B YOYARARLANIM TEDAV DE NEDEN ÖNEML D R?

Transkript

1 ANKEM Derg 27;21(3): B YOYARARLANIM TEDAV DE NEDEN ÖNEML D R? Betül DORTUNÇ Marmara Üniversitesi Eczac l k Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dal, Haydarpafla, STANBUL ÖZET Sistemik etkili ilaçlardan beklenen terapötik cevab n elde edilip edilemeyece i biyoyararlan m çal flmalar ile saptan r. Gerek yeni, gerekse jenerik ilaçlar n gelifltirilmesinde önemli olan biyoyararlan m, absolu ve relatif biyoyararlan m olmak üzere iki farkl flekilde araflt r labilir ve bu iki kavram bize ve onu içeren preparat hakk nda farkl bilgiler aktar r. Farmasötik eflde er preparatlar n relatif biyoyararlan mlar farkl l k göstermiyorsa biyoeflde er olarak tan mlan rlar. Karfl laflt rmada kullan lan bafll ca parametreler, e ri alt alan, maksimum kan konsantrasyonu, maksimum kan konsantrasyonuna ulaflma süresi, idrarla at lan kümülatif miktar ve idrarla at lma h zlar d r. Preparatlar n biyoyararlan m nda baflta nin çözünürlük ve permeabilitesi olmak üzere birçok farmasötik faktör etkilidir. Anahtar sözcükler: biyoeflde erlik, biyoyararlan m, farmasötik faktörler SUMMARY Why Is Bioavailability Important in Therapy? Bioavailability studies help us to find out whether the systemically active drugs will show the therapeutic response due. Bioavailability is an important concept in developing new drugs as well as generic drugs and can be expressed as absolute bioavailability and relative bioavailability. These two expressions give us different informations about the active substance and the dosage form. Pharmaceutically equivalent drugs, which do have similar relative bioavailabilities are called bioequivalent. The main parameters used for comparing are, area under the curve, maximum blood concentration, time to reach maximum blood concentration, cumulative amount excreted in urine and rate of urinary excretion. Many pharmaceutical factors, primarily the solubility and permeability of the active substance affect bioavailability of the dosage forms. Keywords: bioavailability, bioequivalency, pharmaceutical factors Biyofarmasi ve farmakokinetik bilimi aç - s ndan biyoyararlan m önemli bir kavramd r, çünkü biyofarmasi lerin etkisinin preparat özelliklerine ba l olarak gösterdi i de iflimler ile ilgilenir ve bu kapsamda ilaç gelifltirmede kullan lan her madde ve prosesin özellikleri ve bunlar n biyoyararlan m üzerindeki etkilerini inceler. Sistemik etkili ilaçlardan beklenen terapötik cevab n elde edilip edilemeyece i bu parametre ile ölçülür, dolay s yla gerek yeni ilaçlar n gerekse jenerik ilaçlar n gelifltirilmesinde biyoyararlan m çal flmalar önemlidir (8). Biyoyararlan m bir nin farmasötik dozaj fleklinden (iv d fl nda) kan dolafl m - na geçifl h z ve oran d r. Bu tan ma göre iv yolla verilen enjeksiyonluk preparatlar n biyoyararlan m % 1 dür. Di er uygulama yollar nda, örne in p.o. yolda de iflik nedenlerle kay plar ortaya ç kabilir (fiekil 1). Yaz flma adresi: Betül Dortunç. Marmara Üniversitesi Eczac l k Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dal, Haydarpafla, STANBUL Tel.: (212) e-posta: bdortunc@hotmail.com Al nd tarih: , revizyon kabulü: * 22. ANKEM Antibiyotik ve Kemoterapi Kongresi nde Kahvalt l nteraktif Oturum 8 sunular ndan (29 Nisan-3 May s 27, Antalya) 197

2 B. Dortunç Biyoyararlan m in vivo çözünme absorpsiyon ilk geçifl etkisi idrar (de iflmemifl halde) tablette - sindirim sisteminde çözünmüfl sindirim sisteminde barsak duvar karaci er plazma metabolizma çözünmemifl absorplanmam fl ilk geçifl metabolizmas genel dolafl m sindirim sisteminde kimyasal veya enzimatik bozunma fiekil 1: Oral yolla ilaç uygulanmas nda biyoyararlan m n olas düflme nedenleri (6). Biyoyararlan m absolu biyoyararlan m ve relatif biyoyararlan m olmak üzere iki farkl flekilde araflt r labilir ve bu iki kavram bize etkin madde ve onu içeren preparat hakk nda farkl bilgiler aktar r (fiekil 2). Etkin maddenin fizikokimyasal özellikleri Absorpsiyon, ilk geçifl etkisi Etkili faktörler: - tatbik yolu - hastal k - besin - metabolizma absolu Biyoyararlan m relatif biyoeflde erlik fiekil 2: Absolu ve relatif biyoyararlan m (6). Preparattan etkin madde sal m Etkili faktörler: - yard mc maddeler - yöntem - haz rlama - depolama Absolu biyoyararlan m: Absolu biyoyararlan m çal flmas nda test edilecek preparat n iv yolla verilen, yani tan ma göre absorpsiyonu % 1 olan referans preparata göre ne oranda absorpland ifade edilir; h z karfl laflt rmas çok önemli de ildir. Preparattaki nin fizikokimyasal özellikleri belirleyici olur. Preparat n verildi i yolda nin absorplanma özelli i, ilk geçifl etkisine u ray p u ramamas, metabolizmas, ayr ca hastal k ve p.o. yolda besin etkileri absolu biyoyararlan m oran na yans r. Relatif biyoyararlan m: Relatif biyoyararlan mda ise test edilecek preparat ayn yolla verilen bir standart preparat ile karfl laflt r l r. Bu durumda optimal bir standart, örne in çözelti kullan l r. Test edilen preparat ile referans preparat ayn yoldan uyguland klar için ilk geçifl etkisi vb etkilerin sonucu oluflan kay plar her iki preparat için benzer oranlarda olur. E er bu iki preparat n biyoyararlan mlar farkl bulunursa bu farmasötik teknolojik nedenlerle ortaya ç km fl demektir, örne in nin preparattan serbestleflmesi, yard mc maddeler, yöntem, k sacas farmasötik know how taraf ndan belirlenmifl demektir. Sonuç olarak test preparat n n formülasyonunun tedavi aç s ndan uygun olup olmad anlafl l r (fiekil 3) (7). E er test ve referans preparatlar ayn molar dozda verilen farmasötik eflde er preparatlar ise, yani ayn veya k yaslanabilir standartlara uyan, ayn veya maddeleri ayn miktarlarda içeren, ayn yolla uygulanan, ayn farmasötik dozaj fleklindeki preparatlar ise ve elde edilen verilere göre biyoyararlan mlar 198

3 Biyoyararlan m tedavide neden önemlidir? Çözünen % fiekil 3: Ayn antihistaminik yi içeren 2 ticari ürünün in-vitro çözünme h z profilleri (7). farkl l k göstermiyorsa bu preparatlar biyoeflde er olarak tan mlan rlar. Biyoyararlan m çal flmalar nda preparatlar n benzer veya farkl olduklar absorpsiyon h z ve dereceleri karfl laflt r larak de erlendirilir. lac n uygulanmas ndan sonra belli zaman aral klar nda al nan kan numunelerinde konsantrasyonu saptan r ve zamana karfl grafi e geçirilir veya zamana karfl idrarla at lan kümülatif miktarlar tayin edilir ve grafi e geçirilir (fiekil 4). C maks kan konsanrasyonu t maks A B AUC zaman fiekil 4: Kan konsantrasyonu-zaman e risi ve bafll ca parametreler. Elde edilen bu profillerden karfl laflt rmada ve de erlendirmede kullan lacak farmakokinetik parametreler bulunur: E ri alt alan (AUC -t, AUC - ) Maksimum kan konsantrasyonu (C maks) Maksimum kan konsantrasyonuna ulaflma süresi (t maks ) drarla at lan kümülatif miktar (Ae t,ae ) drarla at lma h zlar (Δ Ae/Δt) bafll ca parametrelerdir, ancak farkl yaklafl mlar da olabilir ve Plazma ilaç konsantrasyonu yar lanma süresi (t 1/2 ) Ortalama kal fl süresi (MRT) gibi ilave parametreler de kullan labilir. Biyoeflde erlik için kabul edilebilir s n r % relatif biyoyararlan m olmas d r. Limitlerin bu flekilde seçilmesinin üç sebebi vard r: Etkin madde miktar n n ± % 2 sapmas, çok dik doz-etki e rileri d fl nda, terapötik aç dan önemli bir rol oynamaz. Kan seviyeleri ve idrarla at lan miktarlarda görülen biyolojik sapmalar yüksek oldu- undan % 2 den düflük biyoyararlan m farklar istatiksel olarak anlaml say lmaz. Hastalarda a rl k ve da l m hacmi aç s ndan yaklafl k ± % 2 fark görülür. Biyoyararlan m sorunu olmayaca düflünülen ilaçlar için bu çal flmalardan vazgeçilebilir. Vazgeçme biyofarmasötik s n fland rma sistemi (BCS) esas na dayand r l r, bu sisteme göre ilaçlar 4 gruba ayr l r (fiekil 5) (2,3). Etkin madde Preparat Çözünürlük Permeabilite Çözünme h z Yüksek Düflük Yüksek Düflük Çok h zl H zl Yavafl fiekil 5: Biyofarmasötik s n fland rma sistemi (FDA) (2). fiekil 5 den de anlafl ld gibi nin çözünürlük ve permeabilite özellikleri bir preparat n biyoyararlan m nda belirleyici olabilmektedir, ayn flekilde etkili baflka farmasötik faktörler de söz konusudur: Etkin madde özellikleri Çözünürlük ve çözünme h z partikül büyüklü ü kristal/amorf flekil polimorfizm hidrate / anhidr flekil Y/S da l m katsay s iyonlaflma derecesi / pka de eri 199

4 B. Dortunç tuz / ester / kompleks / önilaç / kat dispersiyon / ötektik kar fl m flekilleri geçimsizlik / stabilite Preparat özellikleri Preparat flekli Yard mc madde özellikleri Formülasyon Üretim prosesleri Ambalaj Depolama Tüm bu faktörlerin biyoyararlan m ve biyoeflde erlik üzerindeki etkilerinin önemi ve boyutlar na ait literatürde kay tl olan çok say - daki çal flmalardan baz örnekler afla da gösterilmifltir (fiekil 6-9). Deriden geçen birikmeli miktar (μg/cm 2 ) 14 Elastik lipozom 13 Lipozom 12 Basit ilaç çözeltisi fiekil 8: Elastik lipozom, lipozom ve çözelti içindeki melatoninin transdermal uygulanmas sonucunda deriden geçen melatonin miktarlar ndaki fark (1). Hemen salan tablet Cp (μg/ml) Sodyum salisilat Parasetamol μg 2 μg 2 μg 5-flurourasil plazma konsantrasyonu (ng/ml) Kolona hedeflendirilmifl tablet 1. Dubey V, Mishra D, Asthana A, Jain NK: Transdermal delivery of a pineal hormone: Melatonin via elastic liposomes, Biomaterials 26;27(18): FDA (U.S. Food and Drug Administration): The Biopharmaceutics Classification System Guidance, 3. Gupta E, Barends DM, Yamashita E et al: Review of global regulations concerning biowaivers for immediate release solid oral dosage forms, Eur J Pharm Sci 26;29(3-4): Huang YY, Wang CH: Pulmonary delivery of infiekil 6: Suda kolay çözünen sodyum salisilat ve suda zor çözünen parasetamolün farkl partikül boyutlar n n kullan ld rektal uygulamalara ait plazma profilleri (8). Düflürülmüfl kan flekeri seviyesi (mg/dl) t (dakika) Serum fizyolojik nsülin + bofl lipozom Lipozomlanm fl insülin μg fiekil 7: Diabetik s çanlarda insülinin dozaj flekline ba l olarak farkl düflüfl seyri gösteren kan flekeri seviyesi profilleri (4) Zaman (h) fiekil 9: Hemen salan tabletler (doz 5 mg) ve guar zamk ile haz rlanm fl kolona hedeflendirilmifl tabletlerin (doz 5 mg) insanlara oral yolla verilmesi sonucu 5-florourasil plazma profilleri (5). KAYNAKLAR 2

5 Biyoyararlan m tedavide neden önemlidir? sulin by liposomal carriers, J Control Release 26;113(1): Krishnaiah YS, Satyanarayana V, Dinesh Kumar B, Karthikeyan RS, Bhaskar P: In vivo pharmacokinetics in human volunteers: oral administered guar gum-based colon-targeted 5-fluorouracil tablets, Eur J Pharm Sci 23;19(5): Meier J, Rettig H, Hess H: Biopharmazie Theorie und Praxis der Pharmakokinetik, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1981). 7. Oosterhuis O, Jonkman JH: Significance of the referance product in bioequivalence evaluations with highly variable drugs: Pharmaceutical quality, variability, biopharmaceutical characteristics, Midha KK, Blume HH (Eds.): Bio-International: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetics kitab nda s.19, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart (1993). 8. Pfeifer S, Pflegel P, Borchert HH: Biopharmazie - Pharmakokinetik/ Bioverfügbarkeit/Biotransformation, Ullstein/Mosby GmbH, Wiesbaden (1995). 21