganizmalar oluflturuyorsa empirik seftazidim veya sefepim monoterapisi do ru bir seçenek de ildir. Ek olarak, P. aeruginosa infeksiyonuna s k rastlan yorsa karbapenemler tek bafl na kullan lmamal d r. Siprofloksasin ve aztreonam, monoterapi için uygun görünmemektedir. Ciddi beta-laktam allerjisi olan hastaya siprofloksasin bir aminoglikozidle birlikte verilebilir. Böbrek fonksiyon bozuklu- unda ise kombinasyon flemas nda aminoglikozid yerine aztreonam kullan labilir. Gram pozitif organizmalara ba l infeksiyonlarda son zamanlarda izlenen art fl, bafllang ç antibakteriyel flemada vankomisinin yer al p almamas tart flmas na neden olmufltur. Koagülaz negatif stafilokoklara ba l bakteremi kan kültür sonuçlar gelinceye dek genellikle fatal de ildir. Öte yandan, enterokok ve stafilokoklarda görülmeye bafllanan vankomisin direnci de böyle bir yaklafl m n do rulu unu sorgulamam za neden olmaktad r. Bu nedenle vankomisin, kemoterapiye ba l a r mukoziti olan, septik floktaki ya da katetere ba l infeksiyon düflünülen hastalara ve metisiline dirençli stafilokok veya viridans streptokok ile infeksiyon insidans n n yüksek oldu u merkezlerde tedavi edilen hastalara saklanmal d r. Florokinolonlarla profilaksi gram pozitif organizmalara ba l geliflen infeksiyon riskini artt r r; bu hastalarda da vankomisin ilk tedavi flemas na eklenebilir (9). Nötropenik hastalar n bafllang ç tedavisinde teikoplaninin etkinli i aç k çal flmalarda gösterilmifltir. Prospektif randomize çok merkezli bir çal flmada teikoplanin toksisitesi vankomisinden daha az bulunmufltur, ancak her iki tedavi grubunda da nefrotoksisite beklenmedik flekilde ayn d r (19). Trombositopeni olas l (20) ve teikoplanine dirençli stafilokoklar n ortaya ç kmas (21), bu glikopeptid antibiyoti in bafll ca çekinceleridir. Bafllang ç Antibiyotik Tedavisinin De ifltirilmesi Etkinli in saptanabilmesi için antibiyotikler, hastan n hemodinamik durumu bozulmad kça en az 3 gün süreyle de ifltirilmemelidir. Klinisyen, erken müdahale gerektirebilecek potansiyel faktörler yönünden hastan n klinik durumunu yak ndan izlemelidir. Bafllang ç antibiyotik tedavisinin ilk 3 gününde atefli düflen hemodinamik olarak stabil bir hastada antibiyotiklere en az 7 gün süreyle veya kültür sonuçlar organizman n eradike edildi ini gösterinceye dek, bütün infeksiyon odaklar temizlenip hastan n belirti ve bulgular tamamen düzelene dek devam edilmelidir (fiekil 1). Etken organizma saptan rsa daha az toksik, ama hala genifl spektrum içeren antibiyotiklere geçilebilir (9). Nötropeninin uzun sürme olas l yüksekse tedavi süresi uzat labilir. Tedavinin ilk 3 gününde düflmeyen atefl, bakteri d fl bir etkene, verilen antibiyotiklere dirençli bir bakteriye, uygun olmayan farmakokineti e, sadece antibiyotiklerle kontrol alt na al - namayan bir infeksiyona (süpüratif tromboflebit, abse veya bir vücut bölgesinde koleksiyon) veya infeksiyon d fl nedenlere (ilaç atefli, altta yatan hastal a ba l atefl) ba l olabilir. Hasta dikkat- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 7

4 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar le muayene edilmeli, görüntüleme tekniklerine baflvurulmal, tan için kültürler ve di er mikrobiyolojik incelemeler yap lmal d r (fiekil 1). Odak saptanamayan atefl, klinisyen için can s k - c d r. Bu durumda hastan n klinik durumu, bundan sonra at lacak ad m n belirlenmesinde yard mc d r. Ateflin infeksiyon d fl bir nedene ba l olma olas l yüksekse antibiyotikler kesilip hasta yak ndan gözlenebilir. Bir hafta içinde nötropeninin düzelece i bekleniyorsa, durumu stabil olan bir hastada ayn flemaya birkaç gün daha devam edilebilir. Derin nötropeni devam ediyorsa, antibiyotikler de ifltirilebilir veya pek s k rastlanmayan bakterileri veya s rad fl duyarl l k paterni olan bakterileri kapsayacak flekilde flemaya ekleme yap labilir. Birçok klinisyen, hasta bir haftad r ateflli ve derin nötropenik ise, daha önceden tedavi flemas nda hangi de ifliklik yap lm fl olursa olsun, amfoterisin B yi flemaya eklemektedir. Empirik tedavi s ras nda klinik durumun bozulmas, hastan n hemen de erlendirilmesini zorunlu k lar. Kar n a r s ve kanl diyare (nötropenik kolit), plöretik gö üs a r s veya pulmoner infiltratlar (aspergillozis), kateter girifl yeri çevresinde inflamasyon belirtileri (katetere ba l infeksiyon), perianal k zar kl k (perianal infeksiyon) veya nekrotizan jinjivit, böyle hastalarda rastlanabilecek baz belirti ve bulgulard r. nfeksiyon oda saptanmas halinde de ifliklik gerekip gerekmedi i bafllang ç antibiyotik tedavisine ba l d r. Uygun antibiyotik tedavisine karfl n yan t vermeyen transplant al c lar nda agresif tan sal giriflimler gerekebilir. FUNGAL NFEKS YONLAR Allojeneik K T de haz rlama rejiminin yo unlu u, allograft n immünsüpresif etkisinin daha fazla oluflu ve GVHH nedeniyle invaziv fungal infeksiyon riski yüksektir. Öte yandan, dissemine fungal infeksiyon tan s ço u kez güçtür ve hastan n nötropenisi düzelmedikçe mortalitesi yüksektir. Bu hastalarda invaziv fungal infeksiyona yatk nl k nedenleri çeflitlidir. Fungal infeksiyon riski nötrofil say s 500/mm 3 ün alt na indikçe artar, derin (100/mm 3 ün alt nda) ve uzun süreli (bir haftadan fazla) nötropenide en yüksektir. Böyle bir hastada mantarlar kolayl kla kan dolafl m na geçer, hiç bir engelle karfl laflmaks z n derin dokulara yerleflir ve ço al r. Nötrofil say s, invaziv bir fungal infeksiyonun sonucunu da belirleyen en önemli faktördür. Nötrofil say s n n artmas, düflmesinden veya hep düflük seyretmesinden daha iyi prognoz tafl r (22). Kemoterapötiklere ba l gastrointestinal kanalda ülserasyonlar, kortikosteroid tedavisi, genifl spektrumlu antibiyotik kullan m, abdominal cerrahi, tünelli santral venöz kateterler, kanser hastalar nda fungal infeksiyon riskini artt rd bilinen di er faktörlerdir. Kandidiyazis Candida türleri, immünkompromize hastada fungal infeksiyona neden olan en s k fungal patojenlerdir. Uzun y llard r Candida albicans sorun olmufltur, ancak Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida krusei, Candida glabrata, Candida famata, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae ve Candida norvegensis gibi di er türler de art k giderek artan s kl kta bildirilmektedir (23). Bu de iflikli e neyin yol açt bilinmemekle birlikte C. albicans a karfl çok etkin olan azollerle antifungal profilaksinin yayg n bir flekilde uygulanmas nedeniyle yak n gelecekte de bu e ilimin devam edece i düflünülebilir. Candida türleriyle oral infeksiyon, özofageal ve gastrointestinal kandidiyazis, akut ya da kronik hematojen infeksiyon gibi farkl klinik tablolar geliflebilir. Orofaringeal kandidiyazis ve di er yüzeyel infeksiyonlar topikal antifungallerle büyük oranda önlenebilir ve kemik ili i transplant al c s nda önemli bir sorun oluflturmaz. Ancak, hematojen infeksiyon sadece K T sonras aplazik dönemde de il, nötrofil say s düzeldikten sonra da komplikasyon olarak geliflebilir. Hematojen kandidal infeksiyon akut veya kronik formda karfl m za ç kabilir. ster akut ister kronik olsun, multiorgan tutulumuyla seyreden hematojen kandidiyazis gastrointestinal kanal n Candida türleriyle kolonizasyonunu ve immünsüpresyonla birlikte bütünlü ü bozulan mukozadan geçerek yay l m n gerektirir. Bir otopsi çal flmas nda, hematojen infeksiyonlu hastalar n ço unda gastrointestinal kanal n yayg n tutulumu ve submukozal invazyon gösterilmifltir (24). 424 kanser hastas n kapsayan retrospektif bir seride kolonize olmayan hastalar n %0.5 inde, buna karfl l k birden fazla vücut bölgesinde kolonize hastalar n %32 sinde hematojen kandidiyazis geliflmifltir (25). Kolonizasyon ve hematojen infeksiyon aras ndaki bu iliflki prospektif klinik çal flmalarda da do rulanm flt r (26,27). 8 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

5 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. Atefl ( > 38.3 C) ve nötropeni (< 500 /mm 3 ) - Hastay dikkatle de erlendirin. Uygun laboratuvar testleri ve tan sal ifllemleri yap n. Empirik antibakteriyel tedaviye bafllay n. Afla dakilerden biri varsa vankomisin ekleyin: - A r mukozit - Hipotansiyon - Metisilin dirençli S. aureus ile kolonizasyon - Kateter infeksiyonu - Kinolon profilaksisi Monoterapi* - seftazidim / sefepim - imipenem / meropenem Kombinasyon tedavisi - anti-psödomonal beta-laktam + aminoglikozid 3. günde ateflsiz 3. günde hala ateflli ama stabil nfeksiyon oda Hastay tekrar de erlendirin Var Yok Odak var Odak yok Tedaviyi gereken flekilde de ifltirin. Ayn antibiyotiklere 7 gün - uzun süreli (>1 hafta) ve derin (100 /mm 3 ) nötropeni bekleniyorsa daha uzun süre devam edin Organizma eradike edilip belirti ve bulgular ortadan kalk ncaya dek devam edin. Tedaviyi gereken flekilde de ifltirin. nfeksiyon düflünülmüyor ise tedaviyi kesin. 1 hafta içinde nötropeninin düzelmesi bekleniyorsa aynen devam. Antibiyotikleri de ifltirin 5-7. günde AmB eklemeyi düflünün. * ESBL yapan multipl dirençli gram negatif bakteriler florada varsa empirik sefalosporin monoterapisi uygulanmamal d r. P. aeruginosa flüphesi yüksekse karbapenemler tek bafl na kullan lmamal d r. fiekil 1. Febril Nötropenik Hastan n Tedavi Algoritmi. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 9

6 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Akut hematojen kandidiyazis, gram negatif enterik basillerle geliflen septik floktan farks z bir tabloda aniden kendini gösterebilece i gibi günler içinde de geliflebilir; bu durumda tek belirti atefltir. Nötropenik hastada kan kültürleri negatif olmas ndan dolay tan genelde zordur. Öte yandan, tek bafl na kandidemi, derin organ infeksiyonuna iflaret eden klinik, patolojik veya mikrobiyolojik bir kan t olmasa bile nötropenik konakç da dissemine infeksiyon kan t olarak ele al nmal d r. Eskiden "hepatosplenik kandidiyazis" olarak adland r lan kronik dissemine kandidiyazis tipik olarak hematolojik malignitesi olan hastada yo- un kemoterapi sonras görülür (28,29). nfeksiyon nötropenik dönemde yerleflmifltir, ancak kemik ili i toparlayana dek tan koymak pek mümkün olmaz. Karaci er, dalak, böbrekler ve akci- erlerde bilgisayarl tomografi ile çok say da abse saptan r ve histopatolojik incelemede ya da al nan materyalin kültüründe etken organizma gösterilir. Kronik dissemine kandidiyazis tedavi edilmezse fataldir, sonraki nötropenik dönemlerde akut hematojen infeksiyona dönüflebilir ve bu da altta yatan hastal n tedavisinden ödün verilmesini gerektirebilir. Kandidal Sendromlar n Tedavisi Orofaringeal kandidiyazis nistatin veya klotrimazol gibi topikal antifungal ilaçlarla tedavi edilebilir veya triazoller verilebilir. Yutkunmada a r, endoskopide beyaz plaklar ve al nan örne in Gram boyas nda maya hücrelerinin bulunmas özofagus tutulumunu düflündürmelidir ve sistemik etkili bir antifungal ilaçla tedavi edilmelidir. Flukonazol oldukça etkilidir. Flukonazole yan t vermeyen olgularda düflük doz amfoterisin B verilmelidir ( mg/kg/gün). Özofageal kandidiyazisin tedavisine semptomlar geçtikten sonra 10 gün daha devam edilmelidir. Nötropenik hastalarda hematojen kandidiyazisin tedavisinde amfoterisin B uzun y llard r tek seçenek olmufltur. Ancak amfoterisin B nin etkinli i ile ilgili çal flmalar n büyük k sm retrospektif ve az say da hastay içermektedir. Nötropenik olmayan konakç da retrospektif veya aç k klinik çal flmalar flukonazolün etkili ve güvenli oldu unu göstermifltir. M. D. Anderson Kanser Merkezi nde gerçeklefltirilen efllefltirmeli bir kohort çal flmada flukonazol amfoterisin B kadar etkili, buna karfl l k ondan daha az toksik bulunmufltur (30). Bu çal flmada her iki tedavi kolunda sadece 11 hasta nötropenik olup yan t oranlar aras nda bir fark gözlemlenmemifltir (flukonazol ve amfoterisin B için %64). Yak n zamanlarda tamamlanan iki prospektif randomize çal flman n sonuçlar da bu bulgular destekler niteliktedir (31,32). Ancak bu sonuçlar n yorumlanmas nda baz noktalar dikkate al nmal d r. Birincisi, sadece bir prospektif randomize çal flmaya az say da nötropenik hasta (amfoterisin B kolunda 22 hasta, flukonazol kolunda 21) dahil edilmifltir (32). kincisi, C. albicans d fl türlerle geliflen infeksiyon say - s bir sonuca varmak için çok yetersizdir. Amfoterisin B nin lipid formülasyonlar yeni tedavi olanaklar sunmaktad r. Bu ilaçlarla yap - lan klinik araflt rmalar, bunlar n amfoterisin B kadar etkin ama daha az toksik oldu unu göstermifltir. Ancak kemik ili i transplant al c lar nda veya yo un kemoterapi alm fl hematolojik maligniteli nötropenik hastalarda "alt n" standart olan amfoterisin B deoksikolat ile lipid formülasyonlar ndan herhangi birinin etkinli ini karfl laflt ran bir çal flma henüz yay nlanmam flt r. Kemik ili i transplant al c lar nda hematojen kandidiyazisin tedavisiyle ilgili yan tlanmas gereken sorular vard r: Optimal tedavi süresi halen bilinmemektedir. Birçok klinisyen, infeksiyonun belirti ve bulgular geçtikten sonra tedaviye gün daha devam etmektedir. Antifungal ilac n optimal dozu da bilinmemektedir. Flukonazol 100 mg/gün kadar düflük dozlarda kullan lm flt r; ancak doz ile yan t aras ndaki iliflki iyi incelenmemifltir. Graninger ve arkadafllar n n çal flmas, daha yüksek dozlarda (5 mg/kg/gün e karfl l k 10 mg/kg/gün) yan t oran n n daha iyi (%60 a karfl l k %83) olabilece ini düflündürmektedir (33). Kronik dissemine kandidiyazisin tedavisi zordur. Antifungal tedavi uzun bir süre verilmelidir. Amfoterisin B ye yan t %50 civar ndad r. Amfoterisin B nin yan t vermedi i olgularda flukonazol ile baflar l sonuçlar bildirilmifltir (34,35). Aspergillozis Aspergillus türleri do ada yayg n olarak bulunur ve hastanede özellikle inflaat iflleri s ras nda mikroepidemilere neden olabilir. nvaziv infeksiyon öncesinde sinopulmoner kolonizasyonun geliflti ine inan lmaktad r. Akut invaziv pulmoner aspergillozis K T hastalar nda en s k rastlanan klinik tablodur. Organizman n kan damarlar n invaze etme özelli i nedeniyle klinik belirtiler infarkt ve trombozlarla karakterizedir. Genifl 10 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

7 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. spektrumlu antibiyotik tedavisi alt nda atefli devam eden nötropenik bir hastada plöretik gö üs a r s ve plevral frotman n ortaya ç kmas aspergillozisin hemen araflt r lmas n gerekli k lar. Akci er grafileri bafllang çta normal olabilir, zamanla taban parietal plevraya yerleflmifl kama fleklinde infiltrasyon yerleflir. nfeksiyonun seyri s - ras nda kavitasyon geliflebilir. Bilgisayarl tomografi daha karakteristik bulgular n saptanmas n sa lar (36). Rinoserebral aspergillozis sinüslerden köken al r, dama ve burnu invaze ederek ilerler. Erken ve agresif cerrahi debridman, tedavinin zorunlu bir komponentidir. Aspergillozis tedavisinin temelini 5-fluorositozin ile birlikte veya tek bafl na amfoterisin B oluflturur. Amfoterisin B nin lipid formülasyonlar da etkilidir (37). Hipoklorhidride itrakonazolun biyoyararlan m n n bozulmas, K T hastalar nda güvenle kullan m n s n rlamaktad r. Tedaviye yan t, altta yatan hastal n remisyonu ve immün rekonstitüsyon ile yak ndan iliflkilidir. Kemoterapinin sonraki kürlerinde infeksiyon tekrarlayabilir. Daha önceden invaziv aspergillozis öyküsü olan ve baflar l K T yap lan baz olgu sunular bildirilmifltir (38). Yeni Önem Kazanan Fungal Patojenler Fusarium türleri, Rhizopus türleri, Trichosporon türleri, Penicillium türleri ve Phaeohyphomycosis gibi bir zamanlar kontaminan veya zarars z kolonizan olarak de erlendirilen mantarlarla son zamanlarda invaziv infeksiyonlar bildirilmektedir. Bu organizmalar n ço u toprakta bulundu u ve sporlar havaya da ld için infeksiyonlar n büyük k sm sinüsler veya akci erleri ilgilendirmektedir. Bu yeni patojenlerin antifungal ilaçlara duyarl l farkl olup, tedavileri de zordur. Empirik Antifungal Tedavi nvaziv fungal infeksiyonlar n erken tan s ndaki güçlükler ve yüksek mortalite dikkate al nd nda, genifl spektrumlu antibiyotik tedavisine karfl n atefli devam eden veya tekrar yükselen nötropenik kemik ili i transplant al c s nda empirik amfoterisin B standart bir uygulama haline gelmifltir. fiimdiye dek, nötropenik hastalarda amfoterisin B nin rolünü de erlendiren sadece iki randomize çal flma vard r (39,40). National Cancer Institute (NCI) çal flmas nda, empirik amfoterisin B alan hastalarda antibakteriyel tedaviye devam edenlere göre invaziv fungal infeksiyon insidans nda bir azalma e ilimi saptanm flt r (5/16 hastaya karfl l k 1/18 hasta) (39). EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group un yürüttü ü bir baflka çal flmada, kontrol grubunda %53 hastada atefl düflmüfl, buna karfl - l k amfoterisin B ile tedavi edilenlerin %69 unda atefl yan t al nm flt r (p=0.09) (40). lginç bir bulgu, amfoterisin B nin belirli hasta alt gruplar nda-antifungal profilaksi almayanlarda, 15 yafl ndan büyük olanlarda ve antibakteriyel tedavinin 4. günü derin nötropenisi olanlarda-etkili oldu- udur. Eldeki verilere dayanarak, genifl spektrumlu antibiyotik tedavisi alt nda atefli devam eden bütün nötropenik hastalar n empirik amfoterisin B ye yan t vermesi beklenemez. Bu nedenle, empirik amfoterisin B nin invaziv fungal infeksiyon riski yüksek olan gruba verilmesi daha ak lc bir yaklafl md r. Derin ve uzun süreli nötropeni önemli bir risk faktörü olmakla birlikte, hastan n kolonizasyon durumu da belirleyici olabilir. Empirik antifungal tedaviye yan t verme olas l n n hangi hastalarda yüksek oldu unu ortaya koyacak klinik araflt rmalara ihtiyaç vard r. Böyle bir araflt rman n sonuçlar elde edilinceye dek, K T veya periferik kan stem hücre transfüzyonu uygulanan ateflli hastaya; 1. Nötrofil say s 100/mm 3 ün alt nda ise ve en az bir hafta bu düzeyde kalmas bekleniyorsa, 2. Mantarlarla kolonize ise (Candida türleri için birden fazla vücut bölgesinde, Aspergillus türleri için nazal kolonizasyon), 3. Yayg n bir mukozit ve diyaresi varsa, 4. Adrenal kortikosteroid tedavisi al yorsa empirik antifungal tedavi uygulanmal d r. Empirik amfoterisin B genellikle mg/kg/gün dozunda verilir. Pratikte yayg n olan yaklafl m, ilk uygulama öncesinde 1 mg test dozu verildikten sonra ciddi ve akut reaksiyon yönünden hastan n yaklafl k 20 dakika izlenmesidir. Daha sonra ilac n tam dozu dakika gibi k sa bir sürede veya 4-6 saatte infüzyonla verilir. Düflük dozla bafllay p günler içinde doz artt r lmas n n yan etki s kl n azaltt na iliflkin bir kan t yoktur. Hasta infüzyon s ras nda yak ndan izlenmeli, tedavinin ilk gününde kan bas nc, nab z, solunum say s ve vücut s s her 30 dakikada bir ölçülmelidir. Vücut s s 38.9 C yi aflar, sistolik kan bas nc 100 mmhg n n alt na düfler ya da infüzyon öncesi de erlere göre 20 mmhg Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 11

8 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar fark olur veya nab z 130/dk y geçerse infüzyon durdurulmal d r. Akut reaksiyonlar ilac n verilmesini etkiliyorsa, hastalara infüzyondan 30 dakika önce mg fenoksibenzamin, gerekirse mg hidrokortizon ve mg meperidin ile premedikasyon yap lmal d r. Empirik antifungal tedavinin optimal süresi tart flmal d r, ancak nötropeninin düzelmesi veya en az 500 mg amfoterisin B deoksikolat kümülatif dozu genelde kabul gören kriterlerdir. Empirik amfoterisin B tedavisinin en önemli k s tlay c faktörü nefrotoksisitedir. Bu, özellikle aminoglikozidler, vankomisin, siklosporin veya takrolimus gibi di er nefrotoksik ilaçlar alan hastalarda önem kazanmaktad r. Amfoterisin B nin lipid formülasyonu bu sorunun üstesinden gelebilir. Prentice ve arkadafllar n n yürüttü ü bir çal flmada, antibiyotik tedavisinin 4. günü hala ateflli olan 338 pediyatrik ve eriflkin hasta, 1 mg/kg/gün amfoterisin B deoksikolat, 1 mg/kg /gün ve 3 mg/kg/gün liposomal amfoterisin B olarak üç gruba randomize edilmifltir (41). Atefl yan t hastalar n s ras yla %49, %58 ve %68 inde al nm flt r. Yan etkiler liposomal amfoterisin B alan iki hasta grubunda amfoterisin B deoksikolat alanlara göre anlaml flekilde daha düflük bulunmufltur. Ancak bu bilefliklerin yüksek maliyeti dikkate al n rsa, hangi hasta grubunda rutin kullan mlar n n uygun oldu unu belirlemek için daha fazla veriye gereksinim vard r. Flukonazol, küf mantarlar na karfl etkisizdir. Bu, flukonazolün nötropenik ateflli konakç da empirik kullan m n n karfl s ndaki en önemli sak ncad r. Flukonazol ve amfoterisin B yi karfl laflt ran randomize bir çal flmada, amfoterisin B ile tedavi edilen hastalar n %75 i, flukonazol ile tedavi edilenlerin %66 s yan t vermifltir (p=0.4), flukonazolün amfoterisin B den çok daha az toksik oldu u saptanm flt r (%82 ye karfl l k %32, p < 0.001) (42). Ne yaz k ki, kesin bir sonuca ulaflmak için rakamlar çok küçüktür. Pneumocystis carinii Pnömonisi (PCP) Art k bir mantar olarak s n fland r lan Pneumocystis carinii, trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) profilaksisi alan K T hastalar nda önemli bir infeksiyon sorunu olmaktan ç km flt r. PCP, bir reaktivasyon hastal d r. Allojeneik kemik ili i transplant al c lar n n %9-16 s nda infeksiyon geliflir (43). P. carinii pnömonisi için median süre transplant sonras 10. haftad r ve olgular n ço u tranplant n aylar aras nda yo unlafl r. Organizman n tek bafl na virülans düflüktür, ancak baz patojenlerle koinfeksiyon PCP riskini artt r r (44). CMV ile P. carinii aras nda bir iliflki olmas na karfl n CMV nin PCP patogenezindeki rolü tam olarak bilinmemektedir. PCP akut veya birkaç gün-hafta içinde geliflen ilerleyici dispne, takipne ve kuru öksürük fleklinde subakut bir klinik tabloda bafllayabilir. Akci- er grafisi normal olabildi i gibi ince buzlu cam manzaras nda interstisyel infiltratlar s kt r. Tan genellikle aç k biyopsi veya bronkoalveolar lavaj ile konur. TMP-SMZ, günlük TMP dozu mg/kg olacak flekilde günde 3 veya 4 dozda gün süreyle verilir. Bir baflka seçenek, intravenöz pentamidin isotionatt r (4 mg/kg/gün). V RAL NFEKS YONLAR K T uygulanan hastalarda karfl lafl lan viral infeksiyonlar üç gruba ayr labilir: 1. Genel popülasyonda s k rastlanan, ama transplant al c lar nda komplike seyredebilen solunum ve intestinal sistem virüsleri, 2. Hepatit virüsleri, 3. Herpes virüsler. Solunum ve ntestinal Sistem Virüsleri Kemik ili i transplant al c lar nda influenza, parainfluenza ve respiratuvar sinsityal virüs (RSV) önemli infeksiyon etkenleridir. Ardarda iki 6 ayl k k fl mevsiminde M.D. Anderson Kanser Merkezi ndeki transplant hastalar n n yaklafl k üçte biri bu virüslerden biriyle infekte olmufl, infekte hastalar n %58 inde %51 oran nda fatal seyreden pnömoni komplikasyonu geliflmifltir (45). Erken tan konup hemen tedavi edilmeyen RSV pnömonili bütün hastalar kaybedilmifltir. Pnömoni geliflme riski erken postransplant dönemde daha yüksektir. Viral solunum yollar infeksiyonlar n n tedavisi doktor için oldukça zordur. Belirti ve bulgular ortaya ç kt ktan sonra 48 saat içinde bafllan rsa amantadin ve rimantadin sa l kl eriflkinlerde influenza tip A n n seyrini hafifletmektedir, ancak transplant al c lar nda böyle bir etkisinin olup olmad bilinmemektedir. Yüksek mortaliteden dolay, influenza A infeksiyonu tan s konan veya flüphelenilen kemik ili i transplant al - c lar nda antiviral tedavi verilmelidir. Aerosolize veya intravenöz ribavirin in vitro olarak influenza B ve parainfluenzaya etkilidir, ama klinik deneyim çok k s tl d r. RSV infeksiyonu h zla fatal pnömoniye dönüflebilir, bu neden- 12 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

9 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. le erken tedavi flartt r. Aerosolize ribavirinin bebeklerde ve küçük çocuklarda RSV bronflioliti ve pnömonisinin tedavisinde kullan m FDA taraf ndan onaylanm flt r, ancak transplant hastalar nda elde edilen veriler tart flmal d r (46,47). ntravenöz ribavirin kullan m kolayl nedeniyle çekici bir seçenektir, ama Fred Hutchinson Kanser Araflt rma Merkezi nde gerçeklefltirilen bir faz I çal flmada 10 hastadan sadece ikisi hayatta kalm flt r (48). Ayr ca, iki hastada akut hemoliz nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmifltir. Coxsackie virus, rotavirus, Norwalk virus ve astrovirüsler gibi intestinal virüsler diyareye neden olabilir ve kifliden kifliye bulaflma yoluyla epidemiler geliflebilir (49). K T hastalar nda bu infeksiyonlar n morbidite ve mortalitesi önemlidir. Spesifik bir tedavinin olmamas nedeniyle bütün çabalar bu organizmalar n hastane içinde yay lmas n n engellenmesine yönelik olmal d r. Hepatit Virüsleri Hepatit B veya hepatit C infeksiyonlar, vericinin taranmas gibi infeksiyon kontrol önlemleriyle büyük oranda azalt labildi inden genellikle önemli bir sorun oluflturmamaktad r. Ancak, transplant öncesi dönemde veya transplant seyri s ras nda hepatit B virüsü veya hepatit C virüsüyle infekte olan al c larda fulminan hepatit (%10-15) ve kronik hepatit riski yüksektir (50). Bu hastalarda interferon-alfa etkisiz bulunmufltur. Solid organ transplant al c lar nda lamivudin veya famsiklovir ile baflar l sonuçlar bildirilen az say da olgu vard r (51,52). Hepatit C virüsüyle infekte olan baz transplant al c lar nda ribavirinin virüs ço almas n bask lad bildirilmifltir (53). Herpesvirüsler Herpesvirüslerin kemik ili i transplant al c - s ndaki önemi üç özelli ine ba l d r: 1. Latensi-yani primer infeksiyondan sonra yaflam boyu dormant bir infeksiyon geliflir, immünsüpresyon s ras nda aktive olabilir. 2. Hücre iliflkisi-yani virüs hücre temas yoluyla yay l r, bu nedenle humoral ba fl kl k viral yay l m engelleyemez; virüse özgü sitotoksik T hücreleri, infeksiyonun kontrolünde rol oynar. 3. Özellikle Ebstein-Barr virus için do ru olan onkojenisite. Herpes Simplex Virus Herpes simplex virus (HSV) reaktivasyonu, profilaksi verilmeyen seropozitif hastalar n yaklafl k %70-80 inde transplant sonras ilk 6 hafta içinde görülür. Lezyonlar daha yayg nd r ve uzun sürer. nfeksiyon birçok olguda orofaringeal mukozay ilgilendirmekle birlikte, özofajit, diffüz intersitsyel pnömonitis, hepatit ve ensefalit de geliflebilir (54). Viseral yay l m için risk faktörleri iyi bilinmemektedir ve tabloya dissemine intravasküler koagülasyon eklendi inde mortalite çok yüksektir. Mukokütanöz lezyonlarda tan koymak kolayd r, ancak viseral tutulumun gösterilmesi zordur. Al nan örnekler multinükleer dev hücreler yönünden incelenmelidir. Virüs hücre kültüründe kolayl kla ürer ve saatte sitopatik de ifliklikler izlenir. PCR tan da önemli bir yöntem haline gelmifltir (55). K T erken döneminde HSV infeksiyonu geliflen hastalara günde üç kez 250 mg/m 2 intravenöz asiklovir veya günde 5 kez 400 mg oral asiklovir en az 7 gün süreyle verilmelidir. Valasiklovirin biyoyararlan m daha iyidir, bu nedenle asiklovire tercih edilebilir. Tekrarlayan ataklar olan hastalarda asiklovir direnci geliflebilir, bu durumda foskarnet uygun bir seçenektir. Birçok çal flma, K T de antiviral profilaksinin reaktivasyonu etkin bir flekilde önledi ini, morbiditeyi azaltt n ve ilaç direnci geliflme olas l - n azaltt n göstermifltir (56-58). Yüksek reaktivasyon h z dikkate al nd nda, HSV seropozitif olan bütün al c lar n erken posttransplant dönemde profilaksi almas önerilmektedir. Herpes Zoster Virus Ço u suçiçe i olgusu 10 yafl ndan küçük çocuklarda meydana gelir, bu nedenle viseral tutulumla seyreden suçiçe ine K T yap lan çocuklarda rastlan r. Viseral tutulum %20-35 söz konusudur, mortalite %10-30 civar ndad r (59). Akci erler önemli hedef organlard r, pnömonitis deri lezyonlar ndan 3-7 gün sonra geliflir. Nörolojik semptomlar n klinik tabloya efllik etmesi kötü prognoz belirtisidir. Herpes zoster virus (HZV) infeksiyonu için median süre transplant sonras 5. ayd r, olgular n ço u K T sonras ilk y l içinde geliflir. Tan klinik tablo ile konur. Kültürlerde sitopatik etki 3-10 gün sonra izlenebilir. Tan da PCR kullan labilir (60). ntravenöz asiklovir, günde üç kez 500 mg/m 2 dozunda en az 7 gün süreyle veya son lezyon ortaya ç kt ktan 2 gün sonras na dek (hangisi daha uzunsa) verilmelidir. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 13

10 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Cytomegalovirus CMV hastal HSV den daha geç, HZV den daha erken geliflir, median görülme zaman transplant sonras aylard r (2). Reaktivasyon, seropozitif al c lar n %75-80 inde olur, ama verici graft ndan veya kan transfüzyonlar yoluyla bulaflma da mümkündür. CMV taramas yap lmam fl kan transfüzyonlar alan ya da vericisi seropozitif olan seronegatif hastalar n yaklafl k %30-40 infekte olur. CMV infeksiyonu asemptomatik kalabilece i gibi hastada atefl, kemik ili i süpresyonu, pnömonitis, gastroenterit, hepatit, ensefalit veya nadiren retinit geliflebilir (59). Baz olgularda virüri ve viremi ile karakterize asemptomatik infeksiyon aylarca devam edebilir. Uzun süren halsizlik ve atefl, ifltahs zl k, gece terlemeleri, miyalji ve artraljilere s k rastlan r. Hepatik transaminazlarda geçici yükselmeler, lökopeni ve/veya trombositopeni ve atipik lenfositoz izlenebilir. CMV gastroenteriti, kar n a r s, bulant, kusma veya diyare ile kendini gösterir. nterstisyel pnömonitis en a r seyreden CMV infeksiyonudur. K T s ras nda CMV ile infekte olan ya da seropozitif hastalar n üçte birinde pnömoni geliflir. CMV pnömonisi, allojeneik K T sonras otolog K T e göre daha s kt r. Allograft al c lar nda bafll ca risk faktörleri, al c n n seropozitivitesi, ileri yafl, orta derecede veya a r GVHH, yo un GVHH profilaksisi ve haz rlay c rejimde total vücut fl nlamas n n uygulanm fl olmas d r (60,61). drar veya bo az kültürlerinde virüsün üretilmesi CMV hastal için yüksek risk belirtileridir (62). CMV pnömonisi flüphesinde bronkoalveolar lavaj standart tan sal yaklafl md r. Asemptomatik bir al c n n bronkoalveolar lavaj s v s nda CMV nin gösterilmesi daha sonradan pnömoni geliflece inin bir göstergesidir. CMV pnömonisi tedavi edilmezse %80-90 oran nda fatal seyreder. Fred Hutchinson Kanser Araflt rma Merkezi nde yürütülen çal flmalar, interferon, yüksek-doz asiklovir ve gansiklovirin etkili olmad n göstermifltir (63). Bu kadar yüksek bir baflar s zl k oran, infeksiyonun patogenezinde viral replikasyonun d fl nda baflka faktörlerin de iflin içine girdi ini düflündürmektedir. Kontrolsüz klinik araflt rmalarda gansiklovir ile birlikte intravenöz immünglobülinin ( V G) etkili oldu u izlenmifltir; bu nedenle günümüzde önerilen tedavi, günde iki kez 5 mg/kg gansiklovir ve günafl r 500 mg/kg V G 21 gün süreyle uygulanmas d r. Mutlak nötrofil say s 1000/ mm 3 ün alt na düflerse gansiklovir iki gün süreyle kesilmeli ve böbrek fonksiyonuna göre doz yeniden ayarlanmal d r. mmünsüpresyon devam etti i sürece gansiklovir 5 mg/kg/gün dozunda haftada befl gün, V G 500 mg/kg dozunda haftada bir devam edilmelidir. CMV pnömonisinin yüksek mortalitesi nedeniyle profilaksi veya "pre-emptive" tedavi yayg n kabul gören bir yaklafl md r. NFEKS YONLARIN ÖNLENMES K T uygulanan hastalarda infeksiyöz komplikasyonlar önleme stratejileri yeni organizmalar n bulaflmas na veya hastada bulunan potansiyel patojenlerin ortadan kald r lmas na yöneliktir. Bu stratejiler üç kategoride ele al nabilir: nfeksiyon kontrol önlemleri, kemoprofilaksi ve immünizasyon. nfeksiyon Kontrol Önlemleri nfeksiyon kontrol önlemleri, hastan n di er hastalar ve/veya sa l k personeli taraf ndan tafl - nan potansiyel patojenlerle kolonizasyonunun veya infeksiyonunun önlenmesini hedefler. Bu önlemler aras nda, sa l k personelinin el y kamas, hastan n deri veya barsak dekontaminasyonu, koruyucu ortamlar ve sa l k personelinin kulland çeflitli örtü veya maskeler say labilir. Bütün hastalara Hastal k Kontrol Merkezlerinin (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) tan mlad standart önlemler uygulanmal d r (64). El y kama, hastane infeksiyonlar n n önlenmesinde en önemli ifllemdir. Sa l k personeli hasta ile temastan önce ve sonra ellerini y - kamal d r. Kateterler, mikroorganizmalar için önemli bir girifl kap s oluflturur; bu nedenle uygun ve dikkatli bir kateter bak m flartt r. Her kateter, indikasyonu ortadan kalkt anda hemen ç kar lmal d r. Santral venöz kateterler steril bir teknikle yerlefltirilmeli ve rutin replasman yerine klinik olarak gerekti i zaman de ifltirilmelidir. Lokal kateter infeksiyonu varl nda kateter k lavuz tel üzerinden de ifltirilmemelidir. Daha dirençli mikroorganizmalarla kolonizasyon riskini artt rabilece inden dolay, kateterin yerlefltirilmesi veya kullan m s ras nda antimikrobiyallerin rutin kullan m önerilmemektedir. Çevresel önlemler, baz patojenlerin hastaya geçiflini azalt r. Buhar aletlerinin çalkalanmas ve 14 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

11 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. doldurulmas nda steril su kullan m Legionella türlerinin bulaflmas n engeller. Allojeneik kemik ili i transplant al c lar nda ve akut lösemili hastalarda HEPA (high-efficacy particulate air) filtrelerinin aspergillozis insidans n azaltt gösterilmifltir (65). Ancak pre-filtre ve filtrelerin do ru bir flekilde tak lmas ve bak m flartt r. Hastan n odas nda bitki bulundurulmamas, inflaat alanlar n n havas n n di er hastane bölümlerine geçiflinin önlenmesi, Aspergillus sporlar yla kontamine besinlerden (m s r gevre i benzeri tah l ürünleri, f nd k, baharat vb.) kaç n lmas gibi basit önlemler, risk alt ndaki hastalarda aspergillozisin önlenmesinde etkili olabilir. Kemoprofilaksi Antimikrobiyal ilaçlar n profilaktik kullan m - n n kesin olarak baflar l bulundu u tek alan, hücresel ba fl kl bask lanm fl hastalarda PCP ye karfl TMP-SMZ kullan lmas d r. Di er profilaktik yaklafl mlar, dirençli sufllar n ortaya ç kmas, maliyet ve ciddi yan etkiler nedeniyle daha az baflar l olmufltur. Uygun bir profilaktik strateji belirlemeden önce önleyici bir yaklafl m n avantaj ve dezavantajlar dikkatle de erlendirilmelidir. Belirli bir merkezin veya hastanenin infeksiyon kontrol prati inin antimikrobiyal profilaksiden daha önemli ve etkili oldu u ak lda tutulmal d r. Hangi strateji çizilirse çizilsin, nihai sonuç hastan n immün sisteminin düzelmesine ba l d r. Bu nedenle, hastan n immün durumunun düzeltilmesine yönelik önlemler, böyle bir stratejinin ayr lmaz bir parças olmak zorundad r. Bakteriyel nfeksiyonlar Profilaktik antibiyotik kullan m halen tart flmal d r. Ondokuz randomize çal flman n metaanalizi, florokinolonlar n gram negatif bakteremileri önledi ini, ancak gram pozitif bakteremilerde etkisiz oldu unu ortaya koymufltur (66). Penisilin, vankomisin veya makrolid gibi gram pozitif bakterilere etkili bir ilac n florokinolonlarla kombine edilmesi gram pozitif bakteremi insidans - n azaltm flt r, ancak ne atefle ba l morbidite ne de infeksiyona ba l mortalite de iflmifltir. Florokinolon profilaksisi alan hastalarda, florokinolon dirençli koagülaz negatif stafilokoklarla kolonizasyon ve dirençli Escherichia coli ile bakteremi bildirilmifltir (67,68). Bu nedenle, antibakteriyel profilaksi veya belirli bir flemay önermek do ru de ildir. Antibiyotik profilaksisi uygulamaya karar verilirse o merkezdeki ve K T ünitesindeki lokal flora ve antibiyotik duyarl l k paterni rutin olarak gözden geçirilmelidir. Fungal nfeksiyonlar Kandidiyazis Nötropenik konakç da orofaringeal kandidiyazis, topikal klorheksidin, oral polienler (nistatin, amfoterisin B), topikal azoller (klotrimazol, mikonazol) ve sistemik azoller (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol) gibi çeflitli ilaçlarla etkili bir flekilde önlenebilir. Bu ilaçlar aras nda en etkili ve en iyi tolere edileni flukonazoldür. Flukonazolün baz durumlarda hematojen infeksiyonu da önledi i gösterilmifltir (69-72). Flukonazole dirençli C. glabrata ve C. krusei sufllar yla kolonizasyonun artt na dair endifleler olmas na karfl n bunun ayn suflun nozokomiyal yay l m m yoksa flukonazol profilaksisinin beklenen bir komplikasyonu mu oldu u aç k de ildir. Eldeki verilere dayanarak, yüksek risk tafl - yan hastalarda flukonazol profilaksisi uygulanmas ak lc bir yaklafl md r. Bu hasta popülasyonu, uzun süreli (> 3 hafta) ve derin (< 100/mm 3 ) nötropenik olmas beklenen ve a r mukozitli hastalardan oluflmaktad r. Bu nedenle, allojeneik kemik ili i transplant al c lar, yo un indüksiyon veya "salvage" tedavisi uygulanan akut myeloblastik lösemili veya myelodisplastik sendromlu hastalar flukonazol ile antifungal profilaksiye adayd r. Baflka altta yatan hastal olanlar (akut lenfoblastik lösemi, kronik lösemiler, multipl myelom, lenfomalar) veya otolog K T ya da periferik kan stem hücre nakli yap lanlarda uzun süreli ve derin bir nötropeni ve mukozit geliflme olas l yüksekse profilaksi düflünülmelidir. Optimal flukonazol dozu bilinmemekle birlikte, hematojen kandidiyazisin önlenmesinde etkili oldu u saptanan çal flmalar n ço unda kullan lan 400 mg/gün dozu uygun görünmektedir. Profilaksi hasta nötropeniden ç kana dek sürdürülmelidir. Aspergillozis Kemik ili i transplant al c lar nda nazal amfoterisin B ile birlikte veya tek bafl na düflük doz amfoterisin B nin etkinli i konusundaki veriler çeliflkilidir (73-75). ntravenöz amfoterisin B ile sa lanan koruman n derecesi, optimal dozu ve böyle bir flemadan yararlanmas en olas hasta popülasyonu gibi sorulara henüz yan t verilmemifltir. Özellikle allojeneik K T de intravenöz amfoterisin B nin toksisitesi ve profilaktik kulla- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 15

12 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Tablo 1. Kemik li i Transplant Al c lar çin Önerilen Rutin Afl lama fiemas. K T sonras Afl 12 ay 14 ay 24 ay Difteri, tetanoz, bo maca a,b < 7 yafl DTaP a veya DT a DTaP a veya DT a DTaP a veya DT a > 7 yafl Td b Td b Td b naktif polio afl s (IPV) c IPV IPV IPV K zam k-kabakulak-rubella (MMR) d,e,f Haemophilus influenzae tip b Hib Hib Hib konjugat g MMR d Hepatit B h Hep B Hep B Hep B Pnömokokkal 23-de erlikli afl i Pneumo Pneumo Influenza j Meningokok afl s k Hepatit A l Suçiçe i f,m Kuduz (temas öncesi) n K T öncesi bafllamak ve K T sonras 6 ay devam etmek üzere yaflam boyu, sonbahar mevsiminde. Rutin uygulama önerilmez. Rutin uygulama önerilmez. Suçiçe i afl s K T sonras 24. aya dek kontrendikedir. Suçiçe i afl s, transplant sonras 24 ay döneminde immünkompetan oldu u düflünülen hastalara araflt rma amaçl yap lmaktad r. Rutin afl lama önerilmez. a Çal flmalar verici primer afl lamas n tamamlam flsa K T al c s nda da antikor bulunabilece ini göstermektedir. Bo maca afl s n n güvenilirlik ve etkinli ine iliflkin veri yoktur. b K T hastalar, bütün çocuk ve eriflkinlerde önerildi i gibi her 10 y lda bir Td rapeli olmal d r. c naktif polio afl s baflar yla kullan lm flt r, ama daha fazla veri gereklidir. d MMR nin ilk dozu 24 ay sonra immünkompetan al c ya yap lmal d r. mmünkompetan kriteri, transplant sonras 24 ay, immünsüpresif tedavinin kesilmifl olmas ve GVHH olmamas fleklinde tan mlanmaktad r. e V G yar ömrü transplant al c lar nda azalm flt r, ama immünojenisite üzerine etkisi bilinmemektedir. Daha fazla veri elde edene dek, son 11 ay içinde bir immünglobulin preparat alm fl olan K T al c larda MMR geciktirilmelidir. f Canl afl lar immünkompetan olmayan al c larda kontrendikedir. g Hib konjuge afl s her yafltaki K T al c s na önerilmektedir. h Hepatit B afl s, 18 yafl ndan küçüklere ve hemodiyalize giren veya riskli davran fl paterni olan K T al c lar na yap lmal d r. Nispeten immünkompetan olan ve HBV riski yüksek olan HBV-seronegatif K T adaylar hepatit B afl s yla afl lanmal d r. K T al c lar için optimal afl dozu ve flemas bilinmemektedir. i Polisakkarid pnömokok afl s K T al c lar n pnömokokal infeksiyonlara karfl koruyamayabilir. kinci doz rapel olmay p, ilk doza yan t vermeyen hastalara ikinci bir flans tan nmas d r. j 9 yafl ndan küçük ve ilk kez afl lanan çocuklara iki doz gerekir. 13 yafl ndan küçük çocuklara split-virüs afl s uygulanmal d r. nfluenzaya karfl optimal koruma için afl n n yan s ra kemoprofilaksi de gerekti inde yap lmal d r. k Endemik veya salg n olan bölgelerde yaflayan K T al c lar na meningokok afl s uygulanmal d r. Ancak meningokok afl s n n immünojenisitesi ve etkinli i K T hastalar nda araflt r lmam flt r. l Hepatit A afl s, hepatit C infeksiyonu gibi kronik karaci er hastal olanlara, kronik GVHH olanlara veya hepatit A n n endemik oldu u bölgelerde yaflayanlara transplanttan 12 ay sonra önerilir. Kronik GVHH olan K T al c lar nda hepatit A afl s n n etkinli i bilinmemektedir. Afl lama gerekiyorsa, iki doz halinde 6-12 ay aral kl uygulanmal d r. m 13 yafl ndan büyüklere suçiçe i afl s yap lacaksa 4-8 hafta arayla 2 doz verilmelidir. n Mesle i aç s ndan kuduza maruz kalma riski olan K T al c lar nda temas öncesi afl lama, transplanttan en az 12 ay sonra yap lmak kayd yla düflünülebilir. 16 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

13 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. n m n destekleyen sa lam verinin olmad dikkate al n rsa, düflük doz amfoterisin B profilaksisinin flu anda araflt rma aflamas nda oldu u kabul edilmelidir. Amfoterisin B nin lipid formülasyonlar n n profilaktik kullan m yla ilgili veriler oldukça s - n rl d r. Tollemar ve arkadafllar liposomal amfoterisin B alan allojeneik kemik ili i transplant al - c lar nda invaziv fungal infeksiyon riskinde plasebo grubuna göre anlaml bir azalma saptayamam flt r (76). Ne yaz k ki, bu çal flman n örneklem say s küçük (76 hasta) ve kontrol grubunda aspergillozis riski düflüktür (%7.5). Pneumocystis carinii Pnömonisi Allojeneik kemik ili i transplant al c lar nda transplant sonras 2. ve 6. aylar aras nda PCP atak h z n n yüksek olmas ndan dolay profilaksi bu zaman çerçevesi içinde uygulanmal ve daha uzun immünsüpresyon gereken hastalarda bu süre uzat lmal d r. Otolog K T ve periferik kan stem hücre naklinden sonra PCP riski konusunda öneride bulunmaya yetecek veri yoktur. TMP-SMZ tercih edilen profilaktik ilaçt r. Engraftment sonras TMP 5 mg/kg/gün dozunda (ikiye bölerek) haftada iki gün verilir. TMP-SMZ intolerans nda aerosolize pentamidin (300 mg iki haftada bir), intravenöz pentamidin (4 mg/kg iki haftada bir) veya dapson ( mg po haftada 3-7 kez) uygulanabilir. Viral nfeksiyonlar Cytomegalovirus Hastal drar, tükrük, kan veya bronkoalveoler lavaj kültürleri, CMV-DNA polimeraz zincir reaksiyonu, CMV pp 65 antijenemisi gibi testlerle CMV infeksiyonunun erken saptanmas, etkili "preemptive" stratejilerin gelifltirilmesini sa lam flt r. "Pre-emptive" tedavi flemas, indüksiyon faz (gansiklovir 5 mg/kg/doz iv günde iki kez, 5-14 gün süreyle) ve idame faz ndan (gansiklovir 5 mg/kg/doz iv günde bir kez, testler negatif olana dek veya transplant sonras günlere dek) oluflur. Bu stratejiyle transplant sonras ilk 100 günde CMV hastal ve CMV ye ba l mortalite azalm fl, ancak hastalar n yaflam oran nda bir düzelme sa lanamam flt r. Bu, gansiklovir kesildikten sonra ortaya ç kan geç CMV infeksiyonu insidans n n artmas yla iliflkili olabilir. CMV seropozitif veya vericileri seropozitif olan bütün al c larda gansiklovirin profilaktik kullan m da erken CMV komplikasyonlar n n önlenmesinde etkilidir, ancak bu strateji de "preemptive" yaklafl m gibi, geç CMV hastal n n insidans n etkilememifltir. Dahas, bu yaklafl m, nötropeni süresini uzatmaktad r ve hastalar n yaklafl k üçte ikisi gereksiz yere toksisitesi yüksek olan bir ilac almaktad r (77). Yüksek doz asiklovir de bu amaçla kullan lm flt r, sonuçlar çeliflkilidir (78,79). Otolog K T hastalar nda CMV hastal riski düflük, ancak mortalite oran benzerdir. Seropozitif otolog transplant al c lar n n izleminde kantitatif pp 65 antijenemisinin yararl bir k lavuz oldu u gösterilmifltir (80). Yani bu hastalarda "preemptive" yaklafl m daha uygun görünmektedir. Herpes Simpleks Virüsü Seropozitif transplant al c lar nda asiklovir ile profilaksi latent HSV nin reaktivasyonunu engellemektedir (81). Bu nedenle, haz rlay c rejimle birlikte asiklovir günde 8 saatte bir 250 mg/m 2 dozunda bafllanarak transplant sonras 30. güne dek verilmelidir. Mümkün oldu unda hastalar oral asiklovire geçebilir. Otolog transplant al c lar nda profilaktik asiklovir uygulamas n de erlendiren kontrollü çal flmalar yoktur. Herpes Zoster Virüsü HZV reaktivasyonunu önlemek için asiklovir kullan m yla ilgili veriler k s tl d r. HZV reaktivasyonu tipik olarak engraftment tan aylar sonra olmaktad r ve aylar boyunca asiklovirin rutin kullan m maliyet-etkinlik aç s ndan uygun de ildir. mmünizasyon Daha önceden afl l olan kemik ili i transplant al c lar n n büyük k sm transplanttan sonra birkaç ay içinde seronegatif hale gelir. Primer immünizasyon için uzun süreli antijenik uyar, olgun T hücresi ve "natural killer" fonksiyonu gerekir. Transplantasyondan bir y l sonra afl land klar zaman birçok al c yeterli düzeyde antikor üretir. Ancak GVHH nin varl yan t düflürür (82). Tetanoz ve difteri toksoidleri gibi protein antijenlere karfl antikor yan t, pnömokok afl s gibi polisakkarid antijenlerden daha iyidir. Hemophilus influenzae tip b afl s gibi yeni polisakkarid-protein konjugat afl lar daha immünojeniktir. Genel ilke olarak, transplant n türü ve GVHH durumu ne olursa olsun, standart cans z afl lar transplant al c lar na verilmelidir (Tablo 1). Bu grupta esas olarak, difteri-tetanoz toksoid afl s Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 17

14 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar ve H. influenzae tip b konjugat afl s yer al r. Hepatit B afl s, 18 yafl ndan küçüklere ve yüksek risk tafl yan eriflkinlere uygulanmal d r; immünkompromize bireylerde daha yüksek dozlar (40 µg/doz) önerilmektedir (83). naktif polio afl s baflar yla uygulanm flt r, ama optimal zaman ve yöntem konusunda daha fazla veriye ihtiyaç vard r. Polisakkarid pnömokok afl s yeterli antikor yan t oluflturmayabilir, bu nedenle ilk afl dan bir y l sonra ikinci bir doz uygulamas yan t vermeyen hastalarda denenmelidir. Son olarak, influenzaya karfl afl lama transplant öncesi dönemde bafllamal ve transplanttan 6 ay sonra y lda bir kez olmak üzere devam edilmelidir (84). MMR, suçiçe i, BCG, sar humma ve oral tifo afl lar gibi canl attenüe afl lar aktif GVHH olan veya immünsüprese al c lara verilmemelidir. MMR nin ilk dozu, al c n n GVHH yoksa veya immünsüpressif tedavide de ilse transplantasyondan sonra en erken 24. ayda uygulanabilir, ikinci doz 6-12 ay sonra verilmelidir. Suçiçe i afl s, daha fazla veri elde edilene dek araflt rma baz nda ele al nmal d r. KAYNAKLAR 1. Sosa R, Wieden PL, Strob R, et al. Granulocyte function in human allogeneic marrow graft recipients. Exp Hematol 1980;8: Hiemenz JW, Greene, JN. Special considerations for the patient undergoing allogeneic or autologous bone marrow transplantation. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7: Reusser P. The challenge of cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation: epidemiology, prophylaxis and therapy. Bone Marrow Transplant 1996;18(Suppl.2): Przepiorka D, Chan KW, Champlin RE, et al. Prevention of graft-versus-host disease with anti-cd5 ricin A chain immunotoxin after CD3-depleted HLA-nonidentical marrow transplantation in pediatric leukemia patients. Bone Marrow Transplant 1995;16: Takenaka K, Gondo H, Tanimoto K, et al. Increased incidence of cytomegalovirus (CMV) infection and CMV-associated disease after allogeneic bone marrow transplantation from unrelated donors. The Fukuoka Bone Marrow Transplantation Group. Bone Marrow Transplant 1997;19: Bostrom B, Weisdorf D. Mucositis and alphastreptococcal sepsis in bone marrow transplant recipients. Lancet 1984;1: Mascret B, Maraninchi D, Gastaut JA, et al. Risk factors for streptococcal septicemia after marrrow transplantation. Lancet 1984;1: Mower WJ, Hawkins JA, Nelson EW. Neutropenic enterocolitis in adults with acute leukemia. Arch Surg 1986;121: Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997;25: The EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of gram negative bacteremia in patients with granulocytopenia. New Engl J Med 1987;317: De Pauw BE, Deresinski SC, Feld R, Lane-Allman EF, Donnelly JP, the Intercontinental Antimicrobial Study Group. Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer: a multicenter randomized trial. Ann Intern Med 1994;120: Sanders J, Powers N, Moore R. Ceftazidime monotherapy for empiric treatment of febrile, neutropenic patients: A meta-analysis. J Infect Dis 1992;164: Leyland MJ, Bayston KF, Cohen J, et al. A comparative study of imipenem versus piperacillin plus gentamicin in the initial management of febrile neutropenic patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother 1992;30: Freifeld A, Walsh T, Marshall D, et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients: A randomized comparison of ceftazidime versus imipenem. J Clin Oncol 1995;13: Cometta A, Calandra T, Gaya H, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftadizime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research on Treatment of Cancer and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell Adulto Infection Program. Antimicrob Agents Chemother 1996;40: Ramphal R, Gualp R, Rotstein C, Cimino M, Oblon D. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med 1996;100(Suppl.6A):S Johnson PRE, Liu Yin JA, Tooth JA. A randomized trial of high-dose ciprofloxacin versus azlocillin and netilmicin in the empirical therapy of febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1992;30: Meunier F, Zinner SH, Gaya H, et al. Prospective randomized evaluation of ciprofloxacin versus piperacillin plus amikacin for empiric antibiotic therapy of febrile granulocytopenic cancer patients with lymphomas and solid tumors. The European Organization for Research on Treatment of Cancer Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Antimicrob Agents Chemother 1991;35: Menichetti F, Martino P, Bucaneve G, et al. Effects of teicoplanin and those of vancomycin in initial empirical antibiotic regimen for febrile, neutropenic patients with hematologic malignancies. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

15 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. 20. Veldman RG, van der Pijl JW, Claas FH. Teicoplanin-induced thrombocytopenia. Nephron 1996; 73: Cercenado E, Garcia-Leoni ME, Diaz DM, et al. Emergence of teicoplanin resistant coagulase negative staphylococci. J Clin Microbiol 1996;34: Anaissie E. Opportunistic mycoses in the immunocompromised host: Experience at a cancer center and review. Clin Infect Dis 1992;14(Suppl.1): S Abi-Said D, Anaissie EJ, Uzun O, Raad I, Pinzcowski H, Vartivarian S. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 1997;24: Walsh TJ, Merz WG. Pathologic features in the human alimentary tract associated with the invasiveness of Candida tropicalis. Am J Clin Pathol 1986;85: Martino P, Girmenia C, Venditti M, et al. Candida colonization and systemic infection in neutropenic patients. A retrospective study. Cancer 1989; 64: Martino P, Girmenia C, Micozzi A, DeBernardis F, Boccanera M, Cassone A. Prospective study of Candida colonization, use of empiric amphotericin B and development of invasive mycosis in neutropenic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13: Tollemar J, Holmberg K, Ringden O, Lonnqvist B. Surveillance tests for the diagnosis of invasive fungal infections in bone marrow transplant recipients. Scand J Infect Dis 1989;21: Thaler M, Pastakia B, Shawker TH, O'Leary T, Pizzo PA. Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture of the syndrome. Ann Intern Med 1988;108: Anttila VJ, Elonen E, Nordling S, Sivonen A, Ruutu T, Ruutu P. (1997). Hepatosplenic candidiasis in patients with acute leukemia: incidence and prognostic implications. Clin Infect Dis 1997;24: Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996;101: Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. New Engl J Med 1994;331: Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, et al. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clin Infect Dis 1996;23: Graninger W, Presteril E, Schneeweiss B, Teleky B, Georgopoulos A. Treatment of Candida albicans fungaemia with fluconazole. J Infect Dis 1993;26: Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H, et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am J Med 1991;91: Flannery MT, Simmons DB, Saba H, Altus P, Wallach PM, Adelman, HM. Fluconazole in the treatment of hepatosplenic candidiasis. Arch Intern Med 1992;152: Logan PM, Primack SL, Miller RR, Müller NL. Invasive aspergillosis of the airways: Radiographic, CT, and pathologic findings. Radiology 1994; 193: White MH, Anaissie EJ, Kusne S, et al. Amphothericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1997;24: Richard C, Romon I, Baro J, et al. Invasive pulmonary aspergillosis prior to BMT in acute leukemia patients does not predict a poor outcome. Bone Marrow Transplant 1993;12: Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FB. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982;72: EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989;86: Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R, et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Br J Haematol 1997;98: Viscoli C, Castagnola E, van Lint MT, et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients. A pragmatic, multicenter, prospective and randomised clinical trial. Eur J Cancer 1996;32A: Sepkowitz KA, Brown AE, Telzak EE, Gottlieb S, Armstrong D. Pneumocystis carinii pneumonia among patients without AIDS at a cancer hospital. JAMA 1992;267: Wang NS, Huang SN, Thurlbeck WM. Combined Pneumocystis carinii and cytomegalovirus infection. Arch Pathol Lab Med 1970;90: Whimbey E, Champlin RE, Couch RB, et al. Community respiratory virus infections among hospitalized adult bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 1996;22: Hertz MI, Englund JA, Snover D, Bitterman PB, McGlave PB. Respiratory syncytial virus-induced acute lung injury in adult patients with bone marrow transplants: a clinical aproach and review of the literature. Medicine 1989;68: Harrington RD, Hooton RD, hackman RC, et al. An outbreak of respiratory syncytial virus in a bone marrow transplant center. J Infect Dis 1992;165: Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 19

16 Uzun Ö. Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar 48. Lewinsohn DM, Bowden RA, Mattson D, Crawford SW. Phase I study of intravenous ribavirin treatment of respiratory syncytial virus pneumonia after marrow transplantation. Antimicrob Agents Chemother 1996;40: Yolken RH, Bishop CA, Townsend TA, et al. Infectious gastroenteritis in bone marrow transplant recipients. New Engl J Med 1982;306: Locasciulli A, Alberti A, Bandini G, et al. Allogeneic bone marrow transplantation from HBsAg+ donors: a multicenter study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Blood 1995;86: Ben-Ari Z, Shmueli D, Mor D, Shapira Z, Tur-Kaspa R. Beneficial effect of lamivudine in recurrent hepatitis B after liver transplantation. Transplantation 1997;63: Kruger M, Tillman HL, Trautwein C, et al. Famciclovir treatment of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: a pilot study. Liver Transplant Surg 1996;2: Ljungman P, Andersson J, Aschan J, et al. Oral ribavirin for prevention of severe liver disease caused by hepatitis C virus during allogeneic bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1996;23: Ramsey PG, Fife KH, Hackman RC, et al. Herpes simplex virus pneumonia. Clinical, virological, and pathological features in 20 patients. Ann Intern Med 1982;97: Cullen AP, Long CD, Lorincz AT. Rapid detection and typing of herpes simplex virus DNA in clinical specimens by the hybrid capture II signal amplification probe test. J Clin Microbiol 1997;35: Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Acyclovir prophylaxis of herpes simplex infections. A randomized double-blind, placebocontrolled trial in marrow-transplant recipients. New Engl J Med 1981;305: Gluckman E, Lotsberg J, Devergie A, et al. Prophylaxis of herpes infections after bone marrow transplantation by oral acyclovir. Lancet 1983;2: Wade JC, Newton B, Fluornoy N, et al. Oral acyclovir for prevention of herpes simplex virus reactivation after marrow transplantation. Ann Intern Med 1984;100: Ljungman P, Einsele H. Cytomegalovirus infection. Curr Opinion Hematol 1994;1: Winston DJ, Ho WG, Champlin RE. Cytomegalovirus infections after allogeneic bone marrow transplantation. Rev Infect Dis 1990;12:S Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Risk factors for cytomegalovirus infection after human marrow transplantation. J Infect Dis 1986;153: Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow transplantation. New Engl J Med 1991;325: Zaia JA. Prevention and treatment of cytomegalovirus pneumonia in transplant recipients. Clin Infect Dis 1993;17(Suppl.2):S Anonymous. Guideline for isolation precautions in hospitals. Part II. Recommendations for isolation precautions in hospitals. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control 1996;24: Uzun Ö, Anaissie EJ. Antifungal prophylaxis in patients with hematological malignancies: A reappraisal. Blood 1995; 86: Cruciani M, Rampazzo R, Malena M, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients. A meta analysis. Clin Infect Dis 1996;23: Kotilainen P, Nikoslainen J, Huovinen P. Emergence of ciprofloxacin resistant coagulase negative skin flora in immunocompromised patients receiving ciprofloxacin. J Infect Dis 1990;161: Carratala J, Fernandez-Sevilla A, Tubau F, Callis M, Gudiol F. Emergence of quinolone-resistant Escherichia coli bacteremia in neutropenic patients with cancer who have received prophylactic norfloxacin. Clin Infect Dis 1995;20: Winston DJ, Chandrasekar PH, Lazarus HM, et al. Fluconazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia. Results of a randomized placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Ann Intern Med 1993: 118: Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992;326: Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation-a prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis 1995;71: Alangaden G, Shearer C, Chandrasekar P, BMT Team. Fungemia among bone marrow transplant (BMT) recipients, Effect of low-dose fluconazole prophylaxis. (Abstract No. 622). Proc 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, California, October Rousey SR, Russler S, Gottlieb M, Ash RC. Lowdose amphotericin B prophylaxis against invasive Aspergillus infections in allogeneic marrow transplantation. Am J Med 1991;91: Perfect JR, Klotman ME, Gilbert CC, et al. Prophylactic intravenous amphotericin B in neutropenic autologous bone marrow transplant recipients. J Infect Dis 1992;165: Riley DK, Pavia AT, Beatty PG, et al. The prophylactic use of low-dose amphotericin B in bone marrow transplant patients. Am J Med 1994;97: Tollemar J, Ringden O, Andersson S, et al. Prophylactic use of liposomal amphotericin B (AmBisome) against fungal infections: A randomized trial in bone marrow transplant recipients. Transplant Proc 1993;25: Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1

17 Kemik li i Transplantasyonu ile liflkili nfeksiyonlar Uzun Ö. 77. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow transplant. Ann Intern Med 1993:118: Prentice HG, Gluckman E, Powles RL, et al. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic bone marrow transplantation. Lancet 1994;343: Boeckh M, Gooley TA, Reusser P, Buckner CD, Bowden RA. Failure of high-dose acyclovir to prevent cytomegalovirus disease after autologous marrow transplantation. J Infect Dis 1995;172: Boeckh M, Stevens-Ayers T, Bowden RA. Cytomegalovirus pp 65 antigenemia after autologous marrow and peripheral blood stem cell transplantation. J Infect Dis 1996;174: Saral R, Burns WH, laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Acyclovir prophylaxis of herpes simplex virus infections. N Engl J Med 1981;305: Somani J, Larson RA. Reimmunization after allogeneic bone marrow transplantation. Am J Med 1995;98: Centers for Disease Control. Protection against viral hepatitis. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1994;43(RR-1) Centers for Disease Control. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1997;49(RR-9):1-25. YAZIfiMA ADRES : Doç. Dr. Ömrüm UZUN Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi ç Hastal klar Anabilim Dal nfeksiyon Hastal klar Ünitesi ANKARA ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 17. GEVHER NESİBE TIP GÜNLERİ HASTANE İNFEKSİYONLARI SİMPOZYUMU Nisan KAYSERİ Müracaat: Doç. Dr. Bülent SÜMERKAN Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, Merkez Laboratuvar KAYSER Tel: / 2472 Faks: Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999; 3: 1 21