P OEMS sendromu monoklonal plazma hücre

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Poems Sendromu Gülseren SEVEN 1, Naciye ÖZBEK 1, Selçuk ÖZTÜRK 1, Zeygam SÜLEYMANOV 2, Ozan YAZICI 1, Ali ÖZDEN 1 Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal 1, Ankara Azerbaycan T p Üniversitesi, ç Hastal klar Anabilim Dal 2, Azerbaycan P OEMS sendromu monoklonal plazma hücre diskrazisi ile iliflkili nadir bir paraneoplastik hastal kt r. Osteosklerotik myeloma, Crow-Fukase Sendromu ve Takatsuki Sendromu olarak da adland r l r. Polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gamapati ve deri de ifliklikleri ile karakterizedir. Bu özelliklerden birkaç sendromun dominant özelli i iken sklerotik kemik lezyonlar, Castleman hastal, trombositoz, papil ödem, periferik ödem, asit, efüzyonlar, vaskuler endotelyal growth faktör (VEGF) düzeylerindeki art fl, yorgunluk ve çomak parmak tan mlamada yer almayan ancak göze çarpan önemli özelliklerdir. Sendromun major klinik özelli i motor bozuklu un bask n oldu u kronik progresif sensorimotor polinöropatidir. Patofizyolojisi tam olarak anlafl lamam flt r. Sitokinler özellikle de bu hastalarda yüksek oranda bulunan ve tedavi ile düzeyleri azalan VEGF üzerinde durulmaktad r. Kesin tan koyduracak bir bulgu yoktur. Tan birkaç klinik özelli in bir arada olmas ile konur. Standardize edilmifl bir tedavisi yoktur. Radyoterapi, kortikosteroidler, kemoterapi ya da yüksek doz kemoterapiyi takiben otolog periferik kan kök hücre transplantasyonu tedavi seçenekleri aras ndad r. TAR HÇE lk olarak 1956 da Crow, daha sonra 1968 de Fukase taraf ndan periferik nöropati ve plazma hücre diskrazisi aras ndaki iliflki tan mlanm fl, 1980 de Bardswick taraf ndan sendrom POEMS olarak tan mlanm fl ve Japonya da 102 vakal k bir çal flmada Nakanishi taraf ndan Crow-Fukase Sendromu olarak adland r lm flt r (1, 17, 26). PATOGENEZ Patogenezi tam anlafl lamam flt r. Lambda hafif zincirleri hastalar n %95 inden fazlas nda yüksek oranda bulundu u için patogenezde suçlanm fl ancak etkilenen organ ve sinirlerde histolojik olarak gösterilememifltir. Bildirilen vakalar n ço u IgA ya da IgG lambda hafif zincirdir. IgM sadece bir hastada bulunmufltur. Bir Frans z çal flmas nda IgM a r zincir ya da kappa hafif zincir hiçbir olguda bulunmam flt r (8). Waldenström makroglobulinemisi ile iliflkili iki vaka bildirilmifltir (7). Östrojen yüksekli i ve PO- EMS sendromunun Castleman hastal ve angioma formasyonu ile iliflkisinden dolay HHV-8 suçlanm fl ancak kan tlanmam flt r (8, 28, 29). Son y llarda sitokinlerin özellikle de VEGF afl r üretiminin patogenezde önemi artmakta, karakteristik semptomlardan ve hastal n aktivitesinden sorumlu oldu u düflünülmektedir (8). IL-1 beta ve IL-6 n n VEGF üretimini artt rd gösterilmifl, IL-1 beta, IL-6 ve TNF-alfa yüksekli i kaydedilmifl, baz hastalarda IL-6 düzeyleri hastal k aktiviteleri ile korele oldu u ve serebrospinal s v, perikard ve asitte yüksek oldu u gösterilmifltir (2, 3). Matriks metalloproteinaz ve metalloproteinaz doku inhibitörü seviyeleri artm flt r. Büyüme faktörleri patogenezde suçlanm fl ancak endotelyal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü ve Güncel Gastroenteroloji 12/1 59

2 platelet büyüme faktörü seviyelerinin artt gösterilememifltir. POEMS li hastalarda plazma hücre klonlar nda anöploidi ve kromozom 3 delesyonu tan mlanm flt r (4). KL N K Nadir bir sendromdur. Literatürde birkaç yüz vaka tan mlanm flt r. Japon literatürlerinde rapor edilmifl vakalar n bask nl na ra men spesifik rksal iliflki saptanmam flt r. Erkeklerde kad nlardan daha s k görülür (2.5/1). S kl kla 5. ya da 6. dekatlarda bafllar, erkekler için ortalama bafllang ç yafl 48, kad nlar için 59 dur. Genellikle bask n klinik görüntü tüm hastalarda görülen periferik nöropatidir. Semptomlar ayaklarda s zlama ve uyuflma olarak bafllar, bunu motor tutulum izler. Hem duyusal hem de motor, distalden bafllay p proksimale do ru yay lan, simetrik ve ilerleyicidir. Baz hastalarda a r olabilir. fiiddetli kas zay fl hastalar n yar s ndan fazlas nda görülür ve sandalyeden kalkmada, t rmanmada ve objeleri s k ca tutmada yetersizlikle sonuçlan r. Seyir ilerler ve hastay yata a ba ml k lar. Papilödem ve impotans d - fl nda kranial ve otonom sinirler tutulmaz. Kaslar atrofiye olur ve kilo kaybederler. Zamanla kas güçsüzlü ü duyu kayb ndan daha bask n olur. Hastalar n yar s nda karaci er büyüklü ü, daha az oranda dalak büyüklü ü ve lenf bezlerinde büyüme görülür. Lenf nodu ve dalak büyümesi ço u hastada Castleman hastal na sekonderdir. Hepatomegalide ise herhangi bir histolojik ya da patolojik de ifliklik tan mlanmam flt r. POEMS li hastalar n %11-30 unda Castleman hastal görülür. Endokrinopatinin nedeni tam anlafl lmam flt r. S k gözlenen anormallikler hipogonadizm, diyabetes mellitus, glukoz tolerans bozuklu u ve hipotiroididir. Di er anormallikler hiperprolaktinemi, hipoparatiroidizm, sürrenal yetersizliktir. Erkeklerde testiküler atrofi ve jinekomasti, kad nlarda amenore yayg n görülür. Bütün hastalarda monoklonal plazmaproliferatif hastal k vard r. Genelikle M proteini IgG ya da IgA d r ve genellikle lambda tipinde ve küçüktür (1.1 gr/dl). Serum protein elektroforezi monoklonal gamapatinin derecesini ve naturünü belirlemek için kullan l r. Monoklonal protein küçük oldu undan immunfiksasyon da yap lmal d r. Klonal plazma hücreleri sklerotik lezyon biyopsilerinde saptanabilmesine ra men kemik ili i biyopsisinde saptanmayabilir. Kemik ili i s kl kla hipersellülerdir, hastalar n ço- unda osteosklerotik myeloma olmas na ra men plazma hücre say s %5 den daha azd r. Deri de ifliklikleri hastalar n yaklafl k %50-90 nda görülürken, en s k hiperpigmentasyon görülür. Di er bulgular hipertrikozis, hiperhidrozis, t rnaklarda beyazlaflma, parmaklarda çomaklaflma, Raynaud fenomeni, ciltte kal nlaflma ve anjiomad r. Trombositozis en az %50 hastada, eritrositoz %20 hastada görülür. Castleman hastal olmad kça anemi ve trombositopeni nadirdir. Kalsiyum yüksekli i nadir görülür. Osteosklerotik lezyonlar hastalar n en az %95 inde görülür. Bunlar n %50 sinden fazlas multipldir. Lezyonlar hem osteosklerotik hem de osteolitik olabilir. Papilödem %50 vakada vard r. Alt extremite ödemi yayg nd r, yaklafl k üçte birinde asit ve plevral efüzyon görülür. Pulmoner hipertansiyon, restriktif akci er hastal ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesinde bozulma olabilir (31, 32). Hastalar n %90 ndan fazlas nda anormal pulmoner fonksiyon testleri görülür. Bunun en yayg n nedenleri nöromuskuler zay fl k ve bozulmufl karbonmonoksit difüzyon kapasitesidir (22, 31). Hastal n seyri boyunca arteryel ve venöz trombozlar görülebilir. Dispenzieri ve arkadafllar 99 hastal k çal flmalar nda 18 hastada strok, miyokard infarktüsü ve Budd-Chiari gibi ciddi tromboz, Lesprit ve arkadafllar 20 hastan n 4 ünde arteryel oklüzyon tespit etmifltir (22, 31). Trombozlar n tedaviye mi, artm fl proinflamatuvar sitokinlere mi, yoksa artm fl VEGF düzeyine mi ba l oldu u bilinmemektedir. VEGF trombosit ve megakaryositlerde bulundu undan arteryel oklüzyonlardan VEGF ve trombositlerin sorumlu oldu u düflünülmektedir. 60 Mart 2008

3 Böbrek fonksiyon bozuklu u bask n olmay p, hafif bir proteinüri s k bir bulgudur. Bir çal flmada vakalar n %9 unda 0.5 gr/24 saat proteinüri, serum kreatinin 1.5 mg/dl ye eflit ya da daha fazla oldu u gösterilmifltir. Renal disfonksiyonu olan hastalar n yaklafl k yar - s nda ayn zamanda Castleman hastal gösterilmifltir. Hafif zincir birikimi yoktur, membranoproliferatif özellikler ve endotelyal hasar karakteristiktir. Serum eritropoetin düzeyleri düflüktür. BOS incelemesinde protein düzeyleri hemen hemen bütün hastalarda artm flt r. Bence Jones proteinürisi nadirdir. BOS ta plazma hücreleri yoktur ancak IL-6 reseptör ve VEGF düzeyleri artm flt r, sitoalbuminolojik dissosiasyon görülebilir. TNF alfa, IL-6 ve IL-1 beta düzeyleri s kl kla, VEGF seviyeleri hemen daima artm flt r ve hastal k aktivtesiyle iliflkili oldu u gösterilmifltir. Endodermal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü ve platelet büyüme faktörü seviyeleri normal s n rlar içindedir. Elektromyelografi aksonal dejenerasyon özellikleri yan s ra demyelinizasyonun bask n oldu u bir polinöropati görülür. Sinir biyopsileri genellikle hem aksonal dejenerasyon hem de demyelinizasyon gösterir. TANI Dizpenzieri ve arkadafllar n n 99 hastal k serisinde tan kriterleri oluflturulmufl ve daha sonra yeniden düzenlenmifltir (22). Bu hastal kta sitokinlerin rolü hakk nda bilgilerin artmas yla Arimura ve arkadafllar yüksek VEGF düzeylerini tan kriteri olarak önermifltir (27). Majör kriterler Polinöropati Monoklonal plazma hücreli-proliferatif bozukluk Sklerotik kemik lezyonlar Castleman hastal Vasküler endotelyal growth faktör yüksekli i Minor kriterler Deri de ifliklikleri (hiperpigmentasyon, hipertrikozis, pletore, hemangiomata, beyaz t rnak) Endokrinopati (adrenal, tiroid, pituiter, gonadal, paratiroid, pankreas) Organomegali (hepatomegali, splenomegali, lenfadenopati) Ekstravasküler s v fazlal (periferik ödem, plevral efüzyon, asit) Papilödem Trombositoz/Polisitemi liflkili Durumlar Çomak parmak Kilo kayb Hiperhidroz Pulmoner hipertansiyon Restriktif akci er hastal Vitamin B12 eksikli i Diyare Trombotik hastal klar Muhtemel iliflkili durumlar Artralji Kardiyomiyopati Atefl Polinöropati ve monoklonal plazma hücreli bozukluk bütün hastalarda vard r, teflhis için di er major kriterlerden en az biri ve bir minör kriter gerekmektedir (35). Ay r c tan Nöropati ile iliflkili önemi bilinmeyen monoklonal gamapati (MGUS) Kronik inflamatuvar demyelinizan nöropati Primer sistemik amiloidoz Kriyoglobulinemi PROGNOZ Kronik seyirli bir hastal kt r. Ortalama yaflam bir dekattan fazlad r. POEMS kriterlerinin say s sa kal m- GG 61

4 da etkili de ildir (34, 35). Otolog periferik kan kök hücre nakli ile tedavi edilen hastalarda yaflam süresi daha uzun bulunmufltur (8, 22, 31). Ekstravaskuler volum art fl (efüzyon, ödem, asit) ve çomak parmak daha k sa sa kal m ile iliflkili iken yafl, alkilleyici ilaç kullan m, kemik lezyonlar n n say s, endokrin tutulum, kilo kayb, organomegali, Castleman Hastal, papilödem, serum ve idrar M proteini, trombositoz sa kal mda belirleyici bulunmam flt r (22). Respiratuvar semptomlar n komplikasyonlara yol açt saptanm flt r (34). Dispne, gö üs a r s, ortopne, pulmoner hipertansiyon, gö üs radyografisindeki anormal bulgular, pulmoner fonksiyon test anormallikleri sa kal mda etkili bulunmazken öksürük ve solunum kaslar zay fl k sa sa kal mla iliflkili bulunmufltur (34). lk semptomdan sonra k sa bir sürede teflhise ulaflmak, plazma hücreli bozuklu un büyüklü ü ve tedaviye yan t prognozda önemlidir. Tedaviye yan t tek litik kemik lezyonu olanlarda en iyi, kemik ili i tutulumu olanlarda en kötüdür. Multipl litik kemik lezyonu olan hastalar intermediate bir prognoza sahiptir. Plazma hücreli bozukluk tedaviye cevap verdi- i zaman di er semptomlar n tümü genellikle iyileflir. TEDAV POEMS sendromunun standardize edilmifl bir tedavisi yoktur. Tedavi ile ilgili bilgilerin ço u retrospektif olarak elde edilmifltir. Bunlar radyoterapi (22-24), alkilleyici tedavi (10-12, 22, 26), kortikosteroidler (2), yüksek doz kemoterapiyi izleyen otolog periferik kan kök hücre nakli (13-15, 25) ve destek tedavisidir. Osteosklerotik lezyonlar bir alanda s n rl ise radyoterapi, osteosklerotik lezyonlar yayg nsa ya da diffüz kemik ili i plazma hücre hastal varsa kortikosteroidler, kemoterapi ya da yüksek doz kemoterapiyi izleyen otolog periferik kan kök hücre nakli tedavi seçenekleridir. Standart tedaviye yan t oranlar radyoterapide %50, standart doz alkilleyici tedavide %40, kortikostroidlerde %15 ve yüksek doz kemoterapiyi izleyen otolog periferik kök hücre naklinde %90 üzerindedir (35). Cerrahi eksizyon Izole plazmositomlar n cerrahi eksizyonu sendromun komplet tedavisiyle sonuçlanabilir Radyoterapi Tek ya da s n rl bir alanda multipl say da lezyonu olan hastalarda uygulanabilir. zole plazmositomlu bir hasta için ilk seçilecek tedavidir. S n rl alanlara cgy dozlar nda radyoterapi hastalar n yar s ndan fazlas nda osteosklerotik lezyonlar düzeltebilir ve yine yar s ndan fazlas nda nöropatide önemli iyileflmeler sa lar. Kortikosteroidler Hastalar n yaklafl k dörtte birinde yan t al n r ancak altta yatan plazma hücreli bozuklu un ilave tedavisi olmaks z n relaps yayg nd r. Alkilleyici ajanlar Melphalan Plazmaproliferatif hastal klara karfl en etkili ajanlar aras ndad r. Prednisone ve prednisone-melphalan kombinasyonuna klinik yan tlar hastalar n yaklafl k % s nda görülmüfltür. Optimal tedavi süresi bilinmemektedir fakat multipl myelomadan kaynaklanan deneyimlerden yola ç karak ay kabul edilebilir. Miyelodisplastik sendrom ve akut lösemiye yol açabilmesi otolog periferik kan kök hücre nakline aday hastalarda kullan m n k s tlamaktad r ve bu aday hastalarda kök hücreler toplan ncaya kadar kullan m ndan kaç n lmal d r. Siklofosfamid S n rl say da hastada hastal kontrol edebilir, otolog periferik kan kök hücre nakli planlanan hastalarda melfalan yerine düflünülebilir. Yüksek doz kemoterapiyi takiben periferik kan kök hücre nakli lk rapor edilen hasta transplantasyondan 63 gün sonra multiorgan yetersizli inden ölen 23 yafl nda bir bayand (13). Daha sonra periferik kan kök hücre nakli ile tedavi edilen 38 hastada baflta nöropati olmak üzere tüm bulgularda iyileflme kaydedilmifltir (15, 30, 35). 16 hastal k olan çal flmada yüksek doz kemoterapiyi izleyen periferik kan kök hücre nakli sonras periferik nöropatide dramatik iyileflme görülmüfltür. Organomegali ve lenfadenomegalisi olan hastalar n en az %82 sinde, ekstravaskuler vo- 62 Mart 2008

5 lüm fazlal olanlar n en az %79 unda, dermatolojik anormallikleri olanlar n en az %54 ünde, endokrinolojik anormallikleri olan hastalar n en az %23 ünde iyileflme bildirilmifltir (30). Prosedürle iliflkili morbiditenin en önemli nedeni zay f pulmoner rezervdir. Periferik kan kök hücre naklinin kullan m n k s tlad belirtilmiflir. Bir baflka çal flmada düflük pulmoner fonksiyonlu yüksek riskli hastalarda dahi yöntemin kolayl kla uygulanabilece i gösterilmifltir (32). Bevacizumab (anti-vegf monoklonal antikor) VEGF seviyelerinin POEMS sendromlu hastalarda yüksek bulunmas onu tedavide bir hedef haline getirmifltir. Son y llarda bu tedaviyi alan 3 hasta rapor edilmifltir (26, 30, 31). Elde edilen sonuçlar çeliflkilidir, ikisi bevacizumab ile baflar l bir flekilde tedavi edilmifl (30, 31) halbuki kalan hastada serum VEGF düzeylerinde dramatik bir azalmaya ra men klinik iyileflme olmam fl, 6 hafta sonra respiratuar yetersizlikten kaybedilmifltir (26). Tedaviye yan t veren hastalardan birinde ödem, a r ve kas zay fl nda iyileflme olmufl, VEGF düzeyleri azalm flt r. Bevacizumab tedavisine iyi yan t veren hastalardan birinde hastal k süresinin daha k sa oldu u (2 y l) (30), yan t vermeyenlerden birinin 7 y ll k hastal k süresi oldu- u biliniyordu (26), di eri ise bilinmiyordu (31). Sonuçlar muhtemelen bevacizumab n sistemik olarak strüktürel anormal damar gelifliminden önce, hastal - n erken dönemlerinde verildi inde etkili oldu unu ve k sa süreli POEMS sendromlu seçilmifl hastalarda kullan lmas gerekti ini düflündürmektedir. Bir biyopsi materyalinde damar n bazal membran n n mikrostrüktürünün incelenmesi bevacizumab tedavisinin endikasyonunu belirlemede yard mc olabilir (16). Yüksek doz immunglobulin Yarar gösterilmemifltir (33). Plazmaferez Yarar gösterilmemifltir. Di erleri Tiklopidin, tamoksifen, argatroban, interferon, transretinoik asit, strontium-89, thalidomid, lenaldiomide. KAYNAKLAR 1. Driedger H, Pruzanski W. Plasma cell neoplasia with peripheral polyneuropathy. A study of five cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1980; 59: Orefice G, Morra VB, De Michele G, et al. POEMS syndrome: clinical, pathological and immunological study of a case. Neurol Res 1994; 16: Reitan JB, Pape E, Fossa SD, et al. Osteosclerotic myeloma with polyneuropathy Acta Med Scand 1980; 208: Watanabe O, Maruyama I, Arimura K, et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle Nerve 1998; 21: Scarlato M, Previtali SC, Carpo M, et al. Polyneuropathy in PO- EMS syndrome: role of angiogenic factors in the pathogenesis. Brain 2005; 128: Ghandi GY, Basu R, Dispenzieri A, et al. Endocrinopathy in PO- EMS Syndrome: The Mayo Clinic Experience. Mayo Clin Proc 2007; 82: Fujii H, Yashige H, Kanoh T, Urata Y. Progression from Crow- Fukas syndrome with double gammopathy primary macroglobulinaemia. Rinsho Ketsueki 1991; 32 : Soubrier MJ, Duobst JJ, Sauveze BJ and the French Study Group of 25 cases and a review of the literature. French Study Group on POEMS Syndrome. Am J Med 1994; 97: Laurenti L, De Matteis S, Sabatelli M, et al. Early diagnosis followed by front-line autolog peripheral blood stem cell transplantation for patients affected by POEMS syndrome. Leuk Res 2008; 32: Epub 2008 Jan Reitan JB, Pape E, Fossa SD, et al. Osteosclerotic myeloma with polyneuropathy. Acta Med Scand 1980; 208: Ku A, Lachmann E, Tunkel R, Nagler W. Severe polyneuropathy: initial manifestation of Castleman s disease associated with PO- EMS syndrome. Arch Phys Med Rehabil 1995; 76: Cabezas-Agricola JM, Lado-Abeal JJ, Otero-Anton E, et al. Hypoparathyroidism in POEMS syndrome. Lancet 1996; 347: Wong VA, Wade NK. POEMS syndrome: an unusual cause of bilateral optic disk swelling. Am J Ophthalmol 1998; 126: Ganti AK, Pipinos I, Culcea E, et al. Successful hematopoietic stem-cell transplantation in multicentric Castleman disease complicated by POEMS syndrome. Am J Hematol 2005l; 79: Imai N, Kitamura E, Tachibana T, et al. Efficacy of autologous peripheral blood stem cell transplantation in POEMS syndrome with polyneuropathy. Intern Med 2007; 46: Kanai K, Kuwabara S, Misawa S, and Hattori T. Failure of Treatment with Anti-VEGF Antibody for Long standing POEMS Syndrome. Intern Med 2007; 46: GG 63

6 17. Bardwick PA, Zvaifler NJ, Gill GN, et al. Plazma cell discrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein and skin changes: the POEMS syndrome. Report of two cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1980; 59: Kuwabara S, Misawa S, Kanai K, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for POEMS syndrome. Neurology 2006; 66: Badros A, Porter N, Zimrin A. Bevacizumab therapy for POEMS syndrome. Blood 2005; 106: Straume O, Bergheim J, Ernst P, et al. Bevacizumab therapy for POEMS syndrome. Blood 2006; 107: Authier FJ, Belec L, Levy Y, et al. Therapeutic effect associated with decreased circulating levels of proinflammatory cytokines. Arthritis Rheum 1996; 39: Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101: Iwashita H, Ohnishi A, Asada M, et al. Polyneuropathy, skin hyperpigmentation, edema, and hypertrichosis in localized osteosclerotic myeloma. Neurology 1977; 27: Morley JB, Schwieger AC. The relation between chronic polyneuropathy and osteosclerotic myeloma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1967; 30: Sonada S, Ookawara S, Karube H, et al. Marked recovery of severe renal lesions in POEMS syndrome with high-dose melphalan therapy supported by autologous blood stem cell transplantation. Am J Kidney Dis 2006; 47: Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y, et al. The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology 1984; 34(6): Arimura K. [Increased vascular endothelial growth factor (VEGF) is causative in Crow-Fukase syndrome]. Rinsho Shinkeigaku 1999; 39: Belec L, Mohamed AS, Authier FJ, et al. Human herpesvirus 8 infection in patients with POEMS syndrome-associated multicentric Castleman s disease. Blood 1999; 93: Bosch EP, Smith BE. Peripheral neuropathies associated with monoclonal proteins. Med Clin North Am 1993; 77: Dispenzieri A, Moreno-Aspitia A, Suarez GA, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome, and review of the literature. Blood 2004; 104: Lesprit P, Godeau B, Authier FJ, et al. Pulmoner hypertension in POEMS: a new feature mediated by citokines. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005: Allam JS, Kennedy CC, Aksamit TR, Dispenzieri A. Pulmonary manifestations are common and associated with shortened survival in POEMS syndrome: A retrospective review of 141 patients. Submitted. 34. Allam JS, Kennedy CC, Aksamit TR, Dispenzieri A. Pulmoner manifestations in patients with POEMS Syndrome: A retrospective review of 137 patients. Chest 2008 ; 133: Angela Dispenzieri. POEMS Syndrome. Blood Rev 2007; 21: Martinez-Lavin M, Vargas AS, Cabre J, et al. Features of hypertrophic osteoarthropathy in patients with POEMS syndrome: a metaanalysis [letter]. J Rheumatol 1997; 24: YUNAN M TOLOJ S VE ASKLEP OS Yunan su içme kab ndaki ayr nt larda Circe nin Odysseia ya onun adamlar n domuza çevirmekte kulland iksiri ikram ederken görülüyor. Ancak Odysseia Hermes in verdi i koruyucu bir flifal bitki sayesinde Circe yi safd fl b rakabilmiflti. Ashmolean Museum, Oxford. 64 Mart 2008