Onur BİLGlN 1 "> GİRİŞ

Transkript

1 GEBELİKTE KULLANILAN ANTİEPİLEPTIK VE ANALJEZİKLERiN TERA TOJENİK ETKİLERİ Onur BİLGlN 1 "> GİRİŞ Gebelikte kullanılan ilaçların bebeklerdeki olumsuz etkilerinin thalidomide olayı ile dikkati çekmiş olduğunu görüyoruz. Fokomelili bir bebek, modern tıbbın istemiyerek sebep olduğu bir felaketi gösteren örneklerden en önemlisidir. Günümüz insanları genellikle her çeşit sağlık sorununun tedavisi için ilaç kullanma eğilimindedir. Buna gebeler de dahildir. Çeşitli ülkelerde yapılan retrospektif araştırmalar kadınların gebelik süresinde ortalama 4-8 değişik tür ilaç kullandığını ortaya koymuştur<1.1ı, Gebeye verilen farmokolojik maddelerin hemen tamamı bebeğin dolaşımına geçebilmekte olup, fetüsün ilaca verdiği cevap çok kere annenin verdiği cevaptan farklı olmaktadır. Bunun sebebi, fetal kan-beyin permeabilitesinin daha fazla ve karaciğer enzimlerinin konjugasyon fonksiyonunun fetüsde yeteri kadar gelişme~ miş olmasıdır. Bu durum ise ilaçların fetüste daha toksik etkilere yol açmasına sebep olmaktadır. Yapılmış olan çeşitli araştırmalar bebeklerde rastlanan çeşitli malf ormasyonlann %2~5 kadarında anomali sebebinin gebelikte kullanılan çeşitli ilaçlar olduauna dikkat çekmektedir(6,ıo.ısı. Haçların bebekte zararlı etkileri olabileceğini bilen kişiler olarak acaba antikon~ vülsif ilaç tedavisine ihtiyaç duyulan bir gebede neler düşünmeliyiz? Antiepileptik iliçların teratojen etkilerine başlamadan önce epilepsinin fetüse etkisi var mıdır sorusuna kısaca değinmek yararlı olur kanısındayım. Epilepsi'nin Fetüse Etkisi: Genel populasyona oranla epileptik anne bebeklerinde konjenital malformas~ yon gelişmesi riskinin 2~3 misli daha fazla olduğu bildirilmektedir Tablo I'de epileptik anne çocuklarında malformasyon oranının 2 misli olduğu açıkça görül~ mektedir. ("') E.Ü.T.F. Kadın Hastalıkları Anabilim Dalı Doçenti

2 ZEYNEP KAMiL TIP IOLTENI EPİLEPTlK ANNE ÇOCUKLARIEPlLEPTlK OLMIY AN ANNE ÇOCUKLARI TOPLAM ADET ANOMALİLİ OJo TOPLAM ADET ANOMALİLİ Ofo A) S B) s. 7 A: Retrospektif 11 araştırma, B: Prospektif 4 araştırma ROBERTSON, 1.0.: Epilepsy in pregnancy, Clinics in Obstetrics and Oynecology 13:376, Tablo 1: Epilepsinin fetuse etkisi. Malf ormasyon oranındaki bu artış sebebi kesin olarak bilinmemekte olup genetik predispozisyon, sosyal çevre, kullanılan iliçlar veya bütün bunların kombinasyonu olan bilinmiyen bir faktör.ün etkisi ile olabileceli ileri surulmektedir08>. Antikonvulsif tedavi altında olan ve olmıyan epileptik annelerin bebeklerindeki malformasyon oranı ise ıs değijik retrospektif araştırmada Tablo II'de gösterildili şekilde bulunmuştur. TEDAVİ EDİLEN EPILEPT1K ANNE ÇOCUKLARI ANOMALİ OJo TEDAVİ EDİLMEYEN EPlLEPTIK A.Ç. ANOMALİ ADET Ofo ADET Top.: " Top.: Retrospektif 1 S mukayeseli araştırma ROBERTSON, 1.0.: Epilepsy in pregnancy, Clinics in Obstetrics and Gynecology, 13:376, Tablo il: AntikonvUlsif tedavi ve malformasyon oranı. Bu tabloya göre, malf ormasyon artışına epilepsi yanısıra, uygulanan tedavinin de sebep olduğu söylenebilir. Antiepileptik iliç kullanan annelerin bebeklerinde gö~ rülen malf ormasyonlar çok çeşidi olmakla beraber, en sık olarak kardiyovasküler, ve orof asiyal anomalilere rastlanır. Anneleri antiepileptik iliç kullanan ve canlı do-... ğan 3228 bebekte tespit edilen anomaliler ve oranları Tablo III'de ıosterilmektedir. ANOMALİ. ŞEKLİ KARDİOVASKÜLER CHELIO/PALA TOSCHISIS İSKELET ANOMALİSİ SANTRAL SİNİR SİST. GASTR.OİNTESTİNAL ÜROGENİTAL ' DİÖERLERİ Tablo 111: Antiepileptik iliçlara ballı anomaliler 0 >. 190

3 BiLGiN Kardiyovasküler anomali tipleri genel populasyondakilerine benzemekte olup, sıklığı genel populasyon un 4 misli daha fazladır. Orofasyal anomalilere ise epileptik anne bebeklerinde 5-6 misli daha sık rastlanır. Bu iki tür anomali ile antikonvülsif ilaçların kullanılması arasında özel bir ilişki mevcudiyeti gösterilememiştir. Gebelikteki epilepsi tedavisinde Tablo IV'de gösterilen ilaçların kullanılması tavsiye edilmektedir 12 n. EPlLEPSİ TÜRÜ GRAND MAL VE FOKAL MOTOR PSYCHOMOTOR PETIT MAL STATUS EPİLEPTİCUS PHENYTOİN: PRlMER İLAÇ PHENOBARBITAL PRİMİDONE ETHOSUXIMIDE DİAZEPAM PHENYTOIN SEKONDER İLAÇ. PHENYTOIN PRİMİDONE CARBAMAZEPİNE VALPROIC A. PHENYTOİN PHENOBARB. CARBAMAZEPlNE VALPROIC A. VALPROIC A. ACETAZO LAMİDE PHENYTOİN PHENOBARB. PARALDEHYDE THIOPENTAL Tablo iv: Antiepileptik ilaçlar ve epilepsi türleri. Gebelikte phenytoin dozunun genellikle arttırılması gerekir. Plasentaya hızla geçen bu ilacın fetüsteki yarılanma zamanı yaklaşık 60 saat olup, erişkinde bu süre 24 saattir. Fetüste teratojenik etkiden başka pıhtılaşma bozukluğu ve vitamin yetmezliğine de sebep olur ise de diğer antiepileptiklerden farkı, yeni dojan dönemindeki be bekte depresyona yol açmaması veya withdrawal belirtilerine sebep olmamasıdır. İnsanlarda teratojenik etki yaptığına dair yeterli araştırma mevcuttur. Monson ve ark.05 > gebeliğin erken aylarından itibaren phenytoin kullananların bebeklerinde orofasyal malformasyon, nöral tüp def ekti, konjenital kalb lezyonları ve ekstremite def ekti gibi anomalilere 0Jo6.1 oranında rastladıklarını, bunu çeşitli faktörleri dikkate alarak düzelttiklerinde 0Jo2.4 oranını bulduklarını bildirmektedirler. Bu 0Jo2.4 ise, normal populasyon ve gebeliğin daha sonraki aylarında phenytoin kullananlarda görülen anomali oranından daha yüksek değildir. Doz ile anomali riski arasında bir ballantı ise kurulamamıştır. Phenytoin'in phenobarbital ile birlikte kullanılması halinde anomali oranının yalnız phenobarbital kullanılmasına göre çok fazla arttığı da tespit edilmiştir. 191

4 ZEYNEP KAMiL TIP BÜLTENi Gebeliğinde phenytoin kullanan kadınların bebeklerinde fetal hydantoin send~ romu adı verilen bir tablonun geliştiği Hanson ve ark. <s> tarafından bildirilmiştir. Bu sendromda intrauterin ve postnatal büyüme geriljği, mikrosefali, mental veya motor yetmezlik, sütürlerde kabarıklık, yüzde çeşitli şekil bozuklukları, ekstremite ano:;:a~ lileri, konjenital kalb defektleri, herniler ve ürogenital anomaliler mevcuttur. Bu tür anomalilere phenobarbital kullananlarda rastlanmamaktadırc 6 1 ı. Phenytoin'in bebeklerde sebep olduğu diğer yan etkiler arasında pıhtılaşma bozukluğu, folik asit eksikliği ve kalsiyum metabolizması değişikliklerini sayabiliriz. Yenidoğan Koagulopatisi: Uk defa 1957' de tarif edilmiştir. Antikonvülsif ilaç kullanan gebelerin bebeklerinde görülen bir yan etkidir. Phenytoin, phenobarbital ve primidone tedaviside pıhtılaşma bozukluklarına rastlanmaktadır. Bu tür ilaç kullanan gebelerin bebeklerinin hemen hemen yarısında ağır pıhtılaşma bozuklukları olur. Kanama genellikle ilk 24 saatte plevra, perikard, periton boşluğu veya retroperitoneal boşluk içersine olur. Bazı bebeklerde intrakranial kanama dahi görülebilmektedir. Yakaların yarısı kadarında K vitamini tedavisi ile iyi sonuç alınmaktadır. Adı verilen antikon vülsiflerin yol açtığı koagülopatiler K vitaminine bağımlı olan koagülasyon faktörlerinin eksikliğinden kaynaklanır. Bu pıhtılaşma faktörleri Faktör II, VII, IX ve X'dur. Doğumdan sonre bebeklere 1 mg K vitamini İM yol ile verilerek bu d efektin gelişmesi önlenebilmektedir. Bazı vakalarda K vitamini enjeksiyonuna rağmen kanama olduğu tespit edilmiştir. Bu sebeple gebelilin son ayında K vitamini profilaksisinin yapılması tavsiye edilmektedir. Aynca imkan olduğu takdirde bu bebeklerin kordon kanında pıhtılaşma araştırmaları yapılması, anormal değerler tespit edilenlerde ilave K vitamini ve taze donmuş plazma tedavisi uygulanmasının yararlı olacağı belirtilmektedir. Diğer antikonvulsif ilaçların ise bu tür yan etkiye sebep olduğu gösterilememiştiı;08>. Folate Eksikliği: Yine phenytoin, phenobarbital ve primidone tedavisinin sebep olduğu bir komplikasyondur. Bilindiği gibi gebelikte f olat ihtiyacı zaten bir artış gösterir. Antikonvulsifler ise hepatik mikrozomal enzimleri uyararak folat ihtiyacını arttırır. Zira, f olat ilacın hidroksilasyonu için gerekli, olan hepatik reaksiyonlarda kof aktör olarak rol oynar. Bunlara ilave olarak phenytoin, f olatın barsaklardan emilmesini de olumsuz yönde etkiler. İnsanlarda f o tal eksikliği ile f etal anomali arasında bir ilişki olduğu prospektif araştırmalarda gösterilememiş ise de retrospektif bazı ta-, ramalarda böyle bir ilişkinin mevcut olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle bazı otoriteler antikonvulsif alan gebelere folik asit profilaksisi uygulanmasını tavsiye etmektedirler< 2 n. Bu tür profilaksi yapılanların karaciğerinde ilacın hidroksilasyonunun artabileceği ve bunun serum phenytoin seviyesini düşürebileceji de hatırlanmalıdır. Genellikle bu düşme az olmakta ve nadiren nöbetlerin kontrolunu zorlaştırmaktadır. Kalsiyum Metabolizması DeğifikUkled: Uzun süreli phenytoin tedavisinin bir komplikasyonudur. Phenytoin hem cholecalciferol'u inaktif bileşiklere dönüştüren enzimleri arttırarak, hem de kalsiyumun barsaktan emilmesini azaltarak olumsuz etki yapar. Bu değişiklikler hipokalsemi, raşitizm veya osteomalaziye yol açabilmekte- 192

5 lllgin dir. Gebelikte phenytoin ve phenobarbital tedavisinin bazı bebeklerde uzun süren ağır seyirli neonatal hipokalsemi ve kalsiyuma refrakter tetaniye sebep olduğu bildirilmektedir. Bu sebeple bazı araştırıcılar antiepileptik kullananlarda ilave D vitamini verilmesini tavsiye etmektedirler< 2 n. PHENOBARBİTAL: Phenytoine oranla teratojenik etkisi daha az olan bir ilaçtır. Buna rağmen bir~ çok retrospektif araştırmada gebelikte phenobarbital kullanılması ile konjenital anomali mevcudiyeti arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Başka bir araştırıcı grubu,, gebeliğinde phenobarbital kullanan 8000 kadından hiç birisinin bebeğinde fetal ha~ sara rastlamamış olduğunu bildirmektedir< 20 >. O halde, bu ilacın teratojenitesi meselesi henüz aydınlanmamış olmakla birlikte bu istenmiyen etkisinin phenytoin'den düşük olduğu herkes tarafından kabul edilmektedir< 9 20 >. Koagulopati, folat eksikliği, neonatal depresyon, ve neonatal withdrawal semp~ tamları phenobarbital'in diğer yan etkileridir. Neonatal depresyon, gebeliğinin son günlerinde barbiturat alan gebelerin bebeklerinde uyanıkhkda azalma, solunum depresyonu ve hipotoni şeklinde dikkati çeker. Bu bebeklerde emme kabiliyetinin 48 saat geciktiği de görülebilir. Gebeliğinin son trimestirinde günde 60 mg phenobarbital kullanmış olanların bebeklerinin OJo kadarında withdrawal semptomları geliştiği son yıllarda gösterihniştir' 211 Bu semptomlar çok kere doğumun 4-7'nci günleri - - arasında ortaya çıkmakta olup kendini yaygın nöromusküler eksitabilite, hiperaktivite, hiperrefleksi, aşın ağlama, uyku bozuklukları, kusma, diyare, hiperfaji vebazan nöbetlerle göstermektedir. Bazı. bebeklerde bu semptomların 2~6 ay sürdüğü de bildirilmiştir. PRIMİDONE: Primidone'nin major aktif metabolitlerinden birisi phenobarbitaidir. Bu sebeple gebeliğinde primidone kullanan hastalarda phenobarbital ile ortaya çıkan yan etkilerin hepsine rastlanabilmektedir. Bu ilacın kraniyof asyal ve kardiyak mal formasyon yaptığını bildiren sadece bir adet bildiri mevcuttur< 2 n. CARBAMAZEPİNE: Carbamazepine insanlarda plasentaya kolayca geçer. Göbek kordonu kan düzeyi ile maternal kan düzeyi değerleri birbirine yakın bulunmuştur. İnsanlardaki teratojen etkisi tam olarak araştırılmamış olup çok az sayıda gebe bu ilacı - - kullanmaktadır. Anneleri carbamazepine kullanmış olan 94 bebekten sadece 4'ünde anomali meydana geldiği tespit edilmiştir. Bu oran normal genel populasyonda rastlanan miktar kadar olmakla 'beraber gebelerin daha teratojen olan diğer antikonvul-. sifler yerine bu ilaca dönmelerini destekliyecek yeterli bilgi de mevcut delildir. Ayrıca, carbamazepine kullanmakta iken gebe kalan bir kadına başka bir ilaç kullanması ge~ rektili de söylenemez08>. Carbamazepine ile birlikte başka antikonvulsiflerin kulla~ nılması halinde teratojenik etkinin artabileceğine de dikkat çekilmektedir< 13 >. 193

6 ZEYNEP KAMiL TIP BÜLTENi ETHOSUXIMIDE: Trimethadione' dan daha az teratojen etkisi olan bir iliçtır. Yaklaşık olarak 0Jo6 oranında malformasyona sebep olduğu hesaplanmaktadır. Bu oran ise genel populasyonda görüler anomali oranından biraz daha yüksek olan bir değer olmaktadıra >. VALPROIC ASİT: Valproic asidin sıçan, fare ve tavşanlarda doza bağlı olarak teratojenik etki yaptığı gösterilmiştir 07 >. İnsanlardaki teratojen etkisi hakkında bilailer oldukça sınırlıdır. Son yıllarda sodium valproate'ın yalnız başına veya diler UAçlarla birlikte kullanılması halinde bebeklerde spina bifida riskinin artmasına yol açtıaına dikkat 'çekilmektedir<4 11>. ""'l>iazep AM: Plasentaya çok kısa zaman içersinde geçen diazepam yeni doğanda çok yavaş bir şekilde metabolize edilir. Sadece stat us epilepticusun kontrol altına alınması için kullanılır. Travay sırasında gebeye uygulanması halinde yeni doğan bebekte Apgar skorunun düşük olmasına sebep olabildiği gibi apne nöbetleri, hipotoni, emme bozuklukları ve soğuğa olan cevabın bozulmaşına yol açabilmektedir. Bu tür etkilerin doğumdan ıs saat önce 30 mg'dan fazla ilaç verildiği durumlarda daha belirgin olarak gözlendili bildirilmektedir. Benzodiazepinler sıçanlarda yüksek dozlarda kullanıldığı zaman bile teratojenik etki yapmamaktadır. Abortus imminens vakalarındaki uygulamaları, diazepa~2 mm malformasyon insidansı artışına sebep olmadıaını göstermiştir. Buna muka:bils başka araştırma sonuçlarına ıöre diazepam oral kleft riskini normale oranla 3-4 misli arttırmaktadır< 4 21 >. Bu bulgunun doğru olması halinde bile jeb_elik.llki J!JUllS e_pile12- tiçus tedavisinde ğiazepam kyllanılmasından kax.ınılmaması tavsiy~ edilmelcted.i,r' 21 >. TRIMETHADIONE: Antikonvulsanlar arasında en etkili teratojen olan iliç trimethadione'dur. Tri ~~ethadione kullanan gebelerin bebeklerinde intrauterin ve postnatal büyüme gerili ' li, mikrosefali, mental retardasyon, gelişme geriliği, konuşma zorlukları, yüzde şekil bozuklukları, konjenital kalb defekti, trakeo-özofageal anomali, hipospadias, inguinal herni ve çeşitli gastrointestinal ve ürogenital def ormitelerle karakterize bir sendromun meydana geldili bildirilmiştir< 211 Bu def ektlerin çolu f etal hydantoin sendromunda da görülmektedir. Trµrıethadio.neun gebelikte kullanılması halinde yüksek oranda abortus~ sebep olduğu, canlı dolan bebeklerde ise 0Jo83 oranında major malf ormasyon. gelişmesine yol açtılı bildirilmektedir< Teratojen etkisinin bu derecede yüksek olması sebebile bu illcı kullanı~ken ıebe kalan kadınların gebeliklerini tahliye ettirmeleri bazı araştırıcılar tarafından tavsiye edilmektedir<9>. 194

7 BiLGiN \ :onuğ ~lite.!j1!.ie.eilepti_k~'1!vlyjtpıl.majllls~xol gibi g.qrülm.ck le hea nun u ulanması mün.,. r. Antikonvülsif tedaviye ara verilmesi demek gebelikte sık sık nöbetlerin gelmesine ve her nöbette ağır hipoksilerin ortaya çıkmasına sebep olmak demektir. Hipoksi ise bilindiği gibi teratojen ajanların en başında gelmektedir. O halde gçbe~nlerd!_!lll!}'&u~ ~çi~, te~atojen etkisi en düşjik QJ.!..n ant~j?tiklerin. kullanılmasıdır. H_:: h!n&i bir ya~hslığa me~ğiuı yerrnmı~kj.k.ine.d!.qdükj;if_yaşlarda. mecbur kalım;nadıkca iweüıadione ve h~dantoinler kullanılmamsıiıdır. '} -:±:g;; zw: - az; ANALJEZİKLER: Baş ağrısı ve çeşitli diğer şikayetlerin giderilmesi için gebelikte analjezik kullanılması gerekebilir. Bu türşikayetlerin giderilmesi için genellikle sausi t yeya asetarıji~gfen)ullafil!!ııa@i!'. B~kJJl!Ç, norn~l_<!_o~laiğa.kuhanıldığ~.zaman insanlarda teratojen etki yaptı ı gösj:erileme i J r~~n ' ve arelerde gebelik sırasında kullanılan yüksek dozda salisilatın teratojen etki yaptığı bildirilmiştirt7 1 Gebelikte ilaç kullanılması konusunda yapılan retrospektif araştırmalarda gebelerin yaklaşık 0Jo80 kadarının salisilat kullanmış olduğu bulunmuştur< 6 ı. Salisilatların teratojenik etkisi.konusunda birbirine tamamen zıt bir çok bulgular yayınlanmış olmakla beraber şimdiye kadar aspirine has bir sendrom tarif edilmemiştirmı. Gebelik ilerledikçe!,alisilatlarıj.lproteine bağlanma oranının azaldığı, gebeliğin 26-29'ncu haftasından itibaren dolaşımdaki serbest miktarının gebelik öncesinin 0Jo80 fazlası olduğu tespit edilmiştir. Bu sebeple j~b.,;.li~inciyansındaki mulamala~~daba- ~ z <. - iler a abilmekt dir. Ozellikle zu -' r de_3250 mg_'d~!!j!lzhl :i.mlk!!llı!rql.luıllanılma.sının fetal..kananl!.!-&ebeli.ğin uzil~~~e maternal Jsanamanın ;ırtmasına sebep aldıığıı hildirilmistir" >. -~dometlıasin_ve steroiçlrapıs.!!1!._~ip ohpj~iger a'lti~inflamat~ erken doğum tehdidini önlemek maksadı ile gebelikte kullanılmış olup ayrıca romatoid artitin bu tür ilaçlarla tedavi edildiği vakalarda gebeliğin devam ettiği, doğum travayının uzun sürdüğü tespit edilmiştir< 2 >. Ancak anneye verilen bu tür ilaçlar f!: t9~~qe prgst~~ndi!ı sentezini inhibe ederek xeni doği!_ll dörieınlnde bazı EfO~mle-!in. ortaya çıkwasınl!j sebeıı olurlar. Fetal hay_atta 1\ı,n_p{b nin düjük olması halin.qı 9ukt!lS art~iosusun a_çık k~lm.asını prosta_&la.!lc!!!!~&~ağla!_. Pros!Y,langin sent~ ;ı,., nin inhibi Yonu ise duktus art~j.qsqsuıı d a µ eru i :rsi d. 'k n ~-ll.~l ı:'lç~r. Bu durum, pulmoner arter basıncı artışı, pulmoner vasküler düz kas hipertrofisi ve doğumdan sonra pulmoner dolaşım sağlanmasını güçleştirerek olumsuz etki yapar 06 >. ~seirin ve diğer grosıul.wuiin ş_entezijn.biqi.sy.qdu YiJ2ı;J.n aqaljezikle!l~.. q~iğin son trimesitirinde kulla.nılmasınj& bağjı olıu:ak böbrek. Q.amarlarında_da vaz..e:-_ '3 - ~yon,_gelişjiği, bunun fetal geçici anürixe sebe119l.cluauye bazı. vakalarda sıjigohi{{ramn.!,o_ş, gel~me!inden sorumlu olguğu bildirilmiştir< 3 >, Q_u Z!f~!h ~~ilerden -@layı hu tfil.analiezikjlicların. gebeliğin ilk t.timj:sitiı:ind~n.sonra.kyjlanıliq@ması genel olarak tavsiye edjlmektediı:._ 195

8 :ZEYNEP KAMiL TIP BÜLTENi As - - i "n'in di r s tr b it n i ,--- ~ Özellikle gebeliğinin son aylarında aspirin kullanan gebelerde antepartum ve postpartum kanama riski artmakladırm. Bu annelerin bebeklerinde de intrapartum ve postpartum kanama olabileceği bildirilmektedirc 2 22 >. Yeni doğan bebeklerin trombositleri erişkinlerinkine oranla aspirine daha hassastır. Küçük dozlarda doğumdan bir hafta önce alman aspirinin bile bebeklerde hemostazı bozduğu gösterilmiştir. Diğer antienflamatuvar ilaçların da trombosit fonksiyonları üzerinde olumsuz etki yaptığı tespit edilmiştir. Mamafih, bütün bu sayılan bozuklukların yol açtığı kanama çok ciddi boyutlarda olmamaktadır. Ancak özellikle doğumda meydana gelen travmalarda kanama riskinin tehlikeli olabileceğinin hatırlanmasında yarar vardır..,asetaminofen'in gebelikteki. etkisi tam~ bilinmemektedir. 'o-ju'_!iks~kj~ae;ırı- EI!l proş!_ag!andijı..aktivite iııünhibe e,!!i!i. bildirilmi.tir 00 >. Bl!_Rbeple ge eliğin geç döneminde aspiri!l.l'.erine kullanılması tavsiye edilmeme:.-~ Asetaminofenin trombosit özelliklerini değiştirmesi söz konusu olmamakla beraber yüksek dozlarının karaciğer için toksik olabileceği hatırda tutulmalıdır 09 >. SONUÇ: Gebeye her türlü ilacı yazarken bu ilaçların sağlıyacağı terapötik yarar ile fetüse yapabilecekleri muhtemel zararlı etki her zaman karşılaştırılmalıdır. Bu hususa özellikle ilk trimestirde her zaman dikkat edilmelidir. İlaçların insanlardaki teratojenik etkisi hakkındaki bilgilerimiz ne yazık ki oldukça sınırlıdır. Bu sebeple gebelere ilaç hem gelişi güzel olarak verilmemeli. hem de gebelerin hekime danışmadan kendi düşüncelerine göre ilaç kullanmamaları gerektiği her zaman hatırlatılmalıdır. KAYNAKLAR l. Aladjem, S.: Risksin the Practice of Modern Obstetrics, C.V. Mosby Co.Sı.Louis, 5:125~158, Beeley, L.: Adverse effects of drugs in later pregnancy, Clinics in Obstetrics and Oynaecology, 13: , Cantor, B., tyler, T. Nelson, R.M. Steln, G.H.: Oligohydramnios and transient neonatal anuria. J.Reproductive Medicine, 24:220~223, Cordero, J.F., Oakley, O.P.: Drug exposure during pregnancy, Clinical Obstetrics and Gynecology, 26:418~428, Oesmond, M.M., Schwanecke, R.P., Wilson, G.S. et al.: Maternal barbiturate utilization and neonatal withdrawal symptomatology J.Pediatrics 80: 190, Golbus, M.S.: Teratology for the obstetricians: current status. Obstet. Gynecol. 55: , Goldstein, A.1.: Advances in Perinatal Medicine, Stratton Intercontine"ntal Medical Book Corp. S:ll3~122, Hanımn, J.W., Myriantkpoulos, N.C., Sedgwich, M.A.: Risks of the offspring of women treated with hydantoin anticonvulsants with emphasis on the fetal hydantoin syndrome, J.Pediatrics, 89:662, Howard, F.M., Hlll, J.M.: DrugsJn pregnancy, Obstetrical and Gynecological Survey, 34: , Iams, j.d., Rayburn, W.F.: Orug effects on the fetus, in Drug Therapy in Obstetrics and Gynecology, W.F. Rayburn. F.P. Zuspan (Eds) Appleton Century Crofts, Norwalk, 8:9-17, Jeavons, P.M.: Non-dose related side effects of valproate, Epilepsia 2S (Suppl): S.SO-SS,

9 lll<=in 12. Kullander, S., Killen, B.: A prospective sıudy of drugs and pregnancy 4. Miscellaneous drugs, Acta Obstet. Oynecol. Scand. 55: , Lindhout, D., Hoppener, R.J.E.A., Meinardi, H.: Teratogenicity of antiepileptic drug combinations with special emphasis on epoxidation of carbamazepine, Epilepsia, 25:77-83, Montouris, O.O., Fenichel, O.M. McLain L.W.Jr: The pregnant epileptic, Arch. Neurol. 36: , Monson, R.R., Rosenbers, L, Hartı, S.C.: Diphenylhydantoin and selected congtmital malformations, N.Eng.J.Med., 289:1049, Needs, C.T., Brooks, M.M.: Antirheumatic medkation in pregnancy, British Joumal of Rheumatology, 24: , Paulson, R.B., Sucheston, M.E., Hayes, T.O., Paulson, G.W.: Teratosenic effects of valporate in the CD-1 mouse fetus, Arch.Neurol. 42: , Robertson, l.g.: Epilepsy in pregnancy, Clinics in Obstetrics and Gynaecology, 13: , Schad, R.F. Rayburn, W.F.: lron preparations, vitamins and OTC druas, in Orug Therapy in Obstetrics and Gynecology, W.F. Rayburn, F.P. Zuspan (Eds) Appleton Century Crofts Norwalk, S:l9-29, Shapiro, S., Harız, S.C. Siskind, V. et ali.: Anticonvulsants and parental epilepsy in the development of birth defects, Lancet 1:272, Stempel, L.E., Moore, T.D.: Anticonvulsant therapy during pregnancy, in "Drug Therapy in Obstetrics and Oynecology" Eds: W.F. Raybum, F.P. Zuspan, Appleton Century Crofts, Norwalk S:43-64, Stuart, M.J., Cross, S.J., Eldrad, H., Graeber, J.E.: Effects of acetylsalicylic acid ingestion onmaternal and neonatal haemostasis, N.Eng.J.Med. 307: ,