T.C. SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 3. Ç HASTALIKLARI KLN KLNK EF: UZM. DR. FATH BORLU.

Transkript

1 T.C. SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 3. Ç HASTALIKLARI KLN KLNK EF: UZM. DR. FATH BORLU. HPERTANSYONDA OLUAN MKROALBUMNÜR ÜZERNE OLMESARTAN TEDAVSNN ETKS (UZMANLIK TEZ) DR.SEDAT YT STANBUL 2009

2 T.C.SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 3. DAHLYE KLN HPERTANSYONDA OLUAN MKROALBUMNÜRYE OLMESARTAN TEDAVSNN ETKS UZMANLIK TEZ DR. SEDAT YT TEZ YÖNETCS : UZMAN DR. FATH BORLU 3. Ç HASTALIKLARI KLNK EF STANBUL 2009

3 ÇNDEKLER Sayfa 1) Te(ekkür 3 2) K,saltmalar 4 3) Giri( 5 4) Genel bilgiler 7 5) Yöntem ve gereçler 25 6) Bulgular 29 7) Tart,(ma ve sonuç 31 8) Özet 38 9) Kaynaklar 39 2

4 Bu tezin haz,rlanmas,nda çok decerli katk,lar, olan 3. Dahiliye klinik (efimiz Uzman Dr. Fatih BORLU ya, 2. dahiliye klinik (efi Prof. Dr. Yüksel ALTUNTA a, hipertansiyon poliklinicinde bana yard,mc, olan Dr. Ali Osman ÖZTÜRK e, dahiliye kliniklerindeki tüm uzman hekimlere ve asistan arkada(lar,ma te(ekkür ederim. 3

5 KISALTMALAR JNC BK HDL LDL KB KVH HT : Birle(ik Ulusal Komite (Joint National Committee) : Beden kitle indeksi : Yüksek yocunluklu lipoprotein : Dü(ük yocunluklu lipoprotein : Kan bas,nc, : Kardiovasküler hastal,k : Hipertansiyon ESH-ESC : Avrupa Hipertansiyon TopluluCu - Avrupa Kardiyoloji TopluluCu (European Society of Hypertension - European Society of Cardiology) NKF egfr NCEP ATP III : Ulusal Böbrek Vakf, (National Kidney Foundation) : Hesaplanm,( glomerüler filtrasyon h,z, (estimated Glomerular Filtration Rate) : Ulusal Kolesterol ECitim Program, (National Cholesterol Education Program) : Eri(kin Tedavi Paneli (Adult Treatment Panel) III IDF : Uluslararas, Diyabet Federasyonu (International Diabetes Federation) MAP LDL ort. RAAS NHANES ACE ARB : Ortalama Arter Bas,nc, (Mean Arterial Pressure) : Yüksek yocunluklu lipoprotein (low density lipoprotein) : ortalama : Renin anjiyotensin aldosteron sistemi : Ulusal SaCl,k ve Beslenme nceleme Ara(t,rmas, (National Health and Nutrition Examination Survey) : Anjiyotensin konverting enzim : Anjiyotensin reseptör blokeri 4

6 1. GR VE AMAÇ: Hipertansiyon önemli bir halk sacl,c, problemidir. Obezite ve sedanter ya(am,n artmas, ile hipertansiyon ve metabolik sendrom sadece orta ya(l, yeti(kin ve ya(l,lar,n hastal,c, olmaktan ç,k,p gençlerde de görülmeye ba(lam,(t,r. Hipertansiyon bir kan bas,nc, regülasyonu bozuklucudur. Sistemik kan bas,nc,n, belirleyen ve birbiriyle etkile(en birçok faktör olmas, nedeniyle hipertansiyondan sorumlu tek bir etiyoloji veya patofizyolojik mekanizma yoktur.(1) Yüksek kan bas,nc, nedene baclanabilir mortalite aç,s,ndan sigara, dislipidemi ve obesiteden önde gelmektedir (1). Amerika Birle(ik devletleri nde yakla(,k 50 milyon ki(inin hipertansif olducu ve üçüncü ulusal sacl,k ve beslenme muayenesi taramas,na göre (NHANES-III) bunlar,n sadece %25 inin yeterli seviyede tedavi edildici dü(ünülecek olursa hipertansiyonun sosyoekonomik etkisinin oldukça büyük olducu söylenebilir. (2) Tüm dünyada yakla(,k 1 milyar, ülkemizde ise yakla(,k 15 milyon insanda bulunmakta olducu tahmin edilen hipertansiyonun bu denli yüksek prevalans,n,n yan, s,ra ülkemizde yap,lan çal,(malarda oldukça dü(ük fark,nda olma (% 40) ve antihipertansif tedavi alma(% 31) oranlar, bulunmakta ve hatta tedavi alanlarda dahi kan bas,nc, kontrolü yetersiz oranlarda(% 20) kalmaktad,r (3). Günümüzde hipertansiyon kontrol oranlar, nispeten daha iyi olsa da çocu merkezde hala hedeflerin çok alt,ndad,r. Ülkemizdeki eri(kin bireylerde kan bas,nc, kontrolü tüm hipertansiflerde % 8, kan bas,nc, yükseklicinin fark,nda olan ve tedavi alanlarda % 20 olarak bulunmu(tur (3). Hipertansiyon kardiovasküler hastal,c,n deci(tirilebilir bir risk faktörüdür ve hipertansiyonun kontrol edilmesi KVH den primer ve sekonder korunma için temel bir stratejidir. Kan bas,nc, ne kadar yüksekse, miyokard infarktüsü, kalp yetersizlici, inme ya da böbrek hastal,c,n,n geli(me riski de o derecede artmaktad,r (4). Klinik denemelerde antihipertansif tedavi inme, myokard infarktüsü ve kalp yetersizlici insidans,nda s,ras,yla %35-40, %20-25, %50 nin üzerinde azalmayla ili(kili bulunmu(tur (5). 5

7 Etkili kan bas,nc, kontrolü saclanabilen hipertansiyonlu hastalar,n çocunda 2 ya da daha çok ilaca gereksinim olducunu ortaya koyan klinik çal,(malar mevcuttur(6,7). Bununla birlikte ya(am tarz, deci(iklikleri önerilmedici veya gerçekle(tirilmedici durumlarda uygun antihipertansif ilaçlar ya da ilaç kombinasyonlar,yla bile yeterli kan bas,nc, kontrolü saclanamayabilir(4). Etkilenen tüm hedef organlar içinde böbrek, hasar, en erken ortaya ç,kan organ olup geli(en mikroalbüminüri major kardiovasküler bir risk faktörüdür (8).Esansiyel hipertansiyon sonucu ciddi böbrek yetmezlici riski nispeten dü(üktür ancak hipertansiyon prevalans, çok yüksektir ve bu hipertansiyonu son dönem böbrek hastal,c,n,n en önemli ikinci sebebi yapmaktad,r (9). Normotansiflerle kar(,la(t,r,ld,c,nda hipertansif hastalarda böbrek yetmezlici riski 22 kat artm,(t,r(10). Renal yetmezlik geli(ticinde koroner ve serebrovasküler olay riskinin artt,c, konusunda ciddi bir fikir birlici vard,r(11). Tüm hipertansif hastalarda renal hasar,n decerlendirilmesine ve önlenmesine daha fazla önem verilmesi gerekmektedir(12). Toplumumuzdaki normotansif bireylerin yar,s,ndan çocunun prehipertansif aral,kta olducunu(1) da göz önüne alacak olursak; ülke çap,nda hipertansiyona ili(kin bilgilendirme, önleme, tetkik, tan,, tedavi ve izlem programlar,n,n yayg,nla(t,r,lmas, ve uygulanmas, daha da önem kazanmaktad,r. Biz bu çal,(mada, SaCl,k Bakanl,C, i(li Etfal ECitim ve Ara(t,rma Hastanesi ç hastal,klar, ve Hipertansiyon poliklinici ne ba(vuran, hipertansiyona bacl, olarak mikroalbuminürisi bulunan hastalarda bir ARB olan Olmesartanla 3 ayl,k tedavi sonras,nda mikroalbuminürideki deci(imi inceleyerek ara(t,rmay, amaçlad,k. 6

8 2. GENEL BLGLER: ARTERYEL HPERTANSYON VE LKL DURUMLAR 1-TANIM: Hipertansiyon arterlerde ölçülen kan bas,nc,n,n normal kabul edilen decerlerin üzerinde olmas,d,r. Kan bas,nc, çok deci(ken olabilen kantitatif bir özelliktir.(13) "Kan bas,nc, = kardiyak debi x periferik rezistans" formülü ile ifade edilir ve birimi mmhg dir. (14) Bu denklemin bile(enlerini düzenleyen nöral,hümoral ve metabolik etkenler belirli bir dengede kald,kça, kan bas,nc, normal say,lan düzeylerde bulunmaktad,r. Kalp debisinin veya arteriyel direncin artmas, halinde bunlar,n ürünü olan kan bas,nc, da artmakta, dicer ifadeyle hipertansiyon ortaya ç,kmaktad,r. Popülasyon çal,(malar,nda, kan bas,nc, hafifçe saca ecilen normal bir dac,l,m gösterir. Kan bas,nc, ve kardiyovasküler hastal,k (miyokard infarktüsü, kalp yetmezlici), böbrek hastal,c, ve mortalite aras,nda normotansif s,n,rlarda bile güçlü pozitif ve sürekli bir korelasyon vard,r. Normal kan bas,nc,n,n kardiyovasküler komplikasyonlar,n olu(acac, spesifik bir üst s,n,r, yoktur. Bu nedenle, hipertansiyonun tan,m, görecelidir, ama hastan,n decerlendirilmesi ve tedavisinde klinik kullan,m için gereklidir. Hipertansiyonu, müdahalenin yararlar,n,n maliyetten fazla olducuna karar verilen kan bas,nc, düzeyi olarak tan,mlar,z. Prospektif randomize kontrollü çal,(malar,n,(,c,nda hipertansiyon için kan bas,nc, s,n,r, 140/90 mmhg kabul edilmektedir, çünkü bu s,n,r,n üzerindeki insanlara tedavi verilmesi ile saclanan fayda, tedaviye bacl, risklerden daha fazlad,r.(16) Esansiyel (primer, idiyopatik) hipertansiyon renovasküler hastal,k, böbrek yetmezlici, feokromasitoma ve aldosteronizm gibi sekonder nedenlerin bulunmad,c, yüksek kan bas,nc, olarak tan,mlan,r ve tüm hipertansiyon nedenlerinin %95 inden sorumludur. (17) Kan bas,nc,, toplumda sürekli ve normal olarak dac,l,m gösteren bir deci(kendir. Bu nedenle, hipertansiyon, anormallik tan,m,n,n keyfi ve pragmatik olducu kantitatif bir fenomendir. 7

9 2- EPDEMYOLOJ: Bir insanda kan bas,nc, fenotipi, yüksek düzeyde alkol tüketimi, tuz içerici yüksek ve potasyum ve kalsiyum içerici dü(ük diyetler, ya(lanma, sedanter ya(am tarz,, sosyoekonomik durum ve stres gibi çevresel ve demografik faktörlerle etkile(en ve kan bas,nc,n, yükselten ve dü(üren gen guruplar,n,n ekspresyonuna bacl,d,r.(18) Ya(la kan bas,nc, art,(,n,n derecesi ve hipertansiyonun olu(mas,, dünya genelinde (19) ve zaman içinde (20) popülasyonlar aras,nda ve ayn, popülasyon içinde(21) büyük ölçüde deci(kenlik gösterir. Bu nedenle hipertansiyon ki(ilerin olducu kadar toplumlar,nda bir hastal,c,d,r. Hipertansiyonun geli(mesinin, genetik ve çevresel nedensel faktörler aras,nda karma(,k ve dinamik bir etkile(imi yans,tt,c, kabul edilmektedir. Genetik duyarl,l,k farkl,l,klar,, büyük ölçüde benzer bir ortamda bulunan bir popülasyon içindeki kan bas,nc, varyasyonunun büyük k,sm,ndan sorumlu iken, çevresel faktörlerdeki farkl,l,klar büyük ölçüde popülasyonlar aras,ndaki kan bas,nc, düzeyi varyasyonunu belirler.(22) Siyah,rkta hipertansiyon prevalans,n,n ergenlik dönemi sonras, her ya(ta beyaz,rka k,yasla daha yüksek olducu ve daha yüksek mortalite ile ili(kili olducu bilinmektedir.(23) Hipertansiyonun tedavi edilmesiyle beraberinde gelen mortalite ve morbiditenin belirgin olarak azald,c,n, ortaya koyan tart,(mas,z bilimsel kan,tlar,n çoklucuna racmen, hipertansif hastalar, en ileri sacl,k hizmeti sunan ülkeler de dahil olmak üzere tüm dünyada yetersiz tedavi edilmektedir.(24, 25) Toplumda hipertansiyonun insidans, ile ilgili veriler yetersizdir. Tan,mlardaki ve ölçüm tekniklerindeki deci(iklikler, farkl, toplumlarda hipertansiyonun insidans,n,n kar(,la(t,rmal, olarak incelenmesini engellemi(tir. Hipertansiyon insidans, ya(,n ilerlemesi ile birlikte keskin bir (ekilde artar ve ya(am,n erken dönemlerinde erkeklerde kad,nlara göre daha yüksek oranlar görülürken, ya(am,n geç dönemlerinde bunun tam tersi söz konusu olur. Elli ya(,n alt,nda belki de östrojenin koruyucu etkisiyle hipertansiyon prevalans, kad,nlarda erkeklerden daha azd,r, ancak menopoz sonras, kad,nlarda hipertansiyon prevalans, h,zla artarak erkeklerdekini geçer.(22) Endüstrile(mi( ülkelerde ya(la birlikte sistolik bas,nç progresif olarak artar; dicer yandan ya(la görülen bu kan bas,nc, art,(, insan biyolojisinin docal bir özellici decildir, çünkü tuz ve kalori tüketiminin daha az olducu daha az endüstrile(mi( ülkelerde kan bas,nc, dü(ük kal,r ve ya(la birlikte yükselmez. 8

10 Diyastolik kan bas,nc, ise 50 ya(,na kadar yükselip bu ya(tan sonra dü(meye ba(lar ve nab,z bas,nc,nda belirgin bir yükselme ortaya ç,kar.(26) Framingham Kalp Çal,(mas, n,n verileri, 5209 denekte, 30 y,ll,k takip esnas,nda, kesin hipertansiyonun insidans,nda ecilimlerin ve insidans,n analizine olanak saclam,(t,r.(27) Hipertansiyon insidans,, ya(lar, aras,ndaki erkeklerde %3.3 den ve kad,nlarda %1.5 den, ya( aras, erkeklerde %6.2 e ve kad,nlarda %8.6 a yükselmi(tir. 3-ETYOLOJ: Hipertansiyonun nedeni % 95 hastada bilinmemektedir. ( pirimer hipertansiyon, esansiyel hipertansiyon ) Kalan % 5 hastada ise hipertansiyon ba(ka bir hastal,ca bacl,d,r. ( sekonder hipertansiyon ) Hipertansiyona neden olan hastal,klar,n önemli bir k,sm, böbrek kaynakl,d,r. Endokrin sebepler ise önemli dicer bir gurubu olu(turmaktad,r. Ba(l,ca sekonder hipertansiyon nedenleri: 1-Renal nedenler: Renal parenkimal hastal,klar: Akut glomerulonefrit, kronik glomerulonefrit, diyabetik nefropati, polikistik böbrek hastal,c,, hidronefroz. Renovasküler hastal,klar: Renal arter stenozu, intrarenal vaskülit. 2-Endokrin nedenler: Akromegali, hipotiroidi, hipertiroidi, hiperparatiroidi, Cushing sendromu, pirimer hiperaldosteronizm, feokromositoma. 3-Eksojen hormonlar: Östrojen, glukokortikoidler, mineralokortikoidler, eritropoietin, sempatomimetikler. 4-Aort koartasyonu 5-Gebelik 6-Uyku apne sendromu 7-Nörolojik hastal,klar: Kafa içi bas,nç art,(,, kuadripleji, Gulliain-Barre sendromu. 8-Akut stres 9-Alkol, nikotin. 9

11 4-HPERTANSYONUN OLUUMUNDA ETKL FAKTÖRLER a) Fiziksel Aktivite: Egzersizin kan bas,nc, üzerindeki etkilerini decerlendiren iyi planlanm,( çal,(malar,n say,s, azd,r. Gözlemsel epidemiyolojik çal,(malarda, fiziksel aktivitenin kalp krizi ve felç riskini azaltt,c,n, gösteren bariz bulgular vard,r.(28) Egzersizin kan bas,nc, üzerindeki etkileri, tamamen vücut ac,rl,c,ndaki deci(iklikler yoluyla kontrol ediliyor olabilir. Klinik ve toplum sacl,c, bak,( aç,lar,na göre, egzersizin kan bas,nc, üzerindeki bac,ms,z etkileri konusunun pratik önemi s,n,rl,d,r. b) Alkol Alkolün kan bas,nc, üzerinde potansiyel etkileri belirsiz olmakla beraber muhtemel etkileri (unlard,r: -Alkolün direkt presör etkisi -Direnç damarlar,n,n presör maddelere kar(, duyarla(mas, -Sempatik sinir sisteminin uyar,lmas, -Adrenokortikoid hormonlar,n,n üretiminde art,( Günlük 20 gram alkol tüketimi kad,nlarda hipertansiyon riskini yükseltmezken, bu düzeyin üzerindeki alkol tüketimi, riski progresif olarak yükselttici klinik çal,(mayla ortaya konmu(tur.(29) c) Psikososyal Faktörler: Psikososyal faktörlerin, hipertansiyonun geli(mesine katk,da bulunducunu gösteren bulgular olmas,na racmen, bu faktörlerin dicer diyet ve çevre faktörlerine göre önemi belli decildir. Ara(t,rmalar, psikososyal stresin kan bas,nc, üzerindeki muhtemel direkt etkileri üzerinde odaklanm,( olmas,na racmen, fakirlik, i(sizlik, ve ecitimsizlik gibi stresör lerin, hipertansiyonla baclant,l, olan a(,r, yemek, yüksek düzeyde tuz içerikli diyet ve fiziksel inaktivite gibi ya(am tarz, özellikleri üzerindeki etkileri de göz önünde tutulmal,d,r.milli SaCl,k ve Beslenme nceleme 1 epidemiyolojik takip çal,(mas, nda, anksiyete ve depresyonun hipertansiyon aç,s,ndan risk faktörü olarak rolleri incelenmi(tir.(30) 10

12 Ba(lang,çta hipertansiyon bulgusu olmayan 2992 erkek ve kad,ndan olu(am bir Kohort 7-16 y,l boyunca takip edilmi(.hipertansiyonu etkileyen dicer tüm risk faktörlerinin ayarland,c, analizlerde hem beyaz,rkta hem de siyah,rkta, anksiyete ve depresyonun hipertansiyon için bac,ms,z belirleyiciler olducu ortaya konmu(tur. d) Obesite: Prospektif çal,(malarda, vücut kitle indeksi(bmi), nisbi ac,rl,k, deri k,vr,m, kal,nl,c, veya bel kalça oran, olarak ifade edilen obezite,hipertansiyonun önemli bir göstergesi olarak ortaya ç,km,(t,r. AC,rl,C,n sürekli olarak dü(ürülmesinin, kan bas,nc, üzerindeki etkilerin gözden geçirildicinde, en az 6 ay takip süresi olan sadece sekiz adet randomize kontrollü çal,(ma tan,mland,.(31) Hipertansif ve normotansif kat,l,mc,larda, sistolik ve diyastolik kan bas,nc,nda anlaml, derecede toplu netdeci(iklikler, s,ras, ile - 5.2/-5.2 mmhg ve -2.8/-2.3 mmhg olarak saptand,. 5-PATOFZYOLOJ: Esansiyel hipertansiyonlular,n pek çocunda spesifik bir neden yoktur. Yüksek kan bas,nc,, artmi, kalp debisi ve/veya artm,( periferik dirence bacl, olarak ortaya ç,kt,c,na göre, bu iki hemodinamik parametreyi etkileyen bir veya daha fazla faktördeki bozukluklar kan bas,nc, yükselmesine neden olur. Bu bozukluklar,n tipi ve nicelici, hastalar aras,nda genellikle birbirinden farkl,d,r. Yüksek kan bas,nc,n,n patofizyolojik mekanizmalar, halen kesin olarak bilinmedicinden, tedavisi ampiriktir. Kan bas,nc,n,n kontrolü böbrekler, santral sinir sistemi, periferik sinir sistemi, vasküler endotel ve adrenal gland aras,ndaki karma(,k etkile(imle saclan,r. Bu heterojenik hastal,k durumunda farkl, hipertansif ki(ilerde kan bas,nc, yükselmesine neden olan patofizyolojik mekanizmalar içinde farkl, faktörlerin bir etkile(imi vard,r. Bu etkile(im, ki(inin kan bas,nc, fenotipine etki eden genetik bir altyap, (yatk,nl,k) üzerinde gerçekle(ir.bu genetik yatk,nl,k ise, ki(inin kan bas,nc,n, düzenleyen ve kan bas,nc, üzerinde yükseltici veya dü(ürücü etkileri olan birçok genin birbirine olan üstünlücü veya çekiniklici ile belirlenir. Bu genetik altyap, üzerinde ki(inin ya(am tarz,, sosyoekonomik durumu, çevresel faktörleri, demografik ve metabolik özelliklerini belirleyen birçok faktörün etkile(imiyle kan bas,nc, deci(iklikleri belirlenir.(32) 11

13 Kan bas,nc,n, belirleyen hemodinamik parametreler kalp debisi ve periferik arteriyel direnç olducuna göre, hipertansiyona neden olan faktörler bu ikisinden birinde veya her ikisinde art,(a yol açmak suretiyle etki ederler. Yeni te(his edilmi( özellikle genç hipertansiflerde kalp debisinin artm,( olducu hiperkinetik bir dola(,m,n varl,c, saptanabilir. Bu debi art,(, 2 farkl, mekanizmayla gerçekle(ebilir; intravasküler hacim art,(, (ön yük) veya kalbin nöral uyar,m,n,n artmas,na bacl, kontraktilitenin artmas,. Fakat her ne kadar hastalar,n baz,lar,nda hipertansiyonun ba(lang,ç evrelerinde kalp debisi yüksek bulunsada hipertansif hastalar,n tipik hemodinamik bulgusu, artm,( periferik vasküler dirence 10 e(lik eden normal kalp debisidir. (33) Hipertansiyon olu(umunda rolü olan patofizyolojik faktörler aras,nda artm,( sempatik sinir sistemi (SSS) aktivitesi, sodyum tutan hormonlar,n ve vazokonstrüktör maddelerin artm,( üretimi, vazodilatör maddelerin yetersiz üretimi, renin üretimindeki dengesizlikler, diyette sodyumun fazla ve potasyumun az al,nmas,, obezite, insülin direnci ve diyabet, damar hücre büyümesinde etkili faktörlerin artm,( üretimi say,labilir. a-)hipertansiyon için genetik yatk,nl,k Hipertansiyon geli(iminde etkili olan birçok gen olmas,na racmen hipertansiyon için aile içi geçi( Mendel veya multifaktöryel kal,t,m türlerine uymamaktad,r.(34) Ailesel hipertansiflerde yap,lan epidemiyolojik çal,(malarda, monozigot ve dizigot ikizlerde yap,lan kan bas,nc, kar(,la(t,r,lmas, çal,(malar,nda kan bac, olan akrabalar aras,nda kan bas,nc, dac,l,m,n,n ortalamalara uygun seyrettici, yani yüksek kan bas,nc, olan bireylerin çocuklar,n,n hipertansif olma eciliminde,dü(ük kan bas,nc, olan ebeveynlerin çocuklar,n,n ise ayn, oranda hipotansif olma eciliminde olduklar, saptanm,(t,r.(32) Bu bulgular bir ki(inin kan bas,nc,na etki eden polijenik bir altyap,n,n varl,c,n, desteklemektedir. Bununla birlikte hipertansiflerin küçük bir az,nl,c,nda Mendel kal,t,m,na uyan genetik bozukluklar vard,r. b-)fetal dönemin eri(kin hipertansiyonundaki rolü Fetal beslenme yetersizlici sonucu dü(ük docum ac,rl,c,na sahip bebeklerin eri(kin dönemde sistolik kan bas,nçlar,n,n daha yüksek olducu rapor edilmi(tir. (35) ntrauterin dönemde geli(me gerilicine bacl, nefrogenezde azalma sonucu, toplam nefron say,s, azalarak eri(kin dönemde hipertansiyona neden olabilir. 12

14 c-)sempatik sinir sistemi aktivasyonu Sempatik sinir sistemindeki aktivite art,(,, hem hipertansiflerde ve hem de normotansif ki(ilerde kalp, böbrekler ve periferik damarlar üzerindeki etkileri yoluyla kalp debisi ve damar direncini art,rarak ve s,v, retansiyonuna neden olarak kan bas,nc,nda yükselmelere yol açar. SSS uyar,lmas,n,n sonunda kalp h,z,nda art,(, periferik vazokonstriksiyon, adrenallerden norepinefrin sal,n,m, ve kan bas,nc,nda art,( gerçekle(ir. Ayr,ca damar düz kas hücresinde hipertrofi ve buna bacl, sertlik (komplians) azalmas, geli(mesine yol açar. SSS aktivasyonuyla renal efferent sempatik lifler de uyar,l,r, böylece renal kan ak,m,nda dü(me ve renal vasküler dirençte artmayla sonuçlanan vazokonstriksiyona neden olur.(37) Renal sempatik uyar,lma docrudan sodyum reabsorbsiyonu ve jukstaglomerüler aparattan renin sal,n,m,n, uyar,r. Postgangliyonik sempatik sinir uçlar,ndan sal,nan temel nörotransmitter norepinefrindir (NE) ve hipertansiflerin yakla(,k %30 unda kandaki NE düzeyi yükselmi(ltir. (38) d-)nsülin direnci Esansiyel hipertansiyonlularda insülin direnci s,k görülür ve hipertansiyonla ili(kili toplam kardiyovasküler riskin art,(,ndanda rol al,r. Özellikle obez hipertansiflerin hemen tamam,, insülinin karacicer taraf,ndan al,m,n,n azalmas, sonucu hiperinsülinemiktir. Prospektif gözlem çal,(malar,nda, açl,k insülin düzeyi yüksek olanlar,n kontrol grubuna göre ileride hipertansiyon geli(imi riskinin 2-3 kat artt,c, saptanm,(t,r.(39) Hipertansiflerde insülinin vazodilatör etkisi, insülin direnci ve artm,( SSS aktivitesine bacl, olarak zay,flam,(t,r.(40) e-)artm,( sodyum al,m, Sodyum al,m,n,n artmas,, su tutulumunun art,(, ve kalp debisinin art,(,na yol açarak ve ayr,ca renal fonksiyonlar, ve vasküler reaktiviteyi deci(tirerek hipertansiyona neden olabilir.(41) Yüksek dozda sodyum tüketenlerin hepsinde hipertansiyon geli(memekte, ancak e(zamanl, olarak renal sodyum at,l,m,nda bir bozukluk olanlarda zararl, etkiler ortaya ç,kmaktad,r. Yani sodyum al,m,n,n artmas,, hipertansiyon geli(iminde gerekli fakat tek ba(,na yeterli olmayan bir faktördür. Burada önemli olan bir ayr,nt,, sodyumun klorlu tuzunun (NaCl) hipertansiyona neden olducu, sodyum bikarbonat veya askorbat,n ise böyle bir etkisinin olmad,c,d,r.(42) 13

15 Bat, tipi diyetin fazla sodyum içericine ek olarak dü(ük potasyum içerici, sodyum fazlal,c,ndan gelen zararl, etkiyi art,rmaktad,r. (43) f-)renal sodyum tutulumu Böbreklerden sodyumun geri al,m,n,n art,(,na yol açan birkaç patojenik yol vard,r.bunlardan birincisi; konjenital veya edinsel hastal,klar sonucunda nefron say,s, veya fonksiyonunda azalmaya bacl, olarak renal filtrasyon yüzeyinin azalmaya bacl, olarak böbreklerden sodyum ekskresyon miktar, azalmakta, kan bas,nc, yükselmekte, bu da bir k,s,rdöngü neticesinde glomerüler hipertansiyon yoluyla sistemik hipertansiyonu indüklemektedir.(44) Sodyum retansiyonuna neden olan ikinci mekanizma da bas,nç natriürez ili(kisinin bozulmas,d,r. Normal ki(ilerde kan bas,nc, yükseldicinde, böbreklerden sodyum ve su at,l,m, artarak intravasküler hacim küçültülür ve böylece kan bas,nc, normale döner.bu fenomene bas,nç natriürezi denir. Hipertansiflerde ise kan bas,nc, ile sodyum at,l,m, aras,ndaki bu ili(ki bozulur, kan bas,nc,n,n bu yolla regülasyonu gerçekle(mez.(45) Sodyum retansiyonuna neden olan üçüncü mekanizma da nefron heterojenitesi, yani böbreklerde afferent arteriyollerde vazokonstriksiyona veya intrensek bir daralmaya bacl, olarak iskemik nefron topluluklar,n,n bulunmas, ve buna bacl, olarak renin salg,s,n,n homojenitesinin bozulmas,d,r.(46) g-)renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi Renin-Anjiyotensin-Aldosteron sistemi (RAAS) hem hipertansif ve hem de normotansiflerde dola(an kan hacmini ve kan bas,nc,n, düzenleyen en önemli mekanizmalardan biridir. Kan bas,nc,nda yükselme olducunda negatif geri besleme yoluyla jukstaglomerüler hücrelerden renin salg,s, azal,r. Bu nedenle esansiyel hipertansiyonu olanlarda bu inhibisyona bacl, olarak plazma renin düzeyinin dü(ük olmas, beklenir.ancak hipertansiflerde plazma renin düzeyleri homojen olmay,p kan bas,nc, düzeyi ile orant,l, decildir. Sadece %30 unda renin düzeyi dü(ük olup %50 sinde normal, %20 sinde ise yüksektir. Hipertansif hastalarda plazma renin düzeylerinin uygunsuz bir (ekilde normal veya yüksek olmas,n, aç,klayacak ba(l,ca 2 mekanizma öne sürülmü(tür. Bunlardan birincisi, nefron heterojenitesidir.(44) 14

16 skemik nefronlardan sal,nan renin plazma düzeyini farkl, seviyelerde art,rarak normal ya da yüksek plazma renin düzeylerine neden olur. Plazma renin düzeyinin hipertansiflerde normal olmas,n,n dicer bir nedeni, bu esansiyel hipertansifler aras,nda önemli bir oranda non-modülatör ki(iler olmas,d,r.(47) Yani bu ki(ilerde sodyum k,s,tlamas,na yan,t olarak aldosteron salg,lanmas, uyar,lmaz. Ayr,ca rezistans damarlar,n A-II ye olan duyarl,l,c,nda art,( meydana geldici ve renin ve A-II nin dü(ük serum düzeylerinde bile kan bas,nc,n,n yükselebilececi öne sürülmü(tür. h-)endotel disfonksiyonu Endotel hücreleri, damar duvar,ndaki düz kas hücreleri üzerinde birçok lokal parakrin etkili madde salg,layarak hipertansiyon patogenezinde aktif rol al,r. Bunlar n içinde en güçlüleri nitrik oksit(no) ve endotelindir. i-)nitrik oksit Vazokonstriktör hormonlara yan,t olarak salg,lanan bir vazodilatör maddedir ve normal kan bas,nc,n,n sürdürülmesini saclar.(48) Ateroskleroza bacl, veya genetik olarak NO sentez veya salg,lanmas,ndaki bir bozukluk, ki(inin hipertansiyona olan yatk,nl,c,n, belirleyen önemli bir faktördür.(49) j-)endotelin Endotel hücrelerinden salg,lanan ve düz kas hücrelerine ETA üzerinden etki ederek vazokonstriksiyona ETB reseptörüne baclanarak prostasiklin ve NO üretimi yoluyla vazodilatasyona neden olan bir peptiddir.(50) Endotelin üretimindeki art,(, kan bas,nc, yükselmesinin yan,nda hipertansif ki(ilerde küçük damarlarda hipertrofik yeniden (ekillenmenin olu(umundan da sorumlu tutulmaktad,r. k-)vasküler hipertrofi Sodyum al,m, fazlal,c,nda ve renal sodyum tutulumuna ait bozukluklarda kan bas,nc, yükselmesine neden olan temel mekanizma, kalp debisindeki art,(t,r. DiCer birçok faktör ise temel olarak rezistans damarlarda vazokonstriksiyon ve hipertrofiye yol açarak periferik damar dirençteki artma yoluyla kan bas,nc, yükselmesine neden olur. 15

17 Stres art,(,na bacl, SSS aktivitesinde art,(, endotelin, A-II, hiperinsülinemi gibi birçok faktör, damar düz kas hücresinde tonüs art,(, ve vazokonstriksiyona yol açabilir.(51) 6-EVRELEME Tablo 1 de JNC 7 bildirisine göre 18 ve daha ileri ya(taki eri(kinler için, 2 ya da daha çok say,daki ofis viziti (muayenehane ziyareti) s,ras,nda, uygun (ekilde ve oturarak ölçülmü(, 2 ya da daha çok say,daki kan bas,nc, decerinin ortalamas,na dayan,larak yap,lan kan bas,nc, s,n,fland,rmas, yer almaktad,r.(4) Ki(inin sistolik ve diyastolik kan bas,nc,n,n decerlerinin farkl, evrelere uymas, halinde yüksek olan evre kabul edilir. Tablo 1. JNC 7 Bildirisine Göre 18 ve Daha leri Ya(taki Eri(kinlerde Kan Bas,nc,(KB)n,n S,n,fland,r,lmas, ve Hipertansiyon(HT)un Evrelenmesi KB S,n,fland,rmas, Sistolik KB (mmhg) Diyastolik KB (mmhg) Normal <120 ve <80 Prehipertansiyon veya Evre 1 HT veya Evre 2 HT W160 veya W100 Tablo 2 de Avrupa Hipertansiyon TopluluCu - Avrupa Kardiyoloji TopluluCu (European Society of Hypertension - European Society of Cardiology: ESH-ESC) 2003 arteriyel hipertansiyonun yönetimi k,lavuzuna göre kan bas,nc, düzeylerinin tan,mlamalar, ve s,n,fland,r,lmas, verilmi(tir.(52) 16

18 Tablo 2. ESH-ESC 2003 Hipertansiyon K,lavuzuna Göre Kan Bas,nc, Düzeylerinin(mmHg) Tan,mlamalar, ve S,n,fland,r,lmas, Kategori Sistolik KB Diyastolik KB Optimal <120 ve <80 Normal veya Yüksek normal veya Evre 1 HT (hafif) veya Evre 2 HT (orta) veya Evre 3 HT ((iddetli) W180 veya W110 zole Sistolik HT W140 ve <90 7- MKROALBUMNÜRYE GENEL BAKI: Mikroalbuminüri ba(l,ca kardiovasküler risk faktörüdür.(61-63) Mikroalbuminüri, kardiovasküler ve böbrek hastal,klar,na artm,( yatk,nl,c, gösterir. ABD de genel popülasyonun %7-8 inde ve esansiyel HT olan hastalar,n %10-25 inde mikroalbuminüri olducu tahmin edilmektedir.(61,63) Hipertansif hastalarda mikroalbuminüri varl,c,,kronik böbrek hastal,c,n,n, sol ventrikül hipertrofisinin, endotel i(lev bozuklucunun, periferik vasküler hastal,c,n, serum lipid anormalliliklerinin ve hiperinsülineminin geli(imi ve ilerlemesiyle docrudan ili(kilidir. Mikroalbuminüri, diabetik böbrek hastal,c,n,n ve diabetik olmayan böbrek hastal,c,n,n geli(iminde ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar. leri ya(,obezite ve ABD populasyonundaki etnik farkl,l,k göz önünde tutulursa, klinisyenlerin, mikroalbuminüriyi de içeren bir yada daha fazla kardiovasküler risk faktörü mevcut birçok hastay, tedavi etmeleri mümkündür. MKROALBÜMNÜR TANIMI: Mikroalbuminüri, idrar albumin at,l,m,n,n mg/24 saat yada mikrogram/dk aras,ndaki düzeyini ifade eder. Bu düzey normal populasyon için saptanm,( %95 güven aral,c,n, a(maktad,r.(64) En az üç kez toplanm,( idrar örneklerinde, bu düzeyde saptanm,( albumin at,l,m,,mikroalbuminürinin kesin tan,s,n, koydurur.idrar örnekleri steril olmal,d,r ve 6-12 haftal,k bir dönem içinde elde edilmi( olmal,d,r.tekrarlayan ölçümler yanl,( pozitif ve yanl,( negatif sonuçlar, azalt,r. Bu düzeylerde albumin at,l,m,n,n devaml, bir (ekilde varl,c,, yüksek olas,l,kla a(ikar ve ilerleyici böbrek yetmezlici geli(ececini öngörür.(64) 17

19 Spot idrar örnecinde mikroalbuminüri saptanmas, bu bölümde daha sonra tart,(,lm,(t,r. PREVALANS: Üçüncü ulusal sacl,k ve beslenme decerlendirme ara(t,rmas, ( NHANES-III ) verileri, ABD genel popülasyonunda, erkeklerin %11 nde ve kad,nlar,n %12 sinde mikroalbuminüri olducunu göstermektedir.(63) Bu veriler, özellikle 60 ya(,n üstündeki hastalarda olmak üzere, ya(l, hastalarda mikroalbuminüride belirgin art,(a i(aret etmektedir. NHANES-III verileri diyabetik hastalar,n yakla(,k %30 unda ve esansiyel hipertansiyonlu hastalar,n yakla(,k %16 s,nda kronik mikroalbuminüri olducunu belirtmektedir.(63) NHANES-III verileri, daha önceki ara(t,rmalarla kar(,la(t,r,ld,c,nda, mikroalbuminüri prevalans, ve insidans,n,n artmaya devam etticini göstermektedir. Mikroalbuminürisi olan hasta say,s,ndaki art,(, gelecekteki kardiovasküler hastal,klardan kaynaklanacak sorunlar,n habercisi olabilir. YA, CNSYET VE ETNK KÖKENN MKROALBUMNÜR ÜZERNE OLAN ETKLER: Mikroalbuminüri prevalans,, 6-19 ya( aras,ndaki çocuklarda, bilinmeyen nedenlerle, (a(,rt,c, bir (ekilde yüksek saptanm,(t,r. Mikroalbuminüri prevalans,, ya( aras,ndaki ki(ilerde en dü(ük düzeydedir, 40 ya(tan sonra prevalans, belirgin bir (ekilde art,( gösterir.(63) Klinik olarak belirgin mikroalbuminüri, Avrupa kökenli nüfusun yakla(,k % 6 s,n, ve ABD de ya(ayan spanyol kökenli nüfusun yakla(,k %5-6 s,n, etkileyebilir. Afrika kökenli Amerikal,lar,n % 20 kadar,nda idrar albumin at,l,m oran, yüksek düzeyde olabilmektedir. (65) Endotelyal nitrik oksit üretiminin ve etkinlicinin azalmas,, intraglomerüler kapiler bas,nc,n artmas,, Afrika kökenli Amerikal,lardaki yüksek mikroalbuminüri prevalans,n,n kabul edilen mekanizmalar,d,r. Etnik az,nl,klarda, diabet yada hipertansiyon tan,s, s,ras,nda mikroalbuminüri saptanma olas,l,c, daha fazlad,r.(67-69) Yap,lan çal,(malarda, Afrika kökenli Amerikal,larda metabolik sendrom ve mikroalbuminüri varl,c, aras,nda baclant,lar,n olabilececini göstermektedir.(70) Mikroalbuminüri varl,c,, dicer kardiovasküler hastal,k risk faktörlerine e(lik eden yayg,n bir risk faktörüdür.(70) ALBUMNN BÖBREKLERDEN TUTULUMUYLA LKL MEKANZMALAR: Böbrek taraf,ndan fitre edilen albumin ve dicer proteinler, idrarla at,l,mlar,ndan önce nefron içinden geçi(leri s,ras,nda birçok küçük peptid parçalar,na ayr,l,r. Bu peptid parçalar, idrar albumin at,l,m, ölçümünde kullan,lan güncel yöntemlerle kolay bir (ekilde saptanamayabilir.(71) Bu da idrar albumin at,l,m,n,n dü(ük olarak tahmin edilmesin yol açar. SaCl,kl, bireyler idrar ile günde yakla(,k olarak 25 mg albumin ve en fazla 1300 mg düzeyinde olan protein parçalar, atarlar.(72) 18

20 Proteinlerin glomerüler filtrata geçi(i çe(itli faktörlere bacl,d,r. Bu faktörler aras,nda proteinlerin elektrik yükü, molekül büyüklücü, molekül ac,rl,c, ve glomerüler bazal membranda bulunan porlar,n büyüklücü say,labilir. (71) Filtre edilen proteinler glomerüler epiteliiyal hücreler ve tubulus hücreleri içindeki lizozimlere al,narak y,k,ma ucrat,l,r.(72) Kubulin ve Megalin proksimal tubulde yüksek düzeyde eksprese edilen iki proteindir. Her iki proteinde filtre edilen albuminin hücre içine al,n,m,nda ve lizozoma yönlendirilmesinde görev al,r, böylece albuminin nihai y,k,m, gerçekle(ir. Bu proteinlerdeki i(levsel ve yap,sal kusurlar albuminin, nefronun distal k,s,mlar,na daha büyük miktarda ula(mas,na yol açar. Bu miktardaki albumin nefronun distal k,s,mlar,nda lokal tubulointerstisyel hasar, tetikleyebilir.(73) BÖBREKTEN ALBUMN ATILIMININ ÖLÇÜMÜ VE KLNK AÇIDAN MKROALBUMNÜR: drardan albumin at,l,m,n,n ölçümü çe(itli yöntemler (radioimmunoassay, immunoturbidometry, nephelometry, ELSA) kullan,larak yap,labilir. YoCun 1. basamak hizmetlerinde Micral test dipstick kullan,lmas, risk alt,ndaki hastalar,n h,zl, ve etkin bir (ekilde taranmas,n,n mükemmel bir yoludur ve masraf, azalt,r.(74,75) Dehidratasyon, fiziksel egzersiz, diyetteki protein al,m,ndaki büyük deci(iklikler ve akut ate(li hastal,klar albumin at,l,m,n, etkileyebilir. Bir idrar örneci mikroalbminüri için pozitif sonuç verirse, testi geçersiz k,lacak yukar,da bahsedilen durumlar,n veya ba(ka sorunlar,n hiçbirinin olmad,c,n, temin etmek çok önemlidir. Araya giren hastal,klar,n geçmesini takiben testin tekrarlanmas, gerekir. 3-6 ayl,k dönem içinde 2 ayr, ölçümde mikroalbuminüri için pozitif sonuç al,nmas, geçici proteinüri yapan hastal,klar,n yoklucunda kronik mikroalbuminüri için çok anlaml,d,r. Bu noktada daha ileri tetkik ve tedavi gereklidir. 24 saatlik idrar toplanmas, albuminüri ölçümünde alt,n standart özellicini korumaktad,r.(64,75) Bununla birlikte hastalar,n kurallara uygun bir (ekilde idrar toplayamamalar, klinisyenleri daha basit alternatifleri decerlendirmeye yönlendirmi(tir. Sabah ilk idrar örnecinin albumin/kreatinin oran, 24 saatl,k idrar örnecinin güvenilir bir alternatifi olabilir. (76-77) Hesaplanm,( albumin/kreatinin oran,n,n klinik olarak belirgin mikroalbuminüriyi saptamadaki duyarl,l,c, ve özgüllücü s,ras,yla %98 ve %89 olarak belirtilir. (78) 3mg/mmol den büyük decer normal decildir. (64) Son zamanlardaki tavsiyelerde, kad,nlarda 4.4 mg/mmol den ve erkeklerde 2.5 mg/mmol den büyük decerlerin tan,sal olducu bildirilmi(tir.(78,79) Bununla birlikte cinsiyete özgü standartlar dünya çap,nda kabul edilmemi(tir ve daha fazla çal,(ma gerektirmektedir. 19

21 MKROALBUMNÜRYE KLNK BAKI: Mikroalbuminürik hipertansif hastalar hedef organ hastal,klar,n,n geli(imi aç,s,ndan yüksek risk alt,ndad,r. Albumin at,l,m,n, azaltmaya yönelik önleyici, tan,sal ve terapötik yöntemleri saclamas, aç,s,ndan mikroalbuminürünin alt,nda yatan patofizyolojik mekanizmalar,n decerlendirilmesi klinisyenlere yard,mc, olur. Esansiyel hipertansiyonda mikroalbuminürüyi aç,klayan hipotez, birbiriyle etkile(imi olan hemodinamik olan ve olmayan faktörlerden söz etmektedir. Glomerüler kapilerlerde hemodinamik deci(iklikler intraglomerüler hidrostatik bas,nçta art,(la birliktedir. Sistolik kan bas,nc,ndaki yükselmelerin preglomerüler arteryolün miyojenik tonus yetersizlicinde glomerüle olan iletimleri iyi tan,mlanm,(t,r. Normal hallerde glomerüler hidrostatik bas,nç afferent ve efferent arteriyollerin intrinsik miyojenik tonusu taraf,ndan s,k, bir (ekilde kontrol edilir. Afferet arteriyolde gerçekle(en otokontrol mekanizmas, da yükselmi( sistemik kan bas,nc,n,n lomerüle iletimini s,n,rland,r,r. Böylece normal (artlarda olan dü(ük intraglomerüler hidrostatik bas,nc,n idamesi günler içindeki küçük farkl,l,klarla birlikte saclanm,( olur. Hipertansiyon ve dicer intrinsik böbrek hastal,klar,n,n varl,c,nda, efferent ve afferent arteriyolün vasküler tonusu birçok faktörden etkilenebilir. Anjiotensin II ve endotelin gibi dola(,mdaki ve intrarenal peptidler sempatik sinir iletisindeki deci(iklikler, nitrik oksit azalm,( üretimi ve etkinlici bu faktörler aras,nda say,labilir. (80,81) HT nedeni ile olan glomerüler hemodinamik deci(iklik en sonunda kronik glomerüler hasara yol açabilir. Mezangial hücrelerde transforme edici büyüme faktörü (TGF) B1 gibi sitokinlerin sal,n,m, böbrek hasar,n, art,rabilir. Afrika kökenli Amerikal,larda yap,lm,( idrar TGF B1 çal,(mas, sitokinlerin hipertansif böbrek hastal,c, patogenezinde oynad,c, rolü kuvvetli bir (ekilde göstermi(tir.(82) Dirençli sistemik hipertansiyonun ve glomerüler hidrostatik bas,nç art,(,n,n ilerleyici tubulointerstisyel hastal,k ile ili(kisi dikkate decer bir konudur. Bu bulgular esansiyel hipertansiyonlu hastalarda artm,( idrar albumin at,l,m,n,n altta yatan böbrek hasar,n,n bir göstergesi ve kardiyovasküler riskin - prognozun önemli bir belirleyicisi olducunu vurgulamaktad,r. (71) ESANSYEL HPERTANSYONDA MKROALBUMNÜR: Esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda mikroalbuminüri prevalans,n,n % 6-40 aras,nda olducu tahmin edilmektedir. Buna ek olarak mikroalbuminüri diyabetik olmayan hipertansif hastalardaki erken dönemdeki hedef organ hasar,yla, sol ventrikül hipertrofisiyle ve karotid arterin artm,( duvar kal,nl,c, ile çok yak,ndan ili(kilidir. Hipertansif hastalarda mikroalbuminürü ile ili(kili kardiyovasküler olaylar aras,nda: sol ventrikül hipertrofisi, koroner arter hastal,c, ( %74), periferik damar hastal,c, ( % 44) ve ölümcül olan/olmayan koroner olaylar say,labilir. (85) 20

22 Mikroalbuminürisi olan hipertansif hastalarda artm,( kardiyovasküler riskin çok say,da nedeni vard,r. Bu hastalarda kan bas,nc, daha yüksek düzeylerde saptanmaktad,r. Üstelik geceleri kan bas,nc,nda normale görülen dü(me mikroalbuminürisi olan hipertansifhastalarda olmaz. Bu durumda erken dönemdeki hedef organ hasar, ihtimalini art,rabilir.(86) MKROALBUMNÜR LE SERUM LPDLER ARASINDAK LK: Hipertansif hastalardaki lipid anormallikleri mikroalbuminüri ile ili(kilidir. n vitro-invivo hayvan ve insan çal,(malar,nda hiperlipideminin docrudan ve dolayl, yollarla mikrovasküler ve makrovasküler böbrek hasar, patofizyolojisine katk,da bulunducunu göstermi(tir. (87) Okside olmu( lipidler ve yüksek düzeydeki yac asitleri taraf,ndan meydana gelen glomerül hasar,, mikroalbumiüriye yol açabilir ve olas,l,kla a(,r, miktarda protein kayb,na neden olur. drarla albumin at,l,m,ndaki artma, serum triglserid ve LDL kolesterol düzeyinde yükselmeyle ve HDL kolesterol düzeyinde azalma ile ili(kilidir.(87) Mikroalbuminüri ve proteinürili hastalardaki hiperlipideminin patogenezi halen iyi anla(,lamam,( olmas,na racmen, artm,( yac al,m,, ve ayr,ca idrarda yüksek miktarda protein kayb,na cevap olarak karacicerin lipoprotein ve lipid üretimini art,rmas, patogenezde önemli bir rol oynayabilir.(88) NSÜLN DRENC VE MKROALBUMNÜR: Obezite kardiovasküler hastal,klar,n yayg,nl,c,na ve olas,l,kla böbrek hastal,klar,n,n son zamanlardaki art,(,na katk,da bulunan en önemli faktör olarak kar(,m,za ç,kmaktad,r. (89,90) drarda albumin at,l,l,mdaki art,(lar baz, toplumlarda vücut - kitle indeksindeki ve bel kalça oran,ndaki art,(larla ili(kilidir. (91) Metabolik sendrom veya dicer ad,yla insülin direnci sendromu; hiperinsülinemi, insülin direnci, abdominal obezite,, hiperlipidemi ve albuminüri ile karakterizedir.(89) Elimizdeki kan,tlar hipertansif hastalarda insülin direnci sendromu ile mikroalbuminüri aras,nda docrudan ili(iki olducunu göstermektedir. Mikroalbuminürisi olan, diyabetik olmayan hipertansif hastalarda vücudun glukoz kullan,m, azal,r ve bu da serum insülin konsantrasyonunda yükselmeye yol açabilir. (65) nsülin direnci sendromu olan hastalarda ayr,ca esterle(memi( yac asitleri de artm,(t,r. Bu yac asitleri vasküler yap,larda oksidatif stresi tetikler, anjiotensin II ile birlikte sinerjist etki ederek vasküler i(lev bozuklucuna katk,da bulunabilirler. Yap,lan çal,(malar insülin direnci ile ili(kili durumlar,n renin anjiotensin sistem aktivitesini ve hedef organ hasar, geli(im riskini art,rd,c,n, göstermektedir.(89) SGARANIN ETKS: Elimizdeki kan,tlar esansiyel hipertansiyonlu diyabetik olan ve olmayan hasta topluluklar,nda sigara kullan,m, ile proteinüri ve ilerleyici böbrek hastal,c, geli(imi aras,nda bir ili(ki olducunu göstermektedir. Aktif olarak sigara içenlerde glomerüler filtrasyon h,z,ndaki azalma, her 10 paket/y,l sigara kullan,m, için 3.2 ml/dk kadar olabilir. (80) 21

23 8- HPERTANSYON VE ANGOTENSN II RESEPTÖR BLOKERLER: Hipertansiyon tedavisinde en yeni geli(tirilen antihipertansif ilaç gurubu angiotensin II reseptör blokerleridir. (ARB) AT1 ve AT2 reseptörlerine baclanarak etki gösteren angiotensin II nin yaratt,c, aldosteron salg,lanmas, sonucu kan bas,nc,n,n yükselmesi, afferent ve özellikle efferent arteriyolün tonusunun belirlenmesi, hücresel proliferasyon üzerine etki gibi sonuçlar AT1 reseptörleri taraf,ndan yönlendirilmektedir. Buna kar(,l,k AT2 nin etkileri kesin olarak bilinmemekle birlikte, AT1 in aksine antiproliferatif, antifibrotik ve efferent arteriyol üzerine vazodilatatör etki gösterdici deci(ik çal,(malarda gösterilmi(tir. Serum ve doku angiotensin II düzeyini dü(üren ACE inbibitörlerinin net etkisi AT1 in bloke edilmesi ile ortaya ç,kan yararl, ve AT2 nin bloke edilmesi ile meydana gelen zararl, etkilerin bir bilançosundan ibarettir. Genel olarak sonuç etkisi faydadan yanad,r. (99) ARB ler AT1 reseptörünü bloke ederek ve angiotensin II nin AT2 reseptörüne baclanmas,n, saclayarak etki gösteren etkin antihipertansiflerdir. ( ) ACE inhibitörlerinden farkl, olarak bradikinin parçalanmas,n, inhibe etmezler. (102) Hipertansiyon tedavisi için American Food and Drug Administration (FDA) taraf,ndan kabul edilen ARB ler: Losartan, Candesartan, Eprosartan, rbesartan, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan d,r. Hipertansiyon tedavisinde monoterapi olarak kullan,ld,klar,nda ARB lerin kan bas,nc,n, dü(ürmede ACE inhibitörleri kadar etkili olduklar,n, gösteren birçok çal,(ma vard,r. ARB ler kardiyak debi azalmas,na neden olmaks,z,n periferik vasküler direnci azalt,rlar. Lipid profili ve kan (ekeri üzerine olumsuz etkileri yoktur. ACE inhibitörlerinde görülebilen öksürük komplikasyonu görülmez. ( Kanda bradikinin düzeyini art,rmazlar) Böbrek d,(, olu(an angiotensin II etkilerinide bloke ederler. Damar duvar,nda vazodilatasyona neden olan NO yap,m,n, art,r,r, buna kar(,l,k bir vazokonstriktör olan endotelin etkisini azalt,rlar. (91-92) JNC7 ve ESC hipertansiyon k,lavuzlar,nda bahsedildici gibi, bu tür ilaçlar hipertansiyonda ba(lang,ç tedavisi olarak da önerilmektedir. Bu gün birçok ara(t,r,c,n,n benimsedici gibi ARB, ACE inhibitörlerinin kullan,ld,c, her yerde kullan,labilir. (93-95) Bu ilaçlar ACE inhibitörleri kadar etkilidirler, daha az yan etkileri vard,r, sol ventrikül hipertrofisi ve kalp yetmezlici olan hastalarda da etkilidirler. (97) Klinik çal,(malar (RENAAL, IRMA II, IDNT, CALM, ONTARGET) ARB lerin ACE inhibitörlerine benzer biçimde mikroalbuminüri ve proteinüriyi azaltt,klar,n,, diabetik ve nondiabetik böbrek hastal,klar,n,n progresyonunu yava(latt,klar,n, göstermektedir. ( , 106,107) 22

24 9- OLMESARTAN MEDOXOML: Bifenil ve tetrazol türevi bir prodrogdur. Kimyasal ad,: Olmesartan medoksomil (CS-866), (5-metil-(2-okso, 1,3-dioksolen-4-yl) metil-4-(hidroksi-1-metiletil) - 2 propil -1- (2-1H- tetrazol-5-yl) - 1, 1 -bifenil (-4- y) metil-1h- imidazol-5-karboksilat.(104) Kimyasal yap,s,n,n özellikleri: -Beyaz-soluk sar, renkli bir tozdur. -Yakla(,k 178 C de erir. -Suda nerdeyse hiç çözünmez -Etanol ve asetonitril içinde bir ölçüde çözünür. -Metanol ve aseton içinde dü(ük bir ölçüde çözünür. -N-oktanol/pH 7.0 tamponu partisyonu log P 1.0 verir. -Molekülün kiral merkezleri yoktur. -Higroskopik decildir.(104) Klinik etkinlik: Gastrointestinal sistemden h,zla deestrifiye edilerek aktif metaboliti olan Olmesartana dönü(ür. (104) Olmesartan AT1 reseptör alt tipi için selektif olan güçlü bir AII antagonistidir. AT1 reseptörlerinden zengin (s,c,r adrenal kortikal membranlar) veya AT2 reseptöründen zengin (serebellar membranlar) dokularda yap,lan invitro çal,(malar, AT1 reseptörüne baclanan AII nin % 50 sinin (IC50) inhibe edilmesi için gereken Olmesartan konsantrasyonunun ATII reseptörüne baclanmay, inhibe etmek için gerekli konsantrasyonun yakla(,k olarak kat,ndan az olducunu göstermi(tir. Olmesartan,n ATI reseptörlerine olan affinitesi Losartan ve dicer ARB lerin affinitesinden daha yüksek, Kandesartan,n affinitesine yak,n bulunmu(tur. (105) Olmesartan,n AII reseptör antagonistik etkisi hayvan modellerinde gösterilmi( ve Kandesartan, losartan gibi dicer AII reseptör antagonistlerinin etkileri ile kar(,la(t,r,lm,(t,r. Elde edilen sonuçlar Olmesartan,n Kandesartan a benzer düzeyde AII antagonistik etki gösterdici ve losartan,n daha dü(ük derecede inhibisyon yapt,c, (eklinde olmu(tur. Genel olarak elde edilen bu sonuçlar, Olmesartan Medoksomil in uzun etkili ve güçlü bir AII reseptör antagonisti olducunu göstermektedir.(105) 23

25 Farmakokinetik: Olmesartan oral verildikten sonra 1-3 saat içinde maksimum kan düzeyine ula(,r. Yar,lanma ömrü: saattir. stikrarl, kan düzeyine 3-5 gün içinde ula(,r. Biyoyararl,l,C, % 26 d,r. Oral verildikten sonra maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) 1-2 saat içinde olu(ur. G,dalar olmesartan emilimini etkilemez. Dual eliminasyonla %60 feçes, %40 idrarla at,l,r. Total plazma klirensi 1.3 L/ saattir. Bunun 0.6 L/saatini renal klirens olu(turur. Emilen dozun yakla(,k %35-50 si idrarla ve kalan, safra ile at,l,r. Olmesartan,n dac,l,m hacmi yakla(,k 35 L dir ve yüksek oranda (%99) plazma proteinlerine baclan,r. laç sitokrom p450 enzim sistemi ile metabolize edilmedicinden dicer ilaçlarla etkile(im beklenmez. S,çanlarda kan- beyin bariyerini zay,f olarak geçer. Plesentay, geçer, süte geçer. 18 ya( alt, hastalarda ara(t,r,lmam,(t,r. Tekrarlayan dozlarda ya(l,larda hafif bir birikim özellici gösterir ve renal klirenste % 30 azalma olur. Böbrek ve karacicer yetersizlici olmesartan,n kan düzeyini yükseltir ancak hafif ve orta derecede karacicer ve böbrek yetersizlicinde doz azalt,lmas, gerekmez. Önerilen tedavi dozu mg/gün dür. (98). Olmesartan,n yap,lan klinik çal,(malarda hipertansiyon ve diabetes mellitus tip II seyrinde olu(an mikroalbuminüriyi azalt,c, etkileri gösterilmi(tir. (106,107) Yan etkiler: Ba(aCr,s,,(%9) en yayg,n görülen yan etkidir. Ayr,ca ba( dönmesi, GGT art,(,, hipertrigliseridemi, influenzaya benzer semptomlar, bron(it, hipotansiyon, hiperpotasemi, anjioödem tedavi s,ras,nda nadir olarak görülebilen yan etkilerdir.(98) 24

26 YÖNTEM VE GEREÇLER Eylül 2007 ile Haziran 2008 tarihleri aras,nda i(li Etfal ECitim ve Ara(t,rma Hastanesi dahiliye ve hipertansiyon poliklinicine ba(vuran evre1-2 hipertansiyonu olan, nondiyabetik hastalardan mikroalbuminürisi tesbit edilenlerden toplam 48 vaka çal,(ma gurubunu olu(turdu. Hipertansiyon evrelemesi için JNC 7 bildirisindeki evre1 ve evre 2 hipertansif hastalardan uygun (ekilde pet bir (i(eye toplanm,( 24 saatl,k idrar tetkikinde mg mikroalbuminürisi olanlar çal,(maya dahil edildi. Çal,(man,n sacl,kl, olabilmesi için mikroalbuminüriyi azaltt,klar, bilinen ACE inhibitörü, ARB, Ca kanal blokeri kullanan hastalar,n ilaçlar, kesilerek 15 gün tuzsuz diyet, diüretikler, beta blokerler, santral etkili antihipertansifler v.s mikroalbuminüri azalt,c, etkinlici olmayan ilaçlarla wash out dönemi hipertansiyon kontrolü sacland,ktan sonra günde tek doz 20 mg olmesartan medoksomil ile tedaviye ba(land,. Hastalar ba(lang,çta 1 hafta sonra, takiben 2 hafta sonra günlük düzenli kan bas,nc, öiçümü yapt,rarak ve kendilerine verilen kan bas,nc, takip çizelgeleri ile ba(vurmalar, öcütlenerek kontrole çac,r,ld,. Hastalar daha sonra günlük kan bas,nc, ölçümlerine devam ederek, kan bas,nc, ölçüm çizelgesi ile 1 ayl,k aral,klarla izlendi. Erka-meter kan bas,nc, ölçüm cihaz, ile 5-10 dakika dinlendikten sonra, dik oturur pozisyonunda, dirsek masaya temas halinde ve hafif fleksiyonda iken her iki koldan 2-3 dakika ara ile hastalar,n kan bas,nc, ölçümleri yap,ld,. Bu ölçümlerin ortalamas, al,narak kaydedildi. Bu hastalardan evre2 hipertansiyonu olan 6 vakada kan bas,nc, regülasyonu günde tek doz olmesartan 20 mg ile saclanamad,c,ndan ek antihipertansif ilaç verilerek çal,(mam,zdan ç,kar,ld,. 10 vaka ise takip ve tedaviye uyumsuzluk veya kendilerine ula(,lamamas, gibi nedenlerle çal,(mam,za dahil edilemedici için toplam 32 vaka ile çal,(ma sonland,r,ld,. Hastalara tekrar uygun 24 saatlik idrar toplama ecitimi verilerek 3. ay,n sonunda 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri tetkiki için kontrole çac,r,ld,.tetkikler hastanemiz laboratuvar,nda yap,larak sonuçlar decerlendirmeye al,nd,. -Çal,(maya al,nma kriterleri: 1- JNC7 ye göre evre I ve evre II hipertansiyonu olan hastalar saatlik idrarda mikroalbuminürisi tesbit edilen hastalar. 3- Nondiyabetik hastalar. -Çal,(maya al,nmama kriterleri: 1- Evre3 hipertansiyonu olan hastalar. 2- Diyabetes mellitus hastalar,. 25

27 3-24 saatlik idrar, uygun bir (ekilde toplay,p biriktirememi( hastalar. 4- Malignite, karacicer ve böbrek yetmezlici, üriner sistem enfeksiyonu, sepsis, akut iskemik inme, travma, kas ve iskelet hastal,c,, tirotoksikoz, hipotiroidizm -statistiksel DeCerlendirme: Bu çal,(mada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket program, ile yap,lm,(t,r. Verilerin decerlendirilmesinde tan,mlay,c, istatistiksel metotlar,n (ortalama,standart sapma) yan, s,ra ikili gruplar,n kar(,la(t,rmas,nda Mann- Whitney-U testi, ilk ölçüm ve kontrol ölçümlerinde Wilcoxon testi, deci(kenlerin birbirleri ile ili(kilerini belirlemede Pearson korelasyon testi kullan,lm,(t,r. Sonuçlar, anlaml,l,k p<0,05 düzeyinde decerlendirilmi(tir 26

28 VAKALAR YA CNSYET LK ÖLÇÜLEN MKROALBUMN DEER(mg/24h) KONTROL MKROALBUMN DEER(mg/24h) 1 63 E K E 204, K K K E K K K K K E E K E K K K E K E K K K

29 26 62 E K K E E E E

30 BULGULAR: Çal,(mam,za i(li Etfal ECitim ve Ara(t,rma Hastanesi dahiliye ve hipertansiyon poliklinicine ba(vuran nondiyabetik JNC VII evre I ve evre II hipertansiyona bacl, mikroalbuminürisi olan hastalar al,nm,(t,r. Çal,(ma grubumuz 13 (%40,6) Erkek ve 19 (%59,4) kad,n hastadan olu(maktad,r. Tüm hastalar,m,z,n ya( ortalamas, 59,41±7,02 en dü(ük ya( 47 en büyük ya( 72 bulunmu(tur. Kad,n hastalar, ya( ortalamas, 58,63±7, erkek hastalar,n ya( ortalamas, 60,54±7,2 bulunmu(tur. N Minimum Maximum Ort SS lk Ölçüm MAU(mg/24h) 32 30,40 294,50 86,32 73,70 Kontrol MAU(mg/24h) ölçüm 32 3,72 294,60 60,86 72,48 MAUaradaki fark(mg) ,10 177,50 25,46 59,55 MAU deci(im (%) 32-98,66 92,44 33,12 53,40 TABLO I aç,klama: Tüm hastalar,m,z,n ilk 24 saatlik idrarda mikroalbumin ölçüm ortalamas, 86,32mg±73,7mg en dü(ük 30,40 mg en büyük 294,5 mg bulunmu(tur. Tüm hastalar,m,z,n kontrol 24 saatlik idrarda mikroalbumin ölçüm ortalamas, 60,86 mg±72,48 mg en dü(ük 3,72 mg, en büyük 294,6 mg bulunmu(tur. Tüm hastalar,m,z,n ilk ve kontrol 24 saatlik idrarda mikroalbumin ölçüm fark ortalamas, 25,46 mg±59,55 mg, en dü(ük -103,10 mg en büyük 177,50 mg bulunmu(tur. Tüm hastalar,m,z,n ilk ve kontrol 24 saatlik idrarda mikroalbumin ölçüm deci(im yüzdesi ortalamas, 33,12±53,4 en dü(ük -98,6 en büyük 92,44 bulunmu(tur. 29

31 lk Ölçüm Kontrol Ölçümü MW p Mikroalbuminür i (mg/24h) 86,32±73,70 60,86±72,48-2,73 0,006 TABLO II aç,klama: Çal,(ma grubu hastalar,m,z,n kontrol 24 saatlik idrarda mikroalbumin ölçümleri, ilk 24 saatlik idrar mikroalbumin ölçümlerinden istatistiksel olarak anlaml, derecede dü(ük bulunmu(tur. (p=0,006). Mikroalbumin ,32 lk Ölçüm 60,86 Kontrol Ölçümü EKL-1: 3 ayl,k Olmesartan tedavisi ile 24 saatlik idrarda mikroalbumin ortalama decerlerindeki deci(im. (mg) 30